Mayo Vol 3 Numero 51

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Volumen3Nmero5131Mayo2016
En este nmero de Gentica Mdica News :
Viroterapia oncoltica, inmunoterapia y Celyvir en nios con cncer
Oscilaciones alteradas de la corteza prefrontal en un modelo de sndrome de Down: el rol

del gen DYRK1A
Nueva funcin para gen CACNA1C, asociado a enfermedades neuropsiquitricas
Las protenas unidas al ADN afectan la eficiencia de la reparacin de lesiones mutagnicas
Recomendaciones para la integracin de la Genmica en la prctica clnica
Se puede sintetizar un genoma humano completo? Una reunin a puerta cerrada

explora la posibilidad
Y mucho ms...
ISSN23865113EdicinOnline
MedigenePressS.L
2016|Nm.51|Vol.3|GenticaMdicaNews|1
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GenticaMdicaNews
ISSN23865113EdicinOnline
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2|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.51|2016
Enestenmero:
NOTICIASDEINVESTIGACIN:
Viroterapiaoncoltica,inmunoterapiayCelyvirenniosconcncer
ManuelRamrez
Oscilaciones alteradas de la corteza prefrontal en un modelo de sndrome de Down: el rol del

genDYRK1A
MarcelRuizMejias,MaraMartnezdeLagrn,MaraVSanchezVives,MaraDierssen
10
NuevapruebaneonatalparadetectarlaenfermedadNiemannPickTipoC
NuevafuncinparagenCACNA1C,asociadoaenfermedadesneuropsiquitricas
HctorDeJessCorts,AnjaliM.RajadhyakshayAndrewA.Pieper
LasprotenasunidasalADNafectanlaeficienciadelareparacindelesionesmutagnicas
AbelGonzalezPerez,JordiDeuPons,NuriaLopezBigas
12
16
MutacionesenelgenSAMD9provocanunanuevaformadehipoplasiaadrenalsindrmica
20
El tratamiento con una hormona sexual sinttica alarga los telmeros de los pacientes con
enfermedadestelomricas
22
RecomendacionesparalaintegracindelaGenmicaenlaprcticaclnica
24
Se puede sintetizar un genoma humano completo? Una reunin a puerta cerrada explora la
posibilidad
27
Terapiasparaprotegerlafertilidaddelaspacientesconcncerentratamiento
29
La prdida del cromosoma Y en clulas de la sangre relacionada con un mayor riesgo a

Alzhimer
31
Ms de 30 investigadores internacionales exponen en Valencia las ltimas novedades sobre el

ARN
33
LucaMrquezMartnezyAmparoTolosa
European Human Genetics Conference: ms de 3.000 expertos se renen en Barcelona para

debatirsobreelfuturodelaGenticaHumana
38
LucaMrquezMartnez
NOTICIASCORTAS
41
CURSOSYCONGRESOS
49
Enportada:
MutacionesenelgenSAMD9provocanunanuevaformadehipoplasiaadrenalsindrmica
Viroterapiaoncoltica,inmunoterapiayCelyvirennios
concncer
ManuelRamrez
Oncohematologa.HospitalUniversitarioNioJess
Celyvir (clulas mesenquimales MSCs autlogas

queportanensuinteriorunadenovirusoncoltico)es
una nueva estrategia teraputica para tumores me
tastsicosdesarrolladapornuestrogrupodeinvesti
gacina lo largode la ltima dcada (GarcaCastro
etal.,2010).
En un programa de uso compasivo aprobado por la
AgenciadeMedicamentoshemostratado21pacien
tes.Endiciembrede 2012seiniciel primerensayo
clnicoconCelyvirparaniosyadultos contumores
slidos metastsicos y refractarios (ClinicalTrials
Identifier: NCT01844661; EudraCT200800036416),
finalizadoenEnerode2016.Celyviresuntratamien
to muy bien tolerado, despus de la infusin de un
nmero significativo de dosis, que ascienden a altos
nmeros de clulas y partculas virales en cada pa
ciente, slo encontramos toxicidades leves o meno
res relacionadas con la infusin adenoviral (fiebre,
escalofrosymalestar)(MelenGJ,etal,2016).Esim
portante destacar este hecho porque la cohorte de
pacientes haba recibido previamente al menos 3 l
neas de tratamiento, con las toxicidades concomi
tantesconocidasenpacientesconcncertratadosen
losactualesprotocolosdemultiquimio/radioterapia.
Parece que la combinacin de MSCs y adenovirus
oncolticoesuntratamientoseguro,yaspuedead
ministrarse de forma intensiva, sin haber alcanzado
unadosismximatolerada.Estosnmerosdepart
culasviralesnosehanadministradopreviamenteen
seres humanos con una toxicidad tan leve. Actual
mente no se conoce la dosis o la pauta ptimas de
virusoncolticosenlaclnica,peronuestraexperien
ciaindicaqueelusodeMSCspuedeserunaestrate
giaparaaumentarlacantidaddevirusoncolticoad
ministrada a los pacientes, evitando o minimizando
toxicidades limitantes de dosis, con una tolerancia
excelente.
El mecanismo de accin propuesto para Celyvir es
mixto. Por una parte, las MSCs tienen preferencia
porasentarenlasmetstasis,funcionandocomoun
Laterapiaconvirusoncolticosconsisteenlaliberacindevirus,enestecasoutilizandocomovehculoclulasmesenquimales,concapa
cidadparainfectarlasclulastumoralesyprovocarsumuerte.buscVirus.Imagen:RazzaMathadsavaFlickr.(CCBY2.0,https://
creativecommons.org/licenses/by/2.0/).
vehculocelular.Elsiguientepasoconsisteenlalibe
racinintratumoraldeladenovirusoncoltico.Elvirus
liberadoinfectalasclulastumorales,sereplicaensu
interiorylaslisa.Seproducenasciclosdeinfecciny
oncolisisanivellocal,quepuedenconduciraladesa
paricin parcial o total de las lesiones metastsicas.
Adems,conlaadministracindeviroterapiasonco
lticas en humanos, se ha puesto de manifiesto que
estos tratamientos pueden estimular una respuesta
inmuneantitumoral(GarcaCastroetal.,2010).
Celyvirymarcadoresderespuestaclnica
Aunque nuestra experiencia clnica con Celyvir es
limitadaporeltamaomuestral,lacomparacinen
treniosquerespondieronversusaquellosquenolo
hicieron nos ha permitido descubrir diferencias en
algunos puntos que pueden ayudar a buscar marca
doresderespuestaaestaterapia.Porunladotienen
queverconelmedicamentoCelyvir,yporotro,con
lostumorestratados.
El sistema inmune puede interferir con el potencial
beneficio de la viroterapia oncoltica debido a la in
munidadantiviral.Ennuestraexperienciaclnicahe
mosencontradounpatrndiferenteenlacinticade
lasdiferentespoblacionesdelinfocitosTCD4yCD8
durante la terapia, comparando los nios con res
puestaantitumoralfrentealosnorespondedores.El
aumento de las subpoblaciones EM (eector me
mory)yEMRA(eectormemoryCD45RA)durantela
terapia,reflejodelarespuestainmunealapresenta
cinantignicaviralcontinua,sugiereunarespuesta
inmuneantiviral,ysucedienelgrupodepacientes
sin efecto antitumoral (Sallusto et al., 2004). Por el
contrario,loscambiosenelnmerodeclulasinmu
nes circulantes fuero muy leves en el grupo de pa
cientesrespondedores,loquepodrasugerirunares
puesta antiadenoviral menos activa. Esta diferencia
lahemospodidorelacionarconcaractersticasespe
cficas delas clulas mesenquimales usadas parafa
bricar el medicamento de terapia avanzada que es
Celyvir. As, las MSCs de los nios que tuvieron res
puestas clnicas antitumorales presentaron un perfil
menosproinflamatoriotraslainfeccindeladenovi
rusquetransportaban(menorexpresindeIFN ,IL6,
IL8,IDOyVEGF ),comparadasconlasMSCsdelos
pacientesquenorespondieronaCelyvir.
ElhechodequelasMSCSdelospacientesresponde
doresmostraronunamenorrespuestacelularcontra
el adenovirus en comparacin con los no responde
dores, unido a que los pacientes no respondedores
aumentaron sus recuentos perifricos y diferencia
cinterminaldelinfocitosTefectoresduranteeltra
tamiento,encontrasteconlosrespondedores,apun
ta a que una menor respuesta antiadenoviral frente
almedicamentoCelyvirseraunrequisitoparaobte
nerbeneficiosclnicosennuestraestrategia.Nuestra
hiptesis es que las MSCs de los pacientes que res
ponden a la infeccin adenoviral con un perfil no
proinflamatorio o tolerognico podran ocultar el vi
rusdelreconocimientoyataquedelsistemainmune,
aumentandolacantidaddevirusquellegaalasme
tstasis, favoreciendo mejores condiciones para el
efectooncolticoinsitu.UnavezquelasMSCsfinal
mentehandesaparecidodelaescena,elaumentode
la oncolisis que se producira debe incrementar las
posibilidadesdeunarespuestainmuneantitumoral.
Portodoloanteriorpodemosafirmarqueelresulta
doclnicodelaterapiaconCelyvirdescansaenlaac
tivacindeunarespuestainmuneantitumoraltrasel
efectodelaviroterapiaoncoltica,conactivacinde
laramaefectoradelsistemainmune.Algunascarac
tersticas del componente celular del medicamento
de terapia avanzada Celyvir parecen tener una im
portancianotable.
Referencia:
MelenGJ,etal.Influenceofcarriercellsontheclinical
outcome of children with neuroblastoma treated with
high dose of oncolytic adenovirus delivered in mesen
chymal stem cells. Cancer Lett. 2016 Feb 28;371
(2):16170.
doi:
http://dx.doi.org/10.1016/
j.canlet.2015.11.036
Bibliografa:
GarcaCastroJ,etal.Treatmentofmetastaticneuro
blastomawithsystemiconcolyticvirotherapydelivered
byautologousmesenchymalstemcells:anexploratory
study. Cancer Gene Ther. 2010 Jul;17(7):47683. doi:
10.1038/cgt.2010.4
SallustoF,etal.Centralmemoryandeectormemory
Tcellsubsets:function,generation,andmaintenance.
Annu Rev Immunol. 2004;22:74563. Doi: 10.1146/
annurev.immunol.22.012703.104702
Oscilacionesalteradasdelacortezaprefrontal
enunmodelodesndromedeDown:
elroldelgenDYRK1A
MarcelRuizMejias1, Mara Martnezde Lagrn2,3,4,
MaraVSanchezVives1,5,MaraDierssen2,3,4
1NeurocienciadeSistemas,InstitutodeInvestigacio
nesAugustPiiSunyer(IDIBAPS),Barcelona,Espaa
2NeurobiologaCelularydeSistemas,CentrodeRe
gulacinGenmica(CRG),InstitutodeCienciayTech
nologadeBarcelona,Barcelona,Espaa
3UniversidadPompeuFabra(UPF),Barcelona,Espa
a
4CentrodeInvestigacinBiomdicaenReddeEnfer
medadesRaras(CIBERER)Barcelona,Espaa
5InstitutCataldeRecercaiEstudisAvanats(ICREA)
08010Barcelona,Espaa
ElsndromedeDownsecaracterizaporlapresencia
detrescopiasdelcromosoma21odealgunodesus
segmentos.Sehasugeridoquelatriplicacindeuno
o ms genes de este cromosoma puede tener una
contribucinimportanteenlasdiferentescaracters
ticasdelproceso,incluyendoelfenotipofsico,lapro
pensinacardiopatasolosdficitscognitivos.Espor
este motivo que se han desarrollado diferentes mo
delosenratonesenlosqueseestudiaelpapeldeca
dagenoregincromosmicaimplicadaenelconjun
to de rasgos cognitivos que definen esta patologa,
conelobjetivodecomprendermejorlasbasesneuro
biolgicasdeladisfuncinintelectual.
Deentrelosmodelosquesehanusadoconestepro
psito,sehageneradounratntransgnicoquepre
senta un nivel aumentado de la expresin del gen
DYRK1A,ungendelcromosoma21humanoqueco
difica una kinasa una protena que fosforila otros
substratosproteicosimplicadaendiferentesproce
sos sinpticos y de plasticidad estructural, as como
enlamigracinneuronalenlosembrionesduranteel
neurodesarrollo(Altafajycol,2001).Estegen,quese
encuentraenelcromosoma16delratn,hasidopro
puestocomouncandidatoagenerarlosdficitscog
nitivos que se encuentran asociados al sndrome de
Down. Debido a sus caractersticas, este modelo
transgnico resulta til para determinar el papel de
este gen en dichos dficits y, an ms importante,
culessonlasalteracionesqueprovocaenelcerebro
que pueden ayudarnos a entender y explicar estos
dficits.
Dadoquemuchosdelosdficitscognitivosenelsn
dromedeDownseencuentranasociadosalacorteza
prefrontal,nospropusimosestudiarlaactividadbio
elctricartmicadeestareginenlos ratonestrans
gnicos DYRK1A. Nuestro objetivo era identifi
carposiblesalteracionescelularesoderedneuronal
en el circuito prefrontal que puedan subyacer a las
alteracionescognitivas.
Lacortezacerebralgeneraactividadrtmicaoscilato
riaquerevelalaactivacinsincronizadadeneuronas
en diferentes frecuencias. Por ejemplo, durante el
sueoprofundoytambinbajociertosregmenesde
anestesialasneuronasoscilanorquestadasenondas
quellamamoslentas,quesecaracterizanporalternar
periodos de actividad o periodos UP y de silencio o
estados DOWN, a una frecuencia alrededor de 1 Hz
(Steriade y col, 1993; RuizMejias y col, 2011). Los
periodosdeactividad,adems,presentanotrostipos
de ondas asociadas ms rpidas. Algunas de estas
ondas rpidas son semejantes a las que se generan
enelestadodevigiliadurantelaactividadcognitiva,
llamadas frecuencias gamma, de entre 30 y 90 Hz
(Buzski, 2012). Estos distintos tipos de actividad se
ven reflejados en las seales elctricas que obtuvi
mosdelacortezaprefrontaldelosratonesanestesia
dos, conocidas como potenciales locales de campo
(PLC).
Las seales PLC obtenidas fueron analizadas de dos
modos:porunlado,seaplicunalgoritmomatem
tico para detectar los estados de activacin de las

ondas lentas, que permiti estudiar la actividad de
grupos de neuronas durante esos estados; por otra
parte, se obtuvo su espectro de potencias mediante
anlisis de Fourier, mostrando el contenido de fre
cuencias de las seales. En ellos se pudo analizar la
formayamplituddecadabandadefrecuencias,co
mo las gamma. En estos experimentos se encontr
que tanto la tasa de disparo de las neuronas en los
UPstatescomolapotenciaenfrecuenciagamma(30
90 Hz) estaban disminuidas enlos ratones transg
nicosdeDYRK1A.Estoshallazgossecorroboraronen
experimentos con ratones despiertos, donde tam
binsevioquelasneuronasdisparabanmenosylas
frecuenciasgammaestabandisminuidas.
Lasondaslentassegeneranpreferencialmenteenel
reaprefrontal,ydesdeahviajanatravsdelacor
teza,enunfenmenoqueseconoceconelnombre
depropagacin.Enesteestudiosetomarontambin
medidas de esta propagacin de las ondas a travs
delacortezadelosratonesanestesiados.Vimosque
enlosratonestransgnicosdeDYRK1Alasondasse
ralentizaban a medida que se alejaban del rea pre
frontal de la corteza, hecho que sugera que haba
alteracionesenelcircuitoporelqueviajanlasondas.
Losresultadosdemenortasadedisparo,ondasgam
ma disminuidas y propagacin ms lenta nos hicie
ron pensar que la corteza del ratn transgnico de
DYRK1A poda estar sobreinhibida. Para intentar
identificarlasbasesestructuralesdelasalteraciones
funcionales observadas realizamos una serie de ex
perimentos anatmicos donde se marcaron diferen
tes poblaciones de neuronas inhibitorias para ver si
algunapoblacinespecficaestabaaumentada,cau
sandodeestamaneraunamayorinhibicindelacor
teza.Lasorpresafuequeningunasubclasedeneuro
nas inhibitorias parvalbminas, calretininas, soma
tostatinas present cambios. Se cuantificaron tam
bin el nmero de terminales presinpticos
llamadospunctaexcitatorioseinhibitoriosdelacor
teza prefrontal. El resultado revel que el nmero
total de puncta inhibitorias estaba disminuido en el
ratn transgnico mientras que el de puncta excita
toriasnomostrabauncambioevidente,esdecirpa
recahabermenorinhibicin.Estoerasorprendente:
si la hiptesis era que la corteza estaba sobre
Las neuronas inhibitorias (verde) estn controladas por contactos inhibito

rios (rojo). Este control no est correctamente regulado en el modelo de
ratndesndromedeDown.ImagencedidaporelCRG.
inhibida,esteresultadolocuestionabacontundente
mente.
Para saber si el nmero de puncta estaba alterado
dependiendo de la poblacin neuronal post
sinptica, se contaron las puncta excitatorias o inhi
bitoriasteniendoencuentaeltiponeuronalsobreel
que hacen contacto. La sorpresa fue que encontra
mosquelosterminalesinhibitoriosestabandisminui
dos cuando contactaban una neurona inhibitoria.
Este resultado fue clave, porque mostraba que las
neuronas inhibitorias o interneuronas estaban me
nos inhibidas, lo que se conoce como una disminu
cin en la inhibicin recurrente. La desinhibicin de
lasneuronasqueinhiben(osilencian)alasneuronas
Laimportanciadeestetrabajoes
queporprimeravezseasociaun
cambiodelaactividademergente
deuncircuitocerebralaun
cambioensuarquitecturaen
modelosinvivodesndromede
Down,situandoenpuntodemira
lahiptesisdelarecurrencia
inhibitoriadisminuida,quepodra
subyaceralosdficitscognitivos
observadosenlaspersonascon
sndromedeDown.
excitatorias se puede traducir en una
superinhibicin de las neuronas excitatorias, que
representan el 80% de las neuronas corticales. Este
hallazgo en la estructura del circuito era compatible
conlosresultadosfuncionalesobservadosenelestu
diodelosritmosdelacortezaprefrontal
Para cuantificar la verosimilitud del hallazgo, em
pleamosunmodelocomputacionaldelaredprefron
talquedemuestracomounadisminucindelarecu
rrenciainhibitoriaessuficienteparaexplicarladismi
nucindelaactividadgammaydelatasadedisparo
delasneuronasobservadasexperimentalmente.
gadores del Instituto Superior de Sanidad de Roma,

delaUniversidadPompeuFabraydelaUniversidad
PablodeOlavide.
Referencia:
MarcelRuizMejias,MariaMartinezdeLagran,Mau
rizio Mattia, Patricia CastanoPrat, Lorena Perez
Mendez, Laura CiriaSuarez, Thomas Gener, Belen
Sancristobal,JordiGarcaOjalvo,AgnsGruart,Jos
M DelgadoGarca, Maria V SanchezVives, Mara
Dierssen (2016). Overexpression of Dyrk1A, a down
syndrome candidate, decreases excitability and im
pairsgammaoscillationsintheprefrontalcortex. The
Journal of Neuroscience, 36(13), 36483659. doi:
10.1523/JNEUROSCI.251715.2016.
Bibliografia:
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BuzskiGandWangXJ.Mechanismsofgammaosci
llations.Annu Rev Neurosci. 2012;35:20325. doi:
10.1146/annurevneuro062111150444.
Ruiz-Mejias M, et al. Slow and fast rhythms generated
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Neurophysiol. 2011 Dec;106(6):2910-21. doi: 10.1152/
jn.00440.2011
Steriade M et al. A novel slow (<1 Hz) oscillation of
neocorticalneuronsinvivo:depolarizingandhyperpo
larizingcomponents.JNeurosci.1993Aug;13(8):3252
65.
La importancia de este trabajo es que por primera

vez se asocia un cambio de la actividad emergente
deuncircuitocerebralauncambioensuarquitectu
raenmodelosinvivodesndromedeDown,situan
do en punto de mira la hiptesis de la recurrencia
inhibitoriadisminuida,quepodrasubyaceralosd
ficits cognitivosobservadosen las personasconsn
dromedeDown.
Este ha sido un trabajo colaborativo en el que ade
msdelosarribafirmanteshancolaboradoinvesti
Nuevapruebaneonatalparadetectarla
enfermedadNiemannPickTipoC
UntrabajodirigidoporlaUniversidaddeWashington
en St. Louis muestra una nueva prueba molecular
capazdeidentificarlosrecinnacidosafectadospor
la enfermedad NiemannPick Tipo C, que podra ser
utilizadaparaeldiagnsticotempranodeestapato
loga.
LaenfermedaddeNiemannPickTipoCesunaenfer
medadneurolgicaprogresivahereditariaprovocada
por la alteracin del transporte y almacenamiento
delcolesterolyotrasmolculasderivadas.Losprime
rossntomasneurolgicos,elretrasoeneldesarrollo
motorylahipotona,aparecenantesdelosdosaos.
Aunque todava no existe un tratamiento especfico
paralaenfermedad,diferentesfrmacosestnsien
doprobadosenensayosclnicos,conalgunosresulta
dosprometedores,loquehacenecesariodetectarla
enfermedad de forma temprana para poder interve
nirdeformaeficienteantesdesuprogresin.
Enlaactualidad,eldiagnsticodelaenfermedadde
NiemannPickTipoCsellevaacabomediantelade
teccin de las anomalas bioqumicas referentes al
colesterol.Enelnuevotrabajolosinvestigadoresuti
lizaronunaaproximacindiferente.Enprimerlugar,
llevaronacabounrastreometabolmicoparaidenti
ficarmarcadoresdelaenfermedad.Enensteidenti
ficaron un cido biliar elevado en el plasma de los
pacientes con enfermedad de NiemannPick Tipo C,
peronoenlaspersonasutilizadascomocontrol.Este
cido biliar, el cido 3,5,6trihidroxicolnico y su
formaconjugadaalaglicinaconstituyenmetabolitos
delcolesterol,cuyometabolismoestalteradoenlos
pacientes. A continuacin, desarrollaron y validaron
un mtodo basado en espectroscopia de masas con
elquepodermediragranescala,enmltiplesmues
tras deformasimultnea,el cidobiliaridentificado
enlospacientes,apartirdegotasdesangresecaco
molasquesetomanalosrecinnacidosparallevara
cabolosanlisisgenticos
Elequipoutilizelmtodoparaevaluarmsde5.000
muestras de sangre seca, en las que pudieron dife
renciar los 44 pacientes con la enfermedad de Nie
Lanuevapruebamolecular,basadaenmetabolmica,utilizagotasdesan
gresecacomolasquesetomanalosrecinnacidosparalaspruebasgenti
cas.Imagen:U.S.AirForcephoto/StaSgtEricT.Sheler(USAFPhotogra
phicArchives(imagepermalink))[Publicdomain],viaWikimediaCommons
mannPick Tipo C, tanto de aquellos individuos por

tadores de una de las copias mutantes del gen res
ponsable de la enfermedad, como de las personas
control. La elevada sensibilidad del mtodo, del
100%,indicaquestepodraserutilizadoenrastreos
neonatales destinados a detectar la enfermedad de
NiemannPickTipoCdeformatemprana.
Queramos desarrollar un rastreo neonatal para la
enfermedad de NiemannPick Tipo C porque sabe
mosquecuntomstempranointervenimosenmo
delos animales de la enfermedad, con tratamientos
eninvestigacin,mssobrevivenlosanimales,indi
ca Daniel S. Ory, director del trabajo. Si podemos
identificar a los nios con NiemannPick Tipo C de
formatemprana,podramosdirigiraesosnioshacia
ensayos clnicos, iniciando el tratamiento potencial
menteantesdequehayanempezadoamostrarsn
tomas de dao neurolgico, con lo que esperamos
frenar la progresin de la enfermedad y mejorar la
calidaddevida.
Los investigadores han comenzado a desarrollar la
transicindelmtododerastreodesdeellaboratorio
hacialasinstalacionesclnicas.Elobjetivofinalesque
la prueba sea incluida en los paneles de rastreo de
enfermedades recomendados por los Departamen
tosdeSaluddelasdiferentesnaciones.
Aunque la enfermedad NiemannPick Tipo C es una
CerebelosderatonesmodeloparalaenfermedadNewmannPick.Imagen:NICHD/I.Williams.CCBY2.0.https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/.
Sipodemosidentificaralos
niosconNiemannPickTipoC
deformatemprana,
podramosdirigiraesosnios
haciaensayosclnicos,
iniciandoeltratamiento
potencialmenteantesdeque
hayanempezadoamostrar
sntomasdedaoneurolgico,
conloqueesperamosfrenarla
progresindelaenfermedady
mejorarlacalidaddevida.
enfermedadpocofrecuente,losbeneficiosdeldiag
nsticotempranoydelestudiodeestapatologase
extienden ms all de la misma, ya que permiten
obtener informacin valiosa sobre los procesos bio
lgicosimplicadosenella.
Al estudiar qu provoca enfermedad e Niemann

PickTipoCycmoprogresa,aprendemosmssobre
el metabolismo normal del colesterol, indica Ory.
La ciclodextrina ha sido desarrollada como un fr
macoparaelNiemannPickTipoC,peroenlaactua
lidadestsiendoprobadaenellaboratorioenotras
condicionesmuchomscomunes,incluyendolaate
rosclerosisylaenfermedaddeAlzhimer.Elinves
tigador aade que el frmaco ha mostrado resulta
dos positivos en estudios recientes en modelos en
ratn para estas enfermedades, resultados que no
habransidoposiblessineltrabajoinicialdesarrolla
do por la comunidad de la enfermedad Niemann
PickTipoC.
Referencia:JiangX,etal.Developmentofabileacid
based newborn screen for NiemannPick disease type
C. Sci Transl Med. 2016. Doi: 10.1126/
scitranslmed.aaf2326
Fuente:Newborn screening test developed for rare,
deadly
neurological
disorder.
https://
medicine.wustl.edu/news/newbornscreeningtest
developedraredeadlyneurologicaldisorder/
NuevafuncinparagenCACNA1C,asociadoa
enfermedadesneuropsiquitricas
Hctor DeJessCorts1,Anjali M.Rajadhyaksha2,3
yAndrewA.Pieper3,4
1
Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria,

Instituto Tecnolgico de Massachusetts (MIT), Cam
bridge,MAUSA
InstitutodelCerebroylaMentedelaFamiliadeFeil,
Divisin de Neurologa Peditrica, Departamento de
Pediatra
3
Programa de Investigacin de Autismo de Weill Cor

nell, Escuela de Medicina de Weill Cornell, New York,
NYUSA
4
Departamento de Psiquiatra, Neurologa, Programa

deBiologaenRadicalesLibresyRadiacinyelDepar
tamentoDeAsuntosdelVeterano,EscueladeMedici
nadeCarverenlaUniversidaddeIowa,CiudaddeIo
wa,IAUSA
Lasenfermedadesneuropsiquitricassondevastado
ras, tanto emocional como econmicamente para
ambos,elpacienteylosfamiliaresy/ocuidadores.Se
ha estimado que estas enfermedades son la mayor
causadediscapacidadenEstadosUnidosylacuarta
mundialmente. Actualmente, slo existen medica
mentosquetratanlossntomasdeestasenfermeda
des,yaquenoseentiendelaraznicomofuncionan
muchasdeellas.
Enlosltimos10aos,unanuevatecnologaendon
de se estudia la asociacin del genoma humano a
distintasenfermedades(GWAS,porsussiglasenin
gles),estayudandoaentenderlosaspectosbiolgi
cos de estas enfermedades. Esta tecnologa esta di
seadaparaencontrarcambiosennucletidosespe
cficos en el genoma que no estn presentes en la
poblacin en general, y por tanto, los genes afecta
dosseconsideraqueproporcionandisposicingen
tica a desarrollar estas enfermedades. En el estudio
mas grande deenfermedades neuropsiquitricas, se
encontrlaasociacindelgenCACNA1Ca5deestas
enfermedades, incluyendo desrdenes dentro del
espectrodeautismo,bipolaridad,dficitdeatencin
conhiperactividad,esquizofreniaydepresin(Cross
DisorderGroupofthePsychiatricGenomics,2013).
CACNA1C es un gen que codifica para la subunidad
1Cdel canal de calcio Cav1.2, el cual es dependiente
devoltaje.Cav1.2pertenecealafamiliadecanalesde
calciotipoL(LTCC)yestaenvueltoenlamediacin
de la entrada de calcio en respuesta a despolariza
cindelamembranacelular,queasuvezdapasoa
respuestas intracelulares de neurotransmisin y ex
presin gentica. El 85% de los canales LTTC esta
compuestos por Cav1.2, mientras que el resto esta
compuesto por la subunidad Cav1.3 en el cerebro.
Modelostransgnicosenratonesdondeseeliminala
expresin de Cav1.2 han demostrado el rol de este
canal. Por ejemplo, la eliminacin en todos los teji
dos del ratn es letal. Estos estudios indican que su
letalidad es debida a la importancia de Cav1.2 en el
coraznyelmsculoliso.Porestarazn,sehanco
menzado a desarrollar modelos transgnicos donde
sepuedecontrolardeformacondicionallaexpresin
delgen.Utilizandoestaestrategia,sehacomproba
dolaimportanciadeCav1.2enlamemoriaespacialy
elmiedo.
Conrespectoalossntomasdeenfermedadesneuro
psiquitricas, nuestro grupo demostr hace unos
aos que la eliminacin de Cav1.2 en neuronas del
mesencfalo resulta en alta ansiedad (Lee et al.,
2012).Estedescubrimientodespertnuestracuriosi
dadporentenderlafuncindeCav1.2enneuronas.
En este nuevo artculo decidimos evaluar las conse
cuenciasdelaeliminacindeCav1.2anivelcelulary
molecular (Lee et al., 2016). Comenzamos por eva
luarlasneuronasenelhipocampo,debidoaqueesta
reginseconoceporestarenvueltaenlamemoriay
laansiedad.Elhipocampoesunadelasdosregiones
del cerebro donde se observa la generacin de nue
vasneuronasfuncionaleseneladulto,laneurogne
sis,yesteprocesosehavistoafectadoenvariosmo
delos de enfermedades neuropsiquitricas. Evalua
Figura1.LaeliminacindeCav1.2enelmesencfalocausaunareduccinde50%enlaneurognesisdelhipocampo.Enelhipocamposeobservounareduccinde
50%enneurognesisdictadoporelmarcadordeBrdU.Imagenmodificadade(Leeetal.,2016).
moslaneurogenesisinyectandounanlogodetimi
dina(BrdU),elcualseincorporaenelADNdeclulas
que estn activamente en replicacin y puede ser
visualizadodespusutilizandomtodoscomunesde
inmunohistoqumica.TrasinyectarBrdUduranteuna
semana, observamos que slo los ratones que no
tenan Cav1.2 en el cerebro presentaban una reduc
cin de 50% en la neurognesis comparados a los
ratonesnormales(Figura1).
La neurognesis es un proceso que esta compuesto
pordosetapas.Laprimeraetapaesdeproliferacin
o creacindenuevasneuronasprovenientesdeclu
las madres ya existentes, y la segunda etapa es la
supervivenciadeestasclulasparaluegoserincorpo
radas en circuitos neuronales. Para evaluar si Cav1.2
estaba envuelto en alguna de esas dos etapas, o en
ambas, utilizamos un protocolo similar al de BrdU
dondeseinyectaunasolavezyseesperadurante1
horaparaevaluarproliferacin,30dasparaevaluar
supervivencia. Observamos que la reduccin en la
neurognesis era debida a un defecto en la supervi
vencia y no en la proliferacin. Esta funcin es dife
rente ala deCav1.3 que recientemente se demostr
queestenvueltoenambas,proliferacinysupervi
vencia(Marschallingeretal.,2015).
Paraevaluarsiestedefectoensupervivenciaerade
bidoaunaanormalidadendesarrollocausadaporla
eliminacin de Cav1.2 en el embrin, eliminamos la
expresindeCav1.2enratonesadultosutilizandoun
virusquemediadichaeliminacinyrepetimoselex
perimento de BrdU durante una semana. Observa
moselmismoresultadosdeun50%dereduccinen
la neurognesis. Debido a que BrdU puede incorpo
rarseencualquiertipodeclulaenreplicacin,ypor
talraznnoesespecficoaneuronas,decidimoseva
luarsimarcadoresespecficosaneuronasinmaduras
seveanafectados.Doublecortin(DCX)esunmarca
dor de neuronas inmaduras el cual observamos una
reduccin de un 50%. Con estos resultados conclui
mosqueCav1.2tieneunafuncinenlasupervivencia
delasneuronasinmadurasresultantesdelaneurog
nesis.
ParatratardeentendercmoCav1.2medialasuper
vivenciadelasneuronasenelhipocampo,decidimos
evaluarmolculasquesehanvistorelacionadascon
lasupervivenciadelasneuronas.Enespecfico,eva
luamoslaexpresindelfactorneurotrficoderivado
del cerebro (BDNF), el cual esta regulado por los
LTCC. Observamos una reduccin de 50% BDNF en
el hipocampo de ratones sin la expresin de Cav1.2.
Figura2.EltratamientosistmicoconP7C3A20escapazderestaurarnivelesnormalesdeneurognesisenratonesconeliminacingenticadeCav1.2.La
neurognesisfuerestauradaconP7C3A20comopuedeserobservadoporelmarcajedeBrdU.Imagenmodificadade(Leeetal.,2016).
Nuestrosresultados
demuestranquelosdefectos
sobrelaneurognesisasociados
aCav1.2puedensercorregidos
utilizandoP7C3A20.
De estos resultados concluimos que los defectos en

la supervivencia causados por la eliminacin de Ca
v1.2 en el cerebro estn asociados a la disminucin
deBDNF.
Comosemencionabapreviamente,enlaactualidad
sloexistenmedicamentosquetratanlossntomas,
peronolarazdelasenfermedadesneuropsiquitri
cas.Estedescubrimientodedisminucinenlasuper
vivenciadelasneuronasenelhipocamponosayuda
aentenderlarazdelosproblemasenlospacientes
con mutaciones en este gen. Al mismo tiempo, nos
abre nuevas oportunidades para buscar alternativas
de tratamientos a estas enfermedades. Puesto que
observamosunareduccinenlasupervivenciadelas
neuronas en el hipocampo, decidimos evaluar un
compuesto neuroprotector llamado P7C3A20. Este
compuestohademostradosereficazenaumentarla
supervivencia de neuronas en el hipocampo resul
tandoenunamayorcantidaddeneurognesishipo
campal(Pieperetal.,2010).Eltratamientosistmico
conP7C3A20 duranteunmes, result en la restau

racin de la neurognesis normal en ratones donde
Cav1.2 no estabaexpresado(Figura 2). Este resulta
dofueacompaadodelarestauracindelosniveles
normales de neuronas inmaduras, utilizando la tin
cinconDCX.AlevaluarlosnivelesdeBDNF,encon
tramosqueP7C3A20norestaurlosnivelesdeesta
molculaloqueabrelaposibilidadderestaurarnive
lesnormalesdeneurognesisindependientesdelos
nivelesbajosdeBDNF.
Estos resultados demuestran la importancia de Ca
v1.2 en la supervivencia de las neuronas inmaduras
en le hipocampo. Ms an, nuestros resultados de
muestran que los defectos sobre la neurognesis
asociados aCav1.2 pueden sercorregidos utilizando
P7C3A20. Este resultado es de gran importancia,
debidoaqueactualmentenoexisteningnmedica
mento en humanos que sea capaz de aumentar la
supervivencia de las neuronas en el cerebro. Ahora
nuestroequipoestenfocadoenevaluarsiestetra
tamiento con P7C3A20 es capaz de disminuir los
defectos en el comportamiento de ratones en los
que se ha eliminado la expresin de Cav1.2. Estos
defectosincluyenproblemasrelacionadosconlaan
siedad,lamemoriayelmiedo.Siestecompuestoes
capazdeayudaramejorarsntomasasociadosaen
fermedadesneuropsiquiatricas,seraungranavance
paralospacientesquelassufrenyungranaliviopara
losfamiliaresdeestospacientes.
Lee AS, et al. Forebraineliminationofcacna1cmedia

tesanxietylikebehaviorinmice.MolPsychiatry.2012
LeeAS,DeJessCortsH,KabirZD,KnobbeW,Orr
Nov;17(11):10545.doi:10.1038/mp.2012.71.
M, Burgdorf C, Huntington P, McDaniel L, Britt JK,
Homann F, Brat DJ, Rajadhyaksha AM, Pieper AA. MarschallingerJ,etal.TheLtypecalciumchannelCa
TheNeuropsychiatricDiseaseAssociatedGenecacna1c v1.3 is required for proper hippocampal neurogenesis
Mediates Survival of Young Hippocampal Neurons. and cognitive functions. Cell Calcium. 2015 Dec;58
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doi:10.1016/S01406736(12)621291.
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Referencia:
LasprotenasunidasalADNafectanlaeficiencia
delareparacindelesionesmutagnicas
AbelGonzalezPerez1,JordiDeuPons2,NuriaLopez
Bigas2,3
1 Research Unit on Biomedical Informatics, Institut
Hospital del Mar dInvestigacions Mdiques (IMIM),
Barcelona
2 Research Unit on Biomedical Informatics, Depart
mentofExperimentalandHealthSciences,Universitat
PompeuFabra(UPF),Barcelona
3 Instituci Catalana de Recerca i Estudis Avanats
(ICREA),Barcelona,Spain.
Los proyectos de secuenciacin del genoma de tu

mores, que permiten detectar las mutaciones que
han ocurrido en el desarrollo de cada cncer indivi
dual(somticas)hanmostradoqueclulasdedistin
tostipostumoralesposeendiferentespatronesmu
tacionalesrelacionadasconlosprocesosquegeneran
dichas mutaciones (Alexandrov et al. 2013). Por
ejemplo,elADNdelosmelanocitosyotrasclulasde
lapielsometidosalosrayosultravioletas(UV)delsol
sufrenlesionesespecficasenregionesdedipirimidi
nas que resultan en cambios de citosinas a timinas
conmuchamsfrecuenciaquecualquierotrocambio
denucletidos.Otrasinvestigacioneshanidentifica
do que la frecuencia de dichas mutaciones depende
de caractersticas globales del genoma como el or
dendereplicacin,lacompactacindelacromatina
yelniveldeexpresindelgen(Lawrenceetal.2013;
Polaketal.2015).
Los fotoproductos de dipirimidinas formados en el
ADN de los melanocitos por la radiacin UV son re
paradosporunamaquinariamacromolecularconoci
da como sistema de escisin de nucletidos (NER,
porsussiglaseningls)(Marteijnetal.2014).Laelu
cidacin del funcionamiento de NER proporcion el
premioNobeldeQumica2015alDr.AzizSancar.Un
estudiollevadoacabopornuestrogrupoyreciente
mente publicado en Nature (Sabarinathan et al.
2016) demuestra que, en regiones del genoma cu
biertas por protenas unidas al ADN (por ejemplo,

factores de transcripcin) el sistema NER encuentra
dificultades para acceder a las lesiones. Cuando el
ADNdelosmelanocitossereplica,comopasoprevio
paraladivisincelular,enlossitiosdelaslesionesno
reparadas, laADNpolimerasaintroducenucletidos
incorrectosquepuedendarlugaramutacionesenlas
clulashijas.
En nuestro estudio, partimos del anlisis de la fre
cuencia de las mutaciones observadas en las regio
nesdeunindefactoresdetranscripcinenmelano
mas, los tumores que resultan de la malignizacin
causada por la acumulacin de mutaciones en los
melanocitos. Nos servimos para este anlisis de las
mutaciones detectadas en 38 melanomas cuyos ge
nomas completos fueron secuenciados como parte
delproyectodelAtlasdeGenomasdeCncer(TCGA
porsussiglaseningls)(Fredrikssonetal.2014).En
primer lugar, detectamos que en las regiones de
unindefactoresdetranscripcinqueseencuentran
en lospromotores delosgenesactivos en los mela
nocitosocurrenmutacionesconunafrecuenciacinco
veces superior a la esperada a partir de la observa
cindelasregionesvecinasdelgenoma.Comproba
mosquedichoaumentonosedebaaunsesgoenla
composicin nucleotdica de esas regiones. El au
mento era despreciable en las regiones de unin de
factoresdetranscripcinqueseencuentraninactivas
en los melanocitos. Tambin determinamos que el
aumentoenlafrecuenciademutacioneseranotable
enlasregionesdeunindefactoresdetranscripcin
distalesdelosgenes.Finalmente,determinamosque
el incremento de la frecuencia de mutaciones poda
detectarse para cada factor de transcripcin indivi
dual,yencadaunodelos38melanomasestudiados.
Elpasosiguientedelestudioconsistiendeterminar
sielaumentoobservadodelafrecuenciademutacio
nesenlasregionesdeunindefactoresdetranscrip
cin se deba a un incremento en la aparicin de le
sionescausadasporlaluzUVoaundficitdelosme
canismos de reparacin del ADN encargados de co
EnregionesdelgenomacubiertasporprotenasunidasalADNlamaquinariadereparacindelADNencuentrandificultadesparaaccederalaslesionesquepue
denacontinuacintransformarseenmutaciones.Imagen:TomEllenberger,WashingtonUniversitySchoolofMedicine.
rregirlas. Para ello utilizamos datos de la secuencia

cindelosoligonucletidosdeADNliberadosporel
sistema NER en lneas celulares derivadas de fibro
blastosde lapielsometidasa radiacin UV produci
dosporelgrupodeAzizSancar(Huetal.2015).Los
sitios del genoma en los que el sistema NER tiene
mayoractividadaparecenrepresentadosporunma
yornmerodeoligonucletidosliberadosporlaesci
sin.Deestamaneraseobtieneunmapaconresolu
cinaniveldenucletidodelaactividaddelsistema
NER a lo largo de todo el genoma. Empleando este
mapa demostramos que dicha actividad de repara
cin exhibe un declive en las regiones de unin de
factores de transcripcin, pero un incremento justo
enlasregionesadyacentes.Enestarea,queabarca
entotalunosciennucletidosyseextiendeaambos
lados del sitio de unin del factor de transcripcin
(detectada porque presenta hipersensibilidad al tra
tamiento con nucleasas; DHS, por sus siglas en in
gls),lacromatinaseencuentraabierta,parapermi
tirlaunindedichaprotena,peroelADNseencuen
tradescubierto,yaquelamismasolocubreelcentro
delDHS(entre20y50nucletidos).Elmapadeacti
vidaddelsistemaNER,consuincrementoenlasre
giones exteriores del DHS y su declive justo en el
centro, en el sitio de unin del factor de transcrip
cin, ilustra que la accesibilidad de las regiones del
genoma a la reparacin vara localmente, con dife
rencias marcadas en reas de apenas unas decenas
denucletidos.Estavariabilidadlocaldelaaccesibili
dad a la maquinaria de reparacin, (observada por
primera vez en este estudio) que produce cambios
localesenlaeficienciadelsistemaNEReslacausade
lavariacindelafrecuenciademutacionesobserva
daaestamismaescalaenelgenomadelosmelano
mas.EnlareginperifricadelosDHS(alrededordel
sitiodeunindelfactordetranscripcin)lafrecuen
ciademutacionesesmenorquefueradelDHS,ate
norconelaumentodelaeficienciadeNER.Elcentro
del DHS, que alberga el sitio de unin del factor de
transcripcin, presenta una frecuencia de mutacio
nes mayor que el entorno, como se ha descrito con
anterioridad.Globalmente,elDHSexhibeunacarga
mutacionalmenorquelasregionesvecinas(Polaket
al.2014).
Demostramosquelaactividad
dereparacinexhibeundeclive
enlasregionesdeuninde
factoresdetranscripcin,peroun
incrementojustoenlasregiones
adyacentes
Finalmente, nuestro estudio explor si la variacin
localdelpatrndemutacionesdentrodelosDHSen
tornoalsitiodeunindelosfactoresdetranscripcin
seobservatambinenotrostumorescuyasmutacio
nestambintienensuorigenenlareparacindefec
tuosaporelsistemaNERdelesionesdelADNprodu
cidas por mutgenos externos, como el tabaco. En
contramosquetantolosadenocarcinomascomolos
tumoresdeclulaescamosadepulmnpresentanel
mismo incremento de la frecuencia de mutaciones
enlaregindeunindelosfactoresdetranscripcin
enlospromotoresactivosobservadoenlosmelano
mas.
Referencia:
SabarinathanR,etal.Nucleotideexcisionrepairisim
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Biotechnol.2014Jan;32(1):715.doi:10.1038/nbt.2778.
MutacionesenelgenSAMD9provocanunanueva
formadehipoplasiaadrenalsindrmica
InvestigadoresdelaUniversidaddeTokioacabande
definirunanuevaformadehipoplasiaadrenalsindr
micacausadapormutacionesenelgenSAMD9.
Lahipoplasiaadrenalsindrmicaesundesordenhe
reditariopocofrecuentecaracterizadoporelfallode
las glndulas adrenales, responsables de la produc
cindediversashormonas.Hastaelmomentosehan
identificadodiferentesgenesrelacionadostantocon
laformanosindrmicadelaenfermedad,comocon
la forma sindrmica, que incluye otros rasgos ade
ms de los limitados a las glndulas adrenales. Sin
embargo,lascausasgenticasdeaproximadamente
un30%delospacientespermanecensinesclarecer.
Con el objetivo de descubrir nuevos genes causales
de la hipoplasia adrenal, los investigadores secuen
ciaronelexomacompletode6pacientesparalosque
no se haba identificado ninguna de las mutaciones
yadescritasanteriormente.Elanlisisbionformtico
de los datos de secuenciacin obtenidos revel que
cuatro de ellos presentaban mutaciones en el gen
SAMD9.Adems,alampliarelnmerodepacientes,
el equipo encontr mutaciones en el mismo gen en
sietepacientesms.Lasmutacionesidentificadasno
seencuentranenningunabasededatosconinforma
cindelgenomahumano,nitampocofuerondetec
tadas en 400 controles de la misma poblacin a la
quepertenecanlospacientes.
Los11pacientesconmutacionesenSAMD9compar
tan
las
mismas
caractersticas
clnicas
(mielodisplasia, infeccin, restriccin del crecimien
to,fenotipogenitalyenteropata)ademsdelahipo
plasia, lo que llev a los investigadores a proporner
unnuevotrmino,MIRAGE,paradefinirelsndrome.
En todos loscasos adems, el sndrome estaba cau
sado por mutaciones de novo, no presentes en los
progenitores.
Adems, puesto que el sndrome observado en los
pacientesanalizadosenelestudio,difiereclaramente
conelcausadopormutacionesinactivadorasdelgen
SAMD9 (que resultan en un desorden autosmico
Frentealasmutacionestransmitidasalolargodegeneraciones,comolasquesemuestranenlafigura,lasmutacionesdenovonoseheredandelospadres,sinoquese
producendurantelaformacindelosgametosoetapasmuytempranasdeldesarrolloembrionarioqueafectenalalneagerminal.Unavezproducidassepuedentransmitir
aladescendencia.Imagen:MedigenePressS.L.
Trficovesicularenelinteriordelaclula,alteradoenlosindividuosconmutacionesactivadorasotxicasdelgenSAMD9.Imagen:JudithStoer(Imageand
VideoGaleryNIH).
Puesto que las mutaciones identificadas dan lugar a

una restriccin del crecimiento, los investigadores
argumentan que la prdida del cromosoma 7 en el
queseencuentra elgenSAMD9mutante se produjo
enlospacientescomounaadaptacin.Lasclulasen
las que se haba perdido la mutacin podran ganar
El anlisis funcional de las mutaciones en el gen
ventajas en supervivencia respecto a las clulas con
SAMD9 revel que stas producen una sobreactiva
lasmutaciones.
cin de la represin del crecimiento mediada por
SAMD9.Losfibroblastosderivadosdepacientescon Referencia:Narumi S, et al. SAMD9 mutations cause
el sndrome MIRAGE crecan de forma ms lenta y a novel multisystem disorder, MIRAGE syndrome, and
mostrabananormalidadesestructuralesyfuncionales areassociatedwithlossofchromosome7. Nat Genet.
en el sistema de endosomas (conjunto de comparti 2016.Doi:10.1038/ng.3569
mentosvesicularesenelinteriordelacluladondese
distribuyen y mantienen sustancias para su utiliza
cin,reciclajeodegradacin).
recesivo denominado calcinosis tumoral familiar, ca
racterizado por la formacin de depsitos de calcio
enlapielymucosas)losinvestigadoresplanteanque
las mutaciones que causan el nuevo sndrome con
hipoplasiaadrenalsonactivadorasotxicas.
Porltimo,losinvestigadoresdescribenendosdelos
pacientes el primer caso de adaptacin mediante
aneuploida en humanos. Estos pacientes desarrolla
ronsndromemielodisplsicoconprdidadelcromo
soma 7 portador de la mutacin en el gen SAMD9.
Eltratamientoconunahormonasexualsinttica
alargalostelmerosdelospacientescon
enfermedadestelomricas
Un estudio recientemente publicado en el NewEn
glandJournalofMedicinemuestraqueeltratamiento
conunahormonasexualsinttica puede mejoraral
gunas de las caractersticas patolgicas de los pa
cientesconenfermedadescausadasporalteraciones
enlostelmeros.
Conexcepcindeunospocostiposcelulares,lalon
gitud de los telmeros, o extremos de los cromoso
masqueactancomoprotectoresdelmaterialhere
ditario,vadisminuyendoconcadadivisincelular,a
lolargodelavida.Noobstante,algunasclulaspre
sentan actividad telomerasa, y en ellas, la longitud
delostelmerosesmantenidaevitandolasenescen
cia celular o apoptosis derivada de la inestabilidad
cromosmicaresultante.
La reduccin de la actividad telomerasa da lugar a
diferentes enfermedades como fallos en la mdula
sea, cirrosis heptica, fibrosis pulmonar o riesgo a
desarrollar cncer. Durante aos, se han utilizado
andrgenos hormonas masculinas para tratar a
pacientesconunadeestasenfermedades,lapresen
cia de fallos en la mdula sea. Distintas evidencias
apuntanaqueestashormonaspodanregularlaacti
vidad de la telomerasa en los pacientes, entre ellas
unrecientemodeloenratnenelqueseobservuna
mejora de sntomas hematolgicos y elongacin de
lostelmerostraseltratamientoconandrgenos.
Elequipodeinvestigadoresdecidievaluarelefecto
de la terapia con andrgenos sobre el acortamiento
de los telmeros en pacientes con diferentes enfer
medades telomricas. Para ello llevaron a cabo un
ensayoenfase12enelqueadministrarondurante
24mesesdanazol,unahormonasexualsinttica,dia
riamente y de forma oral a un grupo de pacientes.
Peridicamente,losinvestigadoresextrajeronsangre
de los pacientes y evaluaron la elongacin de los
telmerosdelosleucocitoscirculantes.
Losinvestigadoresreclutaron27pacientescondiver
Los telmeros constituyen las estructuras terminales de los cromosomas

que protegen la integridad del material hereditario. Imagen cortesa de
MartaYerca.
sas enfermedades telomricas. No obstante, tras

analizar los 12 primeros observaron que 11 de ellos
mostraban una elongacin de los telmeros lo sufi
cientementeconsistentecomopararechazarlahip
tesisnula(laausenciadeefectodeldanazolsobrelos
telmeros), lo que permiti detener el ensayo antes
de lo previsto. Los resultados del equipo muestran
queeltratamientocondanazolpromovilaelonga
cindelostelmerosenlosleucocitosdelacircula
cinsangunea(unaumentomediode386repeticio
nestelomricas,alfinaldelestudio),enconcordancia
conlamejorahematolgicaobservada.
A pesar de los prometedores resultados, los investi
gadoresapuntanalaexistenciadelimitacionescomo
la imposibilidad de identificar mutaciones asociadas

alacortamientodelostelmerosentodoslospacien
tes,laausenciadeungrupocontrolnotratadoconla
hormona (debido a consideraciones ticas y a la no
anticipacin de los prometedores resultados) o los
ocasionalesefectossecundarios.
Losautoresdeltrabajoconsideranqueelalargamien
todelostelmerosenlospacientestratadosconda
nazolsedebealaregulacindelaactividadtelomera
sa mediada por la hormona. La optimizacin de la
dosisolaidentificacindemolculasquellevenaca
bo una funcin similar podran resultar de utilidad
clnicaeneltratamientodelsndromemielodisplsico
uotrasenfermedadestelomricas.
Telomerasa(verde)yADN.Imagen:ProteinDataBase4J19,visualizada
conQuteMol(http://qutemol.sourceforge.net).
Referencias:
Townsley DM, et al. Danazol Treatment for Telomere
Diseases. N Engl J Med. 2016 May 19;374(20):1922
1931.Doi:10.1056/NEJMoa1515319
LansdorpPM.TelomeresonSteroidsTurningBackthe
Mitotic Clock? N Engl J Med. 2016 May 19;374
(20):197880.doi:10.1056/NEJMe1602822.
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La elongacin de telmeros mediante la utilizacin

de andrgenos u otros compuestos podra ayudar a
prevenirlacrisistelomricaasociadaaalgunosdesr
denesenlosqueelmayorriesgoparaelpacienteesla
progresin maligna de la enfermedad a travs de la
inestabilidad genmica mediada por los telmeros,
sealaPeterM.Lansdorp,enuncomentarioparalelo
al artculo. Para todas estas posibles intervenciones
clnicassehacenecesariodisponerdeformaurgente
de informacin sobre el papel de la telomerasa y los
telmerosenlabiologadelasclulasnormales,pre
malignasymalignas.
Recomendacionesparalaintegracindela
Genmicaenlaprcticaclnica
El rpido avance de la Gentica Mdica durante los
ltimosaos,yespecialmentelaposibilidaddellevar
acaboanlisisdegenomasyexomascompletos,ha
llevado a importantes cambios en la aproximacin
genticaalasenfermedades,ascomoaliniciodela
integracin de la medicina genmica en la prctica
clnica.
Parasacarelmximobeneficiodelautilizacindela
informacin genmica en el mbito clnico es nece
sario que todas las partes implicadas conozcan sus
ventajasylimitaciones.Unartculo,publicadoenGe
netics in Medicine resume bajo el ttulo
Recomendacionesparalaintegracindelagenmi
ca en la prctica clnica las conclusiones obtenidas
poruncomitdeexpertosenGenticaClnicaatra
vsdediversasreuniones.
Elobjetivoprincipaldelcomitdeexpertoseraiden
tificarlosretosalosqueseenfrentalaintegracinde
la secuenciacin clnica de genomas y exomas en la
prcticaclnicayelaborarrecomendacionesprcticas
basadas en la experiencia profesional de los partici
pantesylasevidenciaspublicadashastalafecha.
Las conclusiones se centran en cinco reas principa
les:
Procedimientosantesdelaprueba.
Educacin de las partes implicadas antes de la
prueba.
Fenotipadodelospacientes.
Interpretacindedatosdesecuenciacin.
Cuidadodelpacientetraslaprueba.
Respecto a los aspectos a tener en cuenta antes de

llevaracabolapruebagenmica,losinvestigadores
elaboran respuestas a varias preguntas. La primera
deellasesquindeberapedirlapruebagenmica,a
loqueindicanqueademsdelosasesoresgenticos
las personas responsables de encargar las pruebas
genmicas podran ser profesionales clnicos con un
mnimodeconocimientosdelamateria(estoes,con
capacidad para llevar a cabo la evaluacin gentica
CaduceoconladoblehlicedeADN,integrandolosconceptosdeMedicina
yGenticacomounaunidad.Imagen:OceofBiologicalandEnvironmental
Research of the U.S. Department of Energy Oce of Science. scien
ce.energy.gov/ber/.
delcasoconsuhistoriafamiliar,determinarsilase
cuenciacinclnicaeslamejoropcinparaunpacien
teconcreto,darasesoramientoantesdelapruebae
interpretarresultadosyproporcionarasesoramiento
tras la prueba) que dispongan de la posibilidad de
pedir ayuda de un profesional gentico ms experi
mentadocuandoseanecesario.
Al igual que en otro tipo de pruebas clnicas, la se

cuenciacin de genomas y genomas a nivel clnico
deber llevarse a cabo en aquellos pacientes que se
vanabeneficiardelamisma.Losautoresdeltrabajo
proponen un algoritmo para decidir qu aproxima
cingenticaeslamsadecuadaparacadapaciente
yparaidentificaraaquellosenlosquelasecuencia
cin del genoma es la mejor opcin. Este algoritmo
estar dirigido por las manifestaciones clnicas o fe
notipo de los pacientes e incluye la informacin co
nocida y disponible de los procesos moleculares y
genticosqueintervienenenlaenfermedad.
Dadoelcostedelaspruebasgenmicasyladiferen
tecoberturasanitariadecadapasoseguroprivado,
los autores del trabajo indican que los responsables
depedirestaspruebasdeberntenerencuentaestos
factores,eindicanlagranutilidadquetendralaela
boracindemodelosdecartaparalasaseguradoras,
enlasqueseexpliqueyjustifiqueelusodelasprue
basgenmicas.Enparalelo,lassociedadesdegen
ticahumanaydegenticamdicadeberantrabajar
parareforzarlavalidezyutilidadclnicadelasecuen
ciacingenmica,indicaneneltrabajo.
Unodelosgrandestemasdentrodelaintegracinde
la genmica en la prctica clnica es la de conseguir
que todos los participantes (profesionales clnicos,
pacientes,familias,personaldelaboratorio,organis
Losautoresdeltrabajoproponen
unalgoritmoparadecidirqu
aproximacingenticaeslams
adecuadaparacadapacientey
paraidentificaraaquellosenlos
quelasecuenciacindelgenoma
eslamejoropcin
mos reguladores, aseguradoras) reciban formacin
adecuada sobre las pruebas genmicas. El tipo de
formacin y profundidad es diferente a cada caso,
peronecesarioparagarantizarqueseproporcionay
recibeelmejorcuidadomdico.Losautoresdeltra
bajo destacan que las habilidades especficas nece
sarias para la interpretacin clnica de la secuencia
cin de genomas y exomas es un elemento crtico
para trasladar la secuencia al cuidado del paciente.
Entre las oportunidades de los profesionales para
mejorarsus conocimientosenelrea,destacancur
sos de especialidadesoformacinmdica continua
da.
Diagnsticoyasesoramientogentico.ImagencortesadeMartaYerca.
Otradelascuestionesatenerencuentaeslafenoti
pacin o caracterizacin de los sntomas y condicio
nes que presentan los pacientes. En el artculo los
autoresplanteanvariassolucionesparalaobtencin
dedatosfenotpicosconsistentesyuniformes,como
llevaracabounaestandarizacinenlaterminologa
utilizadaporlosresponsablesderecopilarlainforma
cin.Tambinsealanlaimportanciadelasbasesde
datas clnicas e indican cmo sera posible obtener
fenotipos dinmicos parar redefinir la interpretacin
devariantes.
Frentealanlisisdelaspruebasgenticasdeunni
cogenolospanelesdegenes,elanlisisdegenomas
yexomascompletosrequieredeunafuertecolabora
cinentrelosmiembrosdellaboratoriodeanlisisy
losprofesionalesclnicos.Estacolaboracinesnece
saria entre otros aspectos para determinar si la se
cuenciacindeexomasygenomaseslapruebaade
cuadaparaunpacienteenconcreto.Losautoresse
alanqueelprofesionalmdicoeselresponsabledel
cuidado del paciente aunque tanto asesores genti
cos como directores de los laboratorios deben estar
disponiblesparaproporcionarconsejo.
Otrodelosgrandesretosenlamedicinagenmicaes
lainterpretacindelosdatosobtenidosenlasecuen
ciacin.Losautoressugierenalgunasrecomendacio
nesparaoptimizarelfiltradoypriorizacindevarian
tesgenticas,comolaelaboracindelistasdegenes
relacionadasconespecificacionesclnicas,ybasesde
datos en los laboratorios en las que se registren las
interpretaciones de las variantes identificadas, que
puedan ser compartidas para facilitar el diagnstico
deotrospacientes.
Dadalacantidaddeinformacinqueseobtienetras
la secuenciacin de genomas, el equipo tambin se
planteaquvariantesdeberanincluirseenelinforme
clnico final. Recomiendan incluir resultados relacio
nados con la razn por la que se encarg la prueba,
diferenciando entre datos de investigacin y datos
clnicos. Igualmente, sugieren que debera dejarse
claro que la deteccin e interpretacin de todas las
variantesasociadasaenfermedadesnoesposible.
Unavezelprofesionalclnicoquehapedidolasprue
bas genticas recibe elinforme del laboratoriodebe
Losautoressugierenalgunas
recomendacionesparaoptimizar
elfiltradoypriorizacinde
variantesgenticas,comola
elaboracindelistasdegenes
relacionadasconespecificaciones
clnicas,ybasesdedatosenlos
laboratoriosenlasquese
registrenlasinterpretacionesde
lasvariantesidentificadas.
comunicar los resultados al paciente y sus familias.
Los autores del trabajo recomiendan dos sesiones,
unaprimeraenlaqueenfocarseenlosresultadosdel
diagnsticoprincipalyunasegundaenlaquesetra
tenpotencialesresultadossecundariosgenticos,no
relacionadosconelobjetivoinicialsobrelosquepue
daactuarseanivelclnico.
Lasrecomendacionesincluidaseneltrabajo,primero
enofrecersolucionesconcretasalosretosquesupo
neintegrarlagenmicaenelmbitoclnico,preten
denfacilitarelestablecimientodecolaboracionesen
infraestructuraypersonalnecesariasparaimplemen
tarlamejorprcticaposibledelamedicina.Sloa
travs de esfuerzos colaborativos y la aplicacin de
recomendaciones consensuadas de las diferentes
institucionesypoblacionessepodrnvalorarlosda
tos y mediciones slidos necesarios para evaluar el
impacto de la medicina genmica sobre la salud de
los individuos y poblaciones as como establecer las
mejorespautasparalaimplementacindelamedici
nagenmica,concluyenlosautoresdeltrabajo.
Referencia:Bowdin S, et al. Recommendations for
the integration of genomics into clinical practice. Gen
Med.
2016.
Doi:
http://dx.doi.org/10.1038/
gim.2016.17
Sepuedesintetizarungenomahumano
completo?Unareuninapuertacerradaexplorala
posibilidad
Haceunassemanascercade150cientficos,empren
dedores,abogados,expertosenticayrepresentan
tes de organismos gubernamentales se reunan a
puertacerradaenlaUniversidaddeHarvardparaex
plorarlaposibilidaddesintetizarungenomahumano
completoeintroducirloenunalneacelular.
La reunin fue organizada entre otros por George
Church, investigador en la Universidad de Harvard y
unodelosfundadoresdelaempresaGen9,encarga
dadefabricarADNparaempresasdebiotecnologa.
El objetivo del evento era evaluar las posibilidades
cientficasdellevaracabounproyectosimilarenen
vergaduraalProyectoGenomaHumano,consistente
en la sntesis de genomas complejos (incluido el hu
mano)yconseguirfondosparasufinanciacin.
Enlaactualidad,lasntesisdegenomasartificialesya
es posible, en el caso de organismos simples como
las bacterias. Tras 15 aos de trabajo, el investiga
dor Craig Venter consegua en 2010 sintetizar de
forma artificial un genoma bacteriano, introducirlo
enunaclulayhacerquetomaracontroldelasfun
cionesdelabacteria.Recientemente,hasidoposible
incluso sintetizar un genoma original bacteriano no
presentepreviamenteenlanaturaleza.Noobstante,
el tamao de un genoma humano es mucho mayor
(6.000millonesdeparesdebases,ounidadesbsicas
delADNporclula,frentealmillndelprimergeno
ma bacteriano sintetizado) por lo que su sntesis en
laboratorio a partir de sus componentes presenta
complicaciones tcnicas aadidas, adems de los
problemasticossubyacentes.
Los organizadores de la reunin mantuvieron a la
prensafueradeleventoyenlaconvocatoriapidieron
alosinvitadosquenohablarandelmismoenlasre
des sociales. Esta decisin ha recibido duras crticas
por parte de otro de los cofundadores de
Gen9, Drew Endy, quien hizo pblico el supuesto
textodelainvitacinatravsdeuntweetenelque
indicabaquesiesnecesariaunareuninsecretapara
Sepuedesintetizarungenomahumanocompleto?Cercade150cientficos,
emprendedoreseinversoressehanreunidoapuertacerradaparaexplorarla
posibilidad.
hablar de una propuesta de investigacin es que se

est haciendo algo de forma errnea. Endy, quien
apoya la necesidad de mejorar las herramientas ac
tualesdesntesisdeADN,peroconsideraqueporel
momentodeberan estarenfocadasenla sntesisde
cromosomas bacterianos, escribe en un editorial de
la revista Cosmos, que algo tan controvertido como
lasntesisdeungenomahumanonodeberatratarse
apuertacerrada,yquedeberanconsiderarseciertas
cuestiones morales antes de plantearse esa posibili
dad. El investigador tambin muestra su preocupa
cin ante la posibilidad de que tras la sntesis de un
genoma humano, algunos puedan decidir llevar a
caboun cambiode agendae introducirmodificacio
nes en dicho genoma, con fines lucrativos, entre
otros.
Churchsedefiendedelasacusacionesindicandoque
la reunin a puertas cerradas favoreca la discusin
cientfica,evitandounposiblesensacionalismooma
linterpretacinporpartedelaprensa.Adems,aa
largodevariosaos,probablementemsdeunad
cada.
El tamao del genoma humano supone un reto para poder sintetizarlo a

partirdesuscomponentes.Sinembargo,laexistenciadeunproyectointer
nacionaldestinadoasintetizarelgenomahumanounidaalarpidaexpan
sin de la industria biotecnolgica de sntesis de ADN podran impulsar el
desarrollodemtodosdesntesismseficientes.Imagen:DarrylLeja,Na
tionalHumanGenomeResearchInstitute,(https://www.genome.gov).
de que se pidi que no se difundiera su contenido

debidoalaexistenciadeunartculosobreeltema,a
puntodeserpublicado(yportantoquenopodaser
difundido pblicamente), en el que se discute sobre
lasposibilidadestcnicasytecnolgicasdesintetizar
ungenomahumano.
Paracompletarse,elproyectodesntesisdeungeno
mahumanorequerirautilizarymejorarlastecnolo
gasactualesdeproduccindeADN,delmismomo
do que la consecucin del Proyecto Genoma Hu
mano potenci el desarrollo de las tcnicas de se
cuenciacin. Afortunadamente, la industria biotec
nolgica de sntesis de ADN ha experimentado una
granexpansinenlosltimosaosydeformapara
lelaalareduccinenelpreciodelasecuenciacin,la
produccin de ADN es cada vez ms barata. Por
ejemplo, cada par de bases de una cadena de ADN
costabacercade11euroshacecincoaos,mientras
que en la actualidad se ofrece a tres cntimos. Sin
embargo,inclusoconlareduccindelprecio,lasnte
sis de un genoma humano, constituido por dos co
piasde3.000millonesdeparesdebasesseguirare
quiriendounagrandiosainversin,tecnolgicayeco
nmica,raznporlacualseinvitalareuninaem
prendedoresypotencialesinversores(tantodeorga
nismos pblicos como privados). Tambin al igual
que en el caso del Proyecto Genoma Humano, los
promotores de la idea comentan que conseguir lle
varloacabosupondraunesfuerzointernacionalalo
Lasntesisartificialdeungenomahumanoysuintro
duccinenlneascelularesplanteaimportantesretos
ticosysociales,peronoimplica(apriori)quevayan
agenerarsesereshumanosenellaboratorio.Entr
minos cientficos, conseguir sintetizar un genoma
humano desde cero, podra considerarse como el
ltimopasoparacomprenderrealmentesufunciona
miento. Utilizando un smil, conseguir sintetizar un
genomayqueestefuncionealserintroducidoenuna
clulaseracomo,partiendodelaspiezasdelmotor
de un coche, ser capaz de montarlo de nuevo y que
adems funcione al ser introducido en otro coche.
Pasardeleerel ADN a escribirADN es elsiguiente
paso natural, ha comunicado Francis Collins, direc
tordelInstitutoNacionaldeSaluddeEE.UU.alare
vista STATnews. Evitemos saltar a escenarios ficti
cios que no son cientficamente posibles ni social
mente aceptables y en cambio reflexionemos sobre
cmocatalizarlosavancessignificativosenentender
cmofuncionalavidaycmoseproducelaenferme
dad.
Fuentes:
ScientistsTalkPrivatelyAboutCreatingaSynthetic
HumanGenome.
http://www.nytimes.com/2016/05/14/science/
synthetichumangenome.html?_r=0
Unareuninsecretaaspiraaquelaindustriacreege
nomashumanossintticos.
https://www.technologyreview.es/
biomedicina/50331/unareunionsecretaaspiraaque
laindustria/
Forgetthescifihorrorstories.Hereswhatwecould
reallylearnfromasyntheticgenome.
https://www.statnews.com/2016/05/18/synthetic
humangenome/
Shouldwesynthesiseahumangenome?
https://cosmosmagazine.com/society/shouldwe
synthesisehumangenome?
https://twitter.com/DrewEndy/
status/729777013213401088
Terapiasparaprotegerlafertilidaddelas
pacientesconcncerentratamiento
Cada ao miles de mujeres son diagnosticadas con
cncer.Graciasalosltimosavancesenoncologay
al desarrollo de nuevos y ms eficientes tratamien
tos, la tasa de supervivencia de las pacientes ha au
mentado. No obstante, muchos de los tratamientos
contraelcncerafectanalafuncindelosovariose
interfieren con la fertilidad femenina y otros aspec
tos,yaquelashormonasovricasregulannoslola
fertilidadde lasmujeressinotambinotrosfactores
relativosasusalud,comoporejemplolaproteccin
deloshuesos,elmetabolismodelpidosolaregula
cindelafuncincerebral.
UncomentarioenTrendsinCancer,reclamalaaten
cin sobre la prolongacin de la vida reproductiva
traselcncereindicalanecesidaddeterapiasdesti
nadasaprotegerlafuncinhormonalovricatrasla
radiacinoquimioterapia.
En el artculo, los investigadores describen los dife

rentes tratamientos contra el cncer que provocan
daos en el ADN (denominados genotxicos): la ra
diacin,losagentesalquilantes,frmacosbasadosen
platinoyantibiticosantitumoralespuedenafectarla
funcinovrica.
Tambinindicanlasdiferentesopcionesparapreser
var la fertilidad de las pacientes que sobreviven al
cncer as como sus beneficios y limitaciones. Entre
ellas, hasta el momento, las ms utilizadas son la
criopreservacinyvitrificacindeoocitosyembrio
nes,tcnicasdereproduccinasistidaquerequieren
procedimientosinvasivosysoncostosasentrminos
econmicos.
Sinembargo,estasopcionesestndestinadasnica
mentealaposibilidaddetenerdescendenciabiolgi
caynosondirigidasamantenerlafuncinhormonal
Muchosdelostratamientoscontraelcncerafectanalafuncindelosovarioseinterfierenconlafertilidadfemeninayotrosaspectosdesusalud.Imagen:
ErnestodelAguilaIII,NationalHumanGenomeResearchInstitute(https://www.genome.gov).
Losautoresdeltrabajoresaltan
lanecesidaddeencontrartera
piasproactivasprotectorasdela
fertilidadquecontrarrestenlos
efectoscitotxicosdelostrata
mientoscontraelcncer
ylosbeneficiosdeestasobrelasaluddelaspacien
tes.As,losautoresdeltrabajoresaltanlanecesidad
de encontrar terapias proactivas protectoras de la
fertilidadquecontrarrestenlosefectoscitotxicosde
lostratamientoscontraelcnceryrevisanlasltimas
investigacionesenelrea.Segnellos,elagentepro
tectoridealdeberafuncionarrpidamente,sermni
mamenteinvasivo,accesiblealaspacientes,barato,
y proteger fertilidad y funcin ovrica a largo plazo
sincomprometerlaeficaciadelostratamientoscon
traelcncer.
Entre las posibilidades, apuntan a la utilizacin de
frmacos que bloqueen la respuesta a la apoptosis
inducida por los agentes anticancergenos. Estetipo
de terapias recupera ovocitosexpuestos agenotxi
cosquedaanelADNenmodelosenratnyman
tiene la fertilidad, por lo que podran tener un gran
potencial.
Por ltimo, los investigadores plantean algunas pre
guntastodavaporresolverantesdeconseguirevitar
la muerte de los ovocitos, cmo por ejemplo cules
sonlosmecanismosporlosquelosfrmacosquimio
teraputicosdaaneltejidoovricoosiestedaoes
posible de predecir mediante la identificacin de
marcadoresgenticosqueinfluyanenlasensibilidad
delosovocitosylareservaovrica.Lainvestigacin
de la respuesta celular y molecular a los frmacos
anticncer mejoraran nuestra capacidad para dise
armejorestratamientos,concluyenlosautores.
Referencia:Woodard TL, BolcunFilas. Prolonging

ReproductiveLifeafterCancer:TheNeedforFertopro
tectiveTherapies.TrendsCancer.2016.Doi:10.1016/
j.trecan.2016.03.006
Fuente: Preserving fertility in women
receiving cancer treatment. https://
www.jax.org/newsandinsights/2016/
may/preservingfertilityforwomen
undergoingchemo
aprdidadelcromosomaYenclulasdela
L
sangrerelacionadaconunmayor
riesgoalAlzhimer
Los hombres cuyas clulas de la sangre muestran
prdidadelcromosomaYdesarrollanAlzhimercon
mayorfrecuenciaquelapoblacingeneralyfrecuen
cia similar a la de las personas con genes de riesgo
para la enfermedad, segn indica un estudio recien
temente presentado en el congreso anual de la So
ciedadEuropeadeGenticaHumanaypublicadoen
elAmericanJournalofHumanGenetics.
En los ltimos aos se han identificado diferentes
variantesgenticasderiesgoparalaenfermedadde
Alzhimer,unadelasenfermedadesneurodegenera
tivas ms comunes en la actualidad. Sin embargo,
granpartedelriesgogenticoalaenfermedadsigue
sinconocerse.Estudiospreviosdelequipodeinvesti
gadores, dirigido por Lars Forsberg, investigador en
laUniversidaddeUppsala,habanrelacionadoquela
prdidadelcromosomaYenlasclulasdelasangre
estabarelacionadaconunaumentoenlamortalidad
yunmayorriesgoadesarrollartumoresnohemato
lgicos. En el reciente trabajo, los investigadores
evaluaronsilaprdidadecromosomaYpodraestar
relacionada tambin con una mayor susceptibilidad
alAlzhimer.
Lamayorpartedelainvestigacinenlaactualidad,
est enfocada en las variantes genticas heredadas,
las mutaciones que hereda la descendencia, seala
LarsForsberg.Laideadeesteproyectosemeocu
rricuandoestabaescribiendonuestroprimerartcu
losobrelarelacindelaprdidadelcromosomaYy
el desarrollo de cncer no hematolgico. Al pensar
sobreelprocesoconocidocomoinmunovigilancia,la
capacidaddelorganismoparalucharcontralaenfer
medad a lo largo de la vida, encontr que ha sido
bien estudiada en la enfermedad de Alzhimer y se
CromosomasSexuales.ImagencortesadeMartaYerca.
Utilizandonuevasherramientas
paraanalizarlasvariaciones
genticasqueseacumulanconla
edadpodemosayudaraexplicar
cmosemanifiestanenfermedades
espordicascomoelcnceroel
Alzhimer.
me ocurri que la prdida de cromosoma Y podra
estarimplicadaenestaenfermedadtambin.
Losinvestigadoresllevaronacabounestudiodeaso
ciacinenelquecompararonlapresenciaoausencia
deprdidadelcromosomaYenlasclulasdelasan
gre(siocurreenun10%omsdelasclulassangu
neas con ncleo) de pacientes con Alzhimer y con
troles. De este modo encontraron que los hombres
con enfermedad de Alzhimer muestran un mayor
gradodemosaicismodeprdidadecromosomaYen
sus clulas sanguneas. Adems, en dos estudios
prospectivosencontraronqueaquelloshombrescon
prdidadecromosomaYenlasclulasdelasangre
presentaban un mayor riesgo a desarrollar la enfer
medad.
Utilizando nuevas herramientas para analizar las
variaciones genticas que se acumulan con la edad
podemosayudaraexplicarcmosemanifiestanen
fermedades espordicas como el cncer o el Alzhi
mer,indicaJanDumanski,primerautordeltrabajo.
Estudios futuros debern evaluar cmo se relaciona
exactamentelaprdidadelcromosomaYenalgunas
clulasdelasangreconenfermedadesqueseprodu
cenenotrosrganos.Dadalarelacindelasclulas
sanguneas con la funcin del sistema inmune, los
investigadores plantean la hiptesis de que la prdi
dadelcromosomaYenestasclulasinterfiereconsu
funcininmune.
Forsber indica que tener prdida del cromosoma Y
noprediceenun100%lapresenciadecnceroAlz
himer puesto que hay hombres en el estudio que
vivieron sin sntomas hasta los 90, aun presentando

el rasgo. Sin embargo, los resultados obtenidos po
dran tener aplicaciones clnicas importantes. Los
investigadoresplanteanquelamedidadelosniveles
deprdidadelcromosomaYenlasclulasdelasan
gre de hombres adultos podra constituir un nuevo
biomarcador temprano para predecir el Alzhimer y
elcncer.Adems,sugierenquedadoquesetratade
unrasgoexclusivodelgneromasculino,laprdida
deestecromosomaenlasclulassanguneaspodra
explicarenparteporquloshombresvivendemedia
menosquelasmujeres.
Referencia:Dumanski JP, et al. Mosaic Loss of Chro
mosome Y in Blood Is Associated with Alzheimer Di
sease. Am J Hum Genet. 2016. Doi: 10.1016/
j.ajhg.2016.05.014
Fuente:Loss of Y chromosome is a risk factor for Alz
heimer's
disease.
http://www.eurekalert.org/
pub_releases/201605/cploy051816.php
Msde30investigadoresinternacionalesexponen
enValencialasltimasnovedadessobreelARN
LucaMrquezMartnezyAmparoTolosa,
GenticaMdicaNews
ElcidoribonucleicooARNesunamolculaesencial
paralavida.Noslointervienedeformadirectaenla
sntesis de protenas sino que tambin participa de
forma activa en la regulacin de la expresin de los
genes. Adems de los conocidos ARN ribosmico,
ARN de transferencia o ARN mensajero, en los lti
mos aos miles de ARNs no codificantes han sido
identificadosenlasclulasanimales.Muchosdeellos
sonreguladosduranteeldesarrolloy/oparticipanen
unaampliavariedaddeprocesosbiolgicos.Algunos
deelloshansidorelacionadosconlaaparicindeen
fermedadesocncer.
Losavancesenlacapacidaddesecuenciacinyanli
sis del genoma humano producidos en los ltimos
aoshanpermitidoavanzardeformasignificativaen
elconocimientodelosmecanismosyfuncionamien
to de los distintos tipos de ARN, como por ejemplo
enlaregulacindelaexpresinmediadaporlosmi
croARNs, o en el control del procesado del ARN, a
travsdelamodificacinbioqumicadelARN.
adaptativo y la aplicacin de las nuevas tecnologas

de secuenciacin a su estudio, grandes retos de la
investigacin biolgica, mdica y evolutiva actual,
estos das se celebra en Valencia, el congreso de la
Society for Molecular Biology and Evolution, SMBE
meeting on RNA modification and its implicaton on
adaptationandevolution.
Enlosltimosaos,ygracias
engranmedidaalosavances
extraordinariosenla
secuenciacinmasiva,nuestro
conocimientoenlas
modificacionesbioqumicasdel
ARN,loquealgunosllamanel
epitranscriptoma,seha
expandidoconsiderablemente.
Conelobjetivodeprofundizarenlavariedaddeme
canismos de procesado del ARN, su potencial papel
InteraccindelaprotenaADAR2conunduplexdeARN
(enrojo).Imagen:ProteinDataBase5HP2,visualizada
conQuteMol(http://qutemol.sourceforge.net).
Segn su organizador, el investigador del Centerfor

IntegrativeBioinformatics Vienna, Miguel Gallach, se
deciditomarelARNcomotemacentraldeesteforo
debidoaqueenlosltimosaos,ygraciasengran
medidaalosavancesextraordinariosenlasecuencia
cin masiva, nuestro conocimiento en las modifica
cionesbioqumicasdelARN,loquealgunosllamanel
epitranscriptoma,sehaexpandidoconsiderablemen
te.
Respecto a las posibles consecuenciasdelcongreso,
Gallach considera que a corto plazo, el impacto es
principalmenteacadmico,pueshemostradoalos
mayoresexpertosencadaramaparadiscutirnuevos
avances y perspectivas en este campo. Por el con
trario,alargoplazo,elorganizadordeleventoespera
questeofrezcaunambientepropicioparaestimu
larlagerminacindenuevosproyectoscolaborativos
deinvestigacin.
El congreso consta de cinco sesiones agrupadas en
tresgrandestemas:editadoymodificacindelRNA
enhumanos:enfermedadesyterapia(sesin1);cam
bio adaptativo de la informacin gentica mediante
eleditadoy modificacin del ARN(sesiones 2 y3) y
ajuste y diversificacin de la expresin gnica me
dianteeleditadoymodificacindelARN(sesiones4
y5).
Eleventocuentaconmsdeunatreintenadeponen
tes pertenecientes a distintos centros de investiga
cindetodoelmundoqueabordarnlasltimasno
vedadessobreelARNensusrespectivosmbitosde
trabajo. Hemos hablado con algunos de ellos para
conocer un poco ms los detalles de sus campos de
actuacin y los temas que abordarn en sus ponen
cias.
Dentrodelasesindedicadaalasmodificacionesdel
ARN en humanos y su implicacin en enfermedad,
MichaelJantsch,profesordelaUniversidaddeViena,
impartirunacharlatituladaEditingoffilaminAcon
trols smooth muscle cell contraction and colitis en la
queexpondrunejemploconcretodelaimportancia
delprocesadodelARNenlafisiologa:eldelafilami
naA.Comoexplicalmismo,laedicindelARNde
lafilaminaAalteralasecuenciadeaminocidosde
la protena filamina A lo que tiene consecuencias
para las clulas musculares en las que se expresa la
protena.
Lo que hemos descubierto es que las clulas del
msculolisoconpatronesalteradosenlaedicinde
la filamina muestran una organizacin diferente del
citoesqueleto de actina miosina. Esto, a su vez,
afecta a la capacidad de contraccin de estas clu
las,desvelaJantsch.
Respectoalarelacindeestefenmenoconlasen
fermedades hereditarias, el investigador seala que
laenzimarequeridaparalaedicindeARNdefilami
naAesunaprotenaesencial.Comoestaenzima
(ADAR2)afectaamuchossustratos,nosloalafila
mina A, los cambios en la actividad ADAR2 se han
querido relacionar con varias enfermedades que van

desde ALS a la depresin crnica, explica Jantsch.
Sin embargo prosigueestas relaciones no estn
totalmenteclaras.
Encualquiercaso,recalcaqueADAR2setratadeuna
protena importante por s misma y que sus muta
ciones se han relacionado con enfermedades genti
cas como heterotopa periventricular, sndrome de
Melnick Needles, o malformaciones otopalatodigita
les.Siloscambiosenelpatrndefilaminadanlugar
aenfermedadessimilaresesalgoquetodavanoest
claroadmiteJantsch.
En cuanto a la aplicacin de posibles terapias, el in
vestigador seala que dado que por el momento se
desconocen las consecuencias de la falta de altera
cinenlaedicindefilamina,noseestnrealizando
estudiosparamodificarlospatronesdeedicinenlos
sereshumanosactualmente.
Enlamismasesin,SusanaRodrguezNavarro,direc
toradellaboratoriodeExpresinGnicayMetabolis
mo de RNA en el Centro de Investigacin Prncipe
Felipe,dedicarsucharlaalfactorproteicoSus1,que,
como ella misma explica es clave para la expresin
de la mayora de RNA mensajeros y su exportacin
del ncleo, adems de coordinar las modificaciones
epigneticas que ocurren en la cromatina. Sus1 es
unfactorqueparticipaenmuchospasosdesdequela
cluladecidesintetizarunRNAhastaconvertirloono
enprotena,apuntaRodrguez.
El trabajo de distintos grupos internacionales ha
puestodemanifiestolarelevanciadeSus1comomo
duladordelaexpresingnica.Nosotroshemosestu
diadosusfuncionesytambinlaestructurasecunda
ria de su RNA en colaboracin con el Dr. Gallego
(UCV)yhemosaportadoconocimientosobrecmose
regulasuexpresin.Ademshemosdescritolaredde
factores con los que interacciona funcionalmente y
hemosaprendidoquemodulaotrosfactoresimplica
dosenenfermedadesrarascomolaAtaxiaespinoce
rebelosa tipo 7 o el sndrome de Brugada aade la
investigadora.Respectoalasexpectativasdelainves
tigacinconSus1,laponentesealaquemuyrecien
tementesehaconocidoqueenclulashumanasjue
gaunpapelprotagonistaenlacoordinacindemodi
ficaciones epigneticas directamente relacionadas
Entenderenprofundidaddequ
formalosorganismosvivos,a
partirdesusgenomas,son
capacesdesintetizarlagran
variedaddeRNAsqueexistenen
laclula,esunodelosretosms
fascinantes
con la proliferacin celular y el crecimiento tumoral,
porloqueseabrennuevasvasdetrabajoenelestu
diodelasbasesmolecularesdelcncer.
Susana RodrguezNavarro subraya tambin la
revolucinalaqueestamosasistiendoenelcampo
delestudiodelamolculadeRNAdesdemultitudde
aproximacionesdiferentes.Porejemplo,entenderen
profundidad de qu forma los organismos vivos, a
partir de sus genomas, son capaces de sintetizar la
gran variedad de RNAs que existen en la clula, es
uno de los retos ms fascinantes. Adems, destaca
que recientemente se han descubierto nuevos tipos
de RNAs con nuevas funciones celulares que estn
abriendo nuevos proyectos en todo el mundo. La
explosindecentrosenUSAyEuropaesmuysignifi
cativaeindicaelgranintersmultidisciplinarquedes
piertaelestudiodeestamolcula,resumelainvesti
gadora.
La intervencindeEduardoLarriba,perteneciente al
Centro de Investigaciones Biolgicas de Madrid, se
centrarenelpapeldelaBioinformticaenelanlisis
deARN,unadisciplinaquelconsideralabasefun
damental de las nuevas tcnicas de diagnstico ba
sadas en estudios del genoma o del transcripto
ma.Ensuopinin,desdeelanlisisdearraysdeGCH
hasta el anlisis de genomas completos, el procesa
mientobioinformticaresultaesencial.Ylomismo
sucede con las nuevas tcnicas de anlisis de SNPs,
secuenciacindeexomas,etc,apunta.
Respecto a las contribuciones que la bioinformtica
ElARNnosloseencuentraenelinteriordelasclulassinoquetambinesexportadofueradelasclulasdondeintervieneenprocesosdecomunicacininterce
lular.NIHNationalGallery.NationalInstitutesofHealth.
ElfuturodelaMedicinareside
enlaMedicinaPersonalizaday
paraello,resultanecesario
disponerdeherramientas
bioinformticasquepermitan
realizarelanlisisdelosdatos
masivosquesegenerarnpor
cadapaciente
puedeaportaralaGenticaMdicaenelfuturo,La
rribasealaqueelfuturodelaMedicinaresideenla
MedicinaPersonalizadayparaello,resultanecesario
disponer de herramientas bioinformticas que per
mitanrealizarelanlisisdelosdatosmasivosquese
generarnporcadapaciente.Adems,elinvestiga
dorrecalcalaimportanciadeavanzarenelcampode
las bases de datos, hacindolas ms completas y
accesiblesparapermitirlacomparacindegenomas
deunaformarpidaeintegrardatosfuncionales.
Por otra parte, Larriba considera que los modelos
animalessonlabaseparalageneracindedatospa
rasuanlisis.Disponerdemodelosanimalescarac
terizados aumenta la capacidad bioinformtica de
anlisis,yaquesepuededisponer,porejemplo,dela
secuencia especificadel genoma deuna cepa de ra
tn,locualhacemsespecficoslosanlisisgenmi
cosytranscriptmicos.
Elpapelexactodelametilacin
deARNeneldesarrollodel
cncer,laprogresinyla
metstasisnohasidotodava
identificadoenlaactualidad.
Sinembargo,publicaciones
recientesindicanqueexisteuna
asociacinentrelaregulacinde
metilacindeARNylaformacin
decncer
La investigadora de la Universidad de Cambridge,

Sandra Blanco, cierra el programa del congreso con
unaponenciatituladaRNAposttranscriptionalm5C
methylation in stem cells, stress responses and cn
cer. El papel exacto de la metilacin de ARN en el
desarrollodelcncer,laprogresinylametstasisno
hasidotodavaidentificadoenlaactualidad.Sinem
bargo,publicacionesrecientesindicanqueexisteuna
asociacinentrelaregulacindemetilacindeARNy
laformacindecncer,explicaBlanco,quienaade
que todos los estudios indican un papel potencial de
lametilacindeARNenlaprogresindelcncer.
Enesesentido,lainvestigadoraapuntaqueensula
boratorio se ha observado que las mutaciones de
NSUN2quereducenlaactividaddeestaenzimayque
inhibenporcompletolametilacinm5CdeARNtdan
lugar a un sndrome de discapacidad intelectual en
humanos.SegnBlanco,enestospacientes,lafalta
demetilacinm5CenARNtsensibilizaalasneuronas
corticalesalestrsoxidativoduranteeldesarrolloem
brionario.Estoresultaenmuertecelularyreduccin
delatasadecrecimientocelular,ytodoellodalugara
deficienciaseneldesarrollodelcerebroenhumanosy
enratones,recalca.
Preguntada por la relacin existente entre el patrn
demetilacinylafuturadiferenciacindelasclulas
madre,Blancosealacmotantosugrupodeinvesti
gacincomootrosequipos,handescritoelpapelque
lametilacindeARNtyARNmjueganenelmanteni
mientodelasfuncionesdeautorenovacinydedife
renciacindeclulasmadre.
Algunos estudios mostraron recientemente que la
prdida de las metilasas de adenosina6 (m6A)
METTL3 y METTL14 en clulas madre embrionarias
enratnyenhumanoaumentasucapacidaddeauto
renovacin y disminuye su capacidad de diferencia
cin.Estostrabajosdemostraronqueladeposicinde
m6AespecficamenteenARNmpromueveladiferen
ciacin en clulas madre embrionarias mediante la
regulacindelaestabilidad,splicingalternativoytra
duccin de los ARNm que son metilados, concluye
Blanco.
Porotraparte,Blancocreequecadavezesmsevi
denteelroldelcontrolpostranscripcionalenlamodu
lacinderespuestascelularesrpidasacambiosam
bientalesoestrs.Porejemplo,recientementeseha
descrito que la supresin de la expresin de metil
transferasas de ARNt y ARNr en citosina5 (m5C) en
levadura, mosca, ratn y en humano no es letal, sin
embargo,enprcticamentetodosloscasoslaprdida
deestamodificacinaumentalasensibilidaddeestos
organismos al estrs inducido por factores externos
comoelestrsoxidativo,daoaADNuotrasseales
ambientales,seala.
EuropeanHumanGeneticsConference:msde
3.000expertosserenenenBarcelonapara
debatirsobreelfuturodelaGenticaHumana
LucaMrquezMartnez,GenticaMdicaNews
La edicin del genoma humano, las aplicacin de la
genticaeneltratamientodelcncerylasposibilida
des de la bioinformtica fueron algunos los temas
abordadosenlarecienteEuropeanHumanGenetics
Conference.Elevento,celebradodel21al24dema
yo en Barcelona, congreg a ms de 3.000 expertos
internacionalesquepudierondebatirsobreelpresen
teyelfuturodelaGenticaHumana.
En total, la reunin acogi ms de 200 presentacio
nesorales,18talleresyochosesionesformativasen
tornoalasdistintasvertientesdeltrabajoylainvesti
gacinenestadisciplina.Porotraparte,seexpusie
ron ms de 1.500 comunicaciones cientficas en for
matopster.
Adems, en este congreso organizado por la Socie
dadEuropeadeGenticaHumana,pudieronpartici
paruntotalde150empresascientficastantodelpa
norama nacional como internacional que mostraron
susltimasnovedadestecnolgicasalosasistentes.
Respectoalastemticasabordadas,lasaplicaciones
de la gentica humana en el mbito de la medicina
protagonizaron gran parte de la European Human
Genetics Conference, donde se debati sobre enfer
ZonadeexposicindelasempresasbiotecnolgicasasistentesalaconferenciadelaEuropeanHumanGeneticsConference.,recientementecelebradaen2016.
Imagen:MedigenePressS.L.
medades cardiovasculares, el Alzheimer, enfermeda

des raras y los distintos tipos de cncer, entre otras
patologashumanas.
Durantesuscuatrodasdeduracin,elforotambin
alberg presentaciones sobre las diversas reas del
estudio de las bases hereditarias humanas. Adems,
comoenanterioresedicionesyyavan49elcongre
soincluydiversossimposiosdedicadosalabioinfor
mticaylastecnologasdeanlisisdelgenoma.
Porotraparte,laEuropeanHumanGeneticsConferen
cefuetambinescenarioparaeldebatesobrelaspo
sibilidadesquebrindalaedicindelgenomahumano.
As,losparticipantespudieronabordarlasimplicacio
nestcnicas,clnicasyticasdeestanuevayrevolu
cionaria aproximacin. Adems, dentro de las sesio
nesformativassetratarontemascomolainterpreta
cindevariantes,eldiagnsticoprenatal,laincorpo
racindelagenmicaenlaprcticaclnicaolasbiop
siaslquidas.
EnestaedicindelaEuropeanHumanGeneticsConfe
rence, la Mendel Lecture corri a cargo del profesor
de la Universidad de Edimburgo, Adrian Bird, quien
centr su charla en la epigentica y el sndrome de
Rett. En cuanto a las diferentes sesiones plenarias,
stas analizaron cuestiones como la medicina gen
mica en una charla a cargo de MaryClaire King
(Universidad de Washington), y Jean Louis Mandel
(Collge de France) o la experiencia espaola en el
campo de las distrofias de retina, ponencia realizada
porCarmenAyuso(FundacinJimnezDaz).
ExposicindepstersdurantelaconferenciadelaEuropeanHumanGeneticsConference.,recientementecelebradaen2016.Imagen:MedigenePressS.L.
DANAGENE CIRCULATING SYSTEM
Purificacin y cuantificacin de cf-DNA a partir de fluidos biolgicos

DANAGENE Circulating DNA kit proporciona un mtodo rpido, seguro y conveniente para purificar y concentrar ADN circlulante de
elevada calidad, pureza y libre de inhibidores a partir de muestras frescas o congeladas de suero/plasma desde 1 ml hasta 3 ml
utilizando para ello un mtodo que utiliza 2 columnas.
EL ADN circulante total puede ser cuantificado utilizando el Cell-free human DNA detc-qPCR Test diseado para amplificar una regin de secuencia conservada de un gen repetido ms de cien veces en el genoma humano .Se presenta en un formato de tubos individuales listos para usar que contienen todos los componentes necesarios para llevar a cabo el ensayo cuantitativo.
Cuantificacin del ADN circulante de muestras de plasma
Muestra
Ct
Se recolectaron muestras de sangres de 8 pacientes con cncer de mama

( muestras 1 a 8). 2 muestras se utilizaron como controles de pacientes
sanos ( muestras 9 y 10) y 2 muestras de individuos sanos al que se aadieron 150 ng (muestra 11) y 300 ng (muestra 12) de ADN genmico
humano.
Copias / l
22.34
Copias
ensayo
6.8E+04
21.18
1.4E+05
2.8E+04
20.67
2.0E+05
4.0E+04
22.21
7.4E+04
1.5E+04
1.4E+04
22.43
6.4E+04
1.3E+04
Se aisl el ADN circulante a partir de muestras de 3 ml de plasma siguiendo el protocolo del DANAGENE Circulating DNA Kit y se cuantific utilizando el Cell-free human DNA detc-qPCR Test.
20.82
1.8E+05
3.6E+04
23.30
2.6E+04
7.2E+03
21.33
1.3E+05
2.6E+04
Hemos detectado con xito incrementos en las concentraciones del ADN

circulante en todos los pacientes con cncer respecto a los individuos sanos tal y como se demuestra en otros estudios.
26.31
5.0E+03
1.0E+03
10
28.46
1.2E+03
2.4E+02
11
20.78
1.5E+05
3.8E+04
12
19.47
4.5+E05
9.0E+04
Amplificacin mediante PCR Real-time

Amplificacin mediante PCR Real-time para cfhDNA dtec-qPCR Test (rojo) dirigido a
un gen multicopia no-truncado comparado con un gen monocopia (azul), utilizando ADN genmico humano como estndar.
Debido a la presencia de mltiples copias del gen seleccionado, la sensibilidad se
aumenta 2 logs (100 veces) para nuestro cfhDNA dtec-qPCR Test.
El mismo incremento de seal se observ
para el ADN circulante purificado.
Caractersticas
Campos de aplicacin
Cncer y diagnstico prenatal

Diferentes condiciones patolgicas como las enferme-
Permite concentrar el ADN circulante en volmenes de elucin pequeos
Muestras frescas o congeladas de plasma, suero u otros fluidos

biolgicos
2 kits diferentes para procesar muestras de 1 o 3 ml.

Eliminacin de contaminantes e inhibidores
No utiliza extracciones orgnicas o precipitaciones con alcohol
dades autoinmunes, enfermedades infecciosas, derrame cerebral, sepsis, trauma y trastornos hematolgicos
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Especificaciones
DANAGEN-BIOTED S.L
Centro de empresas BOSC LLARG
Crta.de La Roca Km 5.5
08924 Santa Coloma de Gramanet
SPAIN
www.danagen.es
info@danagen.es
NoticiasCortas
Variacin gentica en el gen VAC14 relacionada
conlaneuropataperifricacomoefectosecunda
riodeltratamientocondocetaxel.
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CALGB (Alliance) 90401 and Mechanistic Validation
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Cuando la sntesis de grupos hemo excede la de

globina falla la diferenciacin de los eritrocitos y
se produce anemia. As, el bloqueo de la sntesis
degruposhemopodrautilizarsecomoestrategia
teraputicaparapersonasconsindromemsndro
melsico causado por delecin en 5q o ciertas
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Identificado un gen supresor del cncer de piel

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Drazen JM, et al. Uniform format for disclosure of compe ng interests in
ICMJE journals. N Engl J Med. 2009 Nov 5;361(19):1896-7. doi: 10.1056/
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Crick FH, et al. Is DNA really a double helix? J Mol Biol. 1979
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Libros y captulos de libro
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Pginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la

l ma visita).
Revista
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Mdica
News.
revistagene camedica.com/ [01-01-2015]
URL:
h p://
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web (indicar entre corchetes, si fuera necesario, la fecha de la
l ma consulta:
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h p://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/ES/
Lista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe co.pdf
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informado o, en caso de ser menor, el consen miento de sus
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pases en los que se ha desarrollado la inves gacin experimental.
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Experimentos con animales. En caso de presentar datos de

experimentacin con animales, deber facilitarse la declaracin del cumplimiento con la norma va europea y espaola
(Real decreto 53/2013 de 1 de febrero, por el que se establecen las normas bsicas aplicables para la proteccin de los
animales u lizados en experimentacin y otros fines cien ficos, incluyendo la docencia).
Palabras clave.
Informacin de los autores (incluyendo nombre, afiliacin

y contacto).
Grficas o imgenes, y el texto adjunto al final del documento.
Al enviar un trabajo a esta revista, los autores aceptan:
Que el ar culo es un trabajo original y no ha sido previamente publicado ni enviado a otra publicacin simultneamente.
Que todos los autores han contribuido intelectualmente

en el trabajo enviado.

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