FUNO

MITOCONDRIAL.

EM

FOCO

APOPTOSE,

TERMORREGULAO E DNA MITOCONDRIAL.

Tiago F. O. de Lima1, Diego A. Duarte1, Andr Lus Braghini S1.

Unio das Instituies Para o Servio, Ensino e Pesquisa UNISEP1

RESUMO
Com o objetivo de descrever a mitocndria como uma organela essencial na
fisiologia celular, bem como seus fatores morfoestruturais, foi realizado uma reviso
bibliogrfica por meio de por meio de pesquisa de artigos indexados nas bases
cientficas: Bireme, LILACS, SciELO, PubMed e MEDLINE. A amostra constituiu de
28 (vinte e oito) artigos, dentre estes, foram selecionados 9 (nove) artigos para
fundamentao terica bsica (grupo relevante 1) e 4 (quatro) artigo para
fundamentao terica complementar (grupo relevante 2). Somente 15 (quinze)
artigos foram descartados do estudo (grupo no relevante) pelo critrio relevncia
temtica. Com base no achados, conclui-se que as mitocndrias possuem diversas
funes essenciais para o funcionamento das clulas humanas e balano
biomolecular, j que esta organela, dentre sua atividade, est a produo de
energia (ATP), um fator de grande importncia para as atividades do organismo.

PALAVRAS-CHAVE: Funo mitocondrial; Apoptose, Termorregulao; DNA

mitocondrial.

1. INTRODUO
As mitocndrias so organelas citoplasmticas presentes nas clulas
humanas que possuem uma forma cilndrica rgida e alongada, com um dimetro de
0,5 a 1m e so formadas por estruturas complexas, com duas membranas
altamente especializadas, uma externa e outra interna. Possuem o espao
intermembranal e o espao interno da matriz onde esto presentes o DNA
mitocondrial, os ribossomos mitocondriais, os RNAs e vrias enzimas. Por meio de
microfilmagens de clulas vivas, observa-se que elas so organelas mveis e
plsticas que mudam de forma constantemente (ALBERTS et al., 2004).

Essas organelas tm funes essenciais nas clulas humanas como: a

produo de energia (ATP) para as atividades do organismo, atuao na morte
celular por apoptose, produo de calor e contribuio gentica a partir do DNA
mitocondrial. A grande sntese de energia e o metabolismo para o oxignio das
clulas eucariticas, so possveis atravs desta importante organela.

As clulas possuem um nmero variado de mitocndrias, algumas contm

at 10.000 mitocndrias como as clulas do msculo estriado, e outras no contm
nenhuma como os eritrcitos (hemcias). No organismo humano h uma mdia de
500 a 2.000 mitocndrias por clula (SOUZA, 2005). A estrutura de uma
mitocndria consiste em duas membranas altamente especializadas separadas por
um espao intermembranal revestindo o espao interno da matriz, assim como
mostra a figura 2 (ALBERTS et al., 2004)

As mitocndrias possuem o seu prprio DNA, que distinto do DNA nuclear.

Nos seres humanos este DNA mitocondrial circular e de fita dupla com 16.569 pb.
No possui ntrons e contm 37 genes que codificam 13 protenas da cadeia
respiratria, 22 tRNAs, 2 rRNAs e 13 mRNAs. Apesar da presena do DNA
mitocondrial a organela realiza funes dirigidas pelo DNA nuclear, como
replicao, transcrio, traduo e reparo. E tambm atravs de alguns genes
nucleares que a mitocndria se divide e se prolifera durante o seu desenvolvimento
(SOUZA, 2005).

A herana do DNA mitocondrial materna, pois as mitocndrias dos

espermatozides se localizam na cauda, e durante a fecundao, a cauda do
espermatozide no penetra no vulo, e as mitocndrias contidas na sua cauda
tambm no entram. Sendo assim, quando formado o embrio ele s contem
mitocndrias do ovcito. Portanto a herana do DNA mitocondrial e das mutaes
ocorrentes nele so maternas (CARVALHO & RIBEIRO, 2002).

Estimulado pela extrema importncia que as mitocndrias apresentam nas

clulas, o presente estudo tem por objetivo de descrever as funes mitocondriais,
tendo como foco a apoptose, termorregulao e DNA mitocondrial, foi realizado
uma estudo de reviso bibliogrfica.

2. MTODO
Trata-se de um estudo descritivo e analtico de reviso bibliogrfica,
realizado por meio de pesquisa em livros e artigos indexados nas bases
cientficas: Bireme, LILACS, SciELO, PubMed e MEDLINE. O critrio para a
seleo foi baseado na relevncia temtica, onde foram utilizados os seguintes
descritores: funo mitocondrial; mitocndria e apoptose; mitocndria na
produo de calor; DNA mitocondrial.

Aps a pesquisa bibliogrfica, os artigos foram analisados e divididos em

trs grupos: grupo relevante 1, selecionado para a fundamentao terica
bsica; grupo relevante 2, selecionados para a fundamentao terica
complementar e sem critrio em especfico; e grupo no relevante, excludo
do estudo.

3. RESULTADOS
Para este estudo foi obtida a amostra de 28 (vinte e oito) artigos, dentre
estes, foram selecionados 9 (nove) artigos para fundamentao terica bsica
(grupo relevante 1) e 4 (quatro) artigo para fundamentao terica
complementar (grupo relevante 2). Somente 15 (quinze) artigos foram
descartados do estudo (grupo no relevante) pelo critrio relevncia temtica.

Contudo, foi possvel descrever as funes mitocondriais, tendo como

foco a apoptose, termorregulao e DNA mitocondrial, compreendendo a
extrema importncia que as mitocndrias apresentam para clulas eucarionte
humana.

4. FUNO MITOCONDRIAL. EM FOCO APOPTOSE,

TERMORREGULAO E DNA MITOCONDRIAL.
Atuao da mitocndria na morte celular por apoptose

As clulas do organismo fazem parte de sistema altamente organizado.

O nmero de clulas regulado pelo controle da taxa de diviso celular e pelo
controle da taxa de morte celular. Podem ocorrer dois meios distintos de morte
celular: a morte celular por apoptose ou por necrose.

O processo denominado necrose acontece quando ocorrem leses

agudas nas clulas. Na necrose, as clulas incham e arrebentam expelindo
seus contedos sobre as clulas vizinhas, ocorrendo uma resposta inflamatria
(ALBERTS et al., 2004).

A morte por apoptose uma morte programada, como se a clula

cometesse um suicdio atravs de um programa de morte intracelular

(ALBERTS et al., 2004). Esta morte geralmente acontece de maneira natural e

necessria para a fisiologia do organismo, servindo, por exemplo, na
participao do colapso endometrial durante a menstruao, na deleo de
clulas das criptas intestinais e na embriognese. Deste modo, a apoptose
um mecanismo controlado por expresses genticas e por influncias externas,
levando produo de vrias molculas com atividades especficas que
causam alteraes celulares, resultando nesta morte programada (ANAZETTI
& MELO, 2007).

Na apoptose, a clula encolhe e se condensa, o citoesqueleto entra em

colapso, o envelope nuclear se desmonta, e o DNA nuclear se reparte em
fragmentos. Nesta morte no ocorre liberao de contedo citoplasmtico,
no prejudicando clulas vizinhas. Durante a apoptose a clula exibe
propriedades na sua superfcie que est alterada, fazendo com que atravs
disto ela seja fagocitada tanto por clulas vizinhas como por um macrfago,
antes que pudesse ocorrer liberao de seu contedo. Esta morte permite que
as clulas mortas tenham seus componentes orgnicos reciclados pelas
clulas que as fagocitam (ALBERTS et al., 2004).

A figura 5 demonstra clulas que morreram por necrose (a) e por

apoptose (b e c). A clula em (a) aparenta ter explodido liberando seus
contedos no meio extracelular, enquanto as clulas em (b e c) esto
condensadas, mas parecem estar intactas.

(a)

(b)

(c)

Figura 5 - Micrografias eletrnicas demonstrando diferentes mortes celulares.

Fonte: ALBERTS et al., 2004.

Os processos de apoptose acontecem atravs de caspases (enzimas)

que pertencem a uma famlia de proteases (enzimas). Estas proteases
apresentam uma cistena no stio ativo, e cliva suas protenas-alvo em cido
asprtico especfico.

As caspases so sintetizadas pela clula e permanecem inativas como

procaspases no citosol, at que sejam clivadas em cido asprtico especfico
pela cistena do stio ativo de outras caspases. Geralmente a ativao das
procaspases gerada por protenas adaptadoras. Estas protenas adaptadoras
fazem com que as procaspases iniciadoras se unam firmemente em um
agregado. A proximidade destas procaspases e a pequena atividade de
proteases que elas possuem, faz com que uma comece a clivar a outra. Em
outros casos, ocorre a ativao das procaspases atravs de mudanas
conformacionais que elas sofrem causadas pela agregao. Depois da
ativao das caspases elas prosseguem clivando e ativando outras
procaspases pela clula, como uma cascata proteoltica por toda a clula,
gerando a morte celular por apoptose (ALBERTS et al., 2004).

Existem dois meios distintos de induo na morte por apoptose: induo

por estmulos extracelulares (extrnseca) e induo intracelular (intrnseca).
Estes dois meios distintos esto demonstrados na figura 6.

A induo extracelular (A) de apoptose pode acontecer atravs dos

linfcitos assassinos. Estes linfcitos produzem uma protena ligante Fas com
especificidade para se ligar ao receptor de morte Fas (protena) da superfcie
da clula-alvo. Quando acontece a associao da protena Fas do linfcito
assassino com o receptor Fas da superfcie da clula-alvo, so recrutados os
adaptadores de protenas intracelulares que ligam molculas procaspases-8
formando um agregado. Estas procaspases-8 iro clivar e ativar umas as
outras. Posteriormente estas caspases-8 ativadas iro clivar e ativar outras
procaspases gerando uma cascata induzindo a apoptose.

A induo de apoptose intracelular (B) acontece quando as clulas esto

danificadas ou estressadas. O processo melhor compreendido acontece com a
participao da mitocndria. As mitocndrias so induzidas a liberar a protena
carreadora de eltrons citocromo c para o citosol. No citosol o citocromo c se
liga a uma protena adaptadora chamada Apaf-1. A Apaf-1 ativada se liga a
molculas procaspases-9 gerando um agregado destas procaspases. Logo em
seguida as procaspases-9 so clivadas e ativadas, e seguem ativando outras
procaspases gerando uma cascata e a morte celular.

Figura 6 - Induo de apoptose por estmulos extracelulares ou intracelulares.

Fonte: ALBERTS et al., 2004.

So vrias as vias mitocondriais que desenvolvem esta morte celular por

apoptose. O DNA danificado tambm pode gerar um desencadeamento de
apoptose. Isto acontece com a participao da p53 (enzima), que ativa a
transcrio dos genes codificadores de protenas, que promovem a liberao
do citocromo c da mitocndria. Estas protenas pertencem a famlia de
protenas Bcl-2, que ajudam a regular a ativao das procaspases tendo
influncias na inibio ou ativao da apoptose (ALBERTS et al.,2004). As
protenas p53 geralmente esto presentes nas clulas em nveis basais, sendo
utilizadas somente em ocasies especiais (ANAZETTI & MELO, 2007).

Algumas protenas da famlia Bcl-2, como a prpria Bcl-2 ou a Bcl-xL,

impedem a liberao do citocromo c da mitocndria, inibindo a apoptose
parcialmente. Outras protenas desta famlia so promotoras da apoptose,

como a Bad que age na inativao dos membros inibidores de apoptose e as

protenas Bax e Bak que estimulam a liberao do citocromo c da mitocndria.
Outros membros promotores de apoptose pertencentes famlia Bcl-2, como a
Bid, fazem a ativao da Bax e a Bak. A Bax e Bak possuem grande
importncia na apoptose, pois se os genes que as codificam so inativados, as
clulas adquirem resistncia a estmulos indutores de apoptose.

H outra importante famlia intracelular de regulao na apoptose, a

famlia IAP (inibidores da Apoptose). Estas protenas agem inibindo a apoptose
atravs de duas vias: elas evitam a ativao de algumas procaspases se
ligando a elas, e inibem a atividade das caspases se ligando a elas (ALBERTS
et al., 2004).

Funo mitocondrial na produo de calor

A mitocndria tambm tem importante funo na produo de calor para

o organismo. Na formao de energia (ATP) pela mitocndria, pode ocorrer
tambm a formao de calor como um subproduto gerado durante a
transformao de energia. Quase todo o calor biolgico gerado pelos
processos da sntese e da hidrlise de ATP. Quanto maior o gasto de ATP,
mais calor ser produzido (BIANCO, 2000).

Atravs de estudos bioqumicos possvel analisar como fonte de calor

dos seres vivos a sntese ou hidrlise de ATP. A hidrlise est associada ao
trabalho biolgico, sempre que ocorre a hidrlise, ocorre tambm perda de
energia na forma de calor. O mecanismo molecular responsvel pela produo
de calor durante a sntese de ATP tem relao com o funcionamento da
mitocndria, e distintamente os mecanismos de hidrlise de ATP esto
relacionados com o trabalho celular que levam ao gasto de ATP (BIANCO,
2000).

Nos homeotermos o calor produto das funes biolgicas mantendo os

organismos a uma temperatura prxima dos 37 C. Durante a oxidao, a

energia dos alimentos (substratos energticos) liberada e depois armazenada

por um tempo na forma de ATP. Logo depois, ocorre um processo de
transformao de energia resultando do trabalho biolgico (transporte de ons,
sntese de macromolculas, contrao muscular e outras) sendo neste caso
tambm o calor o principal subproduto da transformao de energia.

no ciclo de Krebs que a energia para formar o ATP processada. Os

carreadores de eltrons liberam energia na cadeia respiratria, e esta energia
armazenada na forma de um potencial eletroqumico de prtons atravs da
membrana interna da mitocndria.

A membrana interna mitocondrial impermevel aos prtons, ento

devido a isto, as molculas de ATP so geradas medida que os prtons
retornam a matriz da mitocndria pela enzima ATP sintase (BIANCO, 2000).
Entretanto, pode haver um retorno de uma parte deste gradiente de prtons
para a matriz, atravs de uma protena transmembrana chamada termogenina
(presente nas mitocndrias do tecido adiposo multilocular), ao invs de retornar
pela ATP sintase. Ento, o retorno acompanhado da liberao de calor, ao
invs da sntese de ATP. O calor se espalha pela corrente sangunea
aquecendo os rgos (JUNQUEIRA & CARNEIRO, 2004).

DNA mitocondrial na gentica humana

O DNA mitocondrial fundamental no processo de gerao de energia

das atividades celulares. Ele codifica 13 protenas (enzimas) essenciais para
estes processos de gerao de energia. Tambm sido utilizado em estudos
filogenticos, por apresentar herana exclusivamente materna e no mostrar
segregaes mendelianas. As variaes das caractersticas de crescimento,
produo e reproduo dos seres vivos, tambm podem ter influncias do DNA
mitocondrial (RIBEIRO et al., 2009).

O DNA mitocondrial extremamente til para estudos da evoluo de

espcies, e teve algumas influncias nos estudos evolutivos dos primatas.

Devido as suas relatividades durante a evoluo das espcies, as seqncias

dos genes mitocondriais podem ser utilizadas em comparaes entre os seres
vivos, estipulando as datas de eventos evolutivos recentes (ALBERTS et al.,
2004).

5. CONCLUSO
Tem-se que as mitocndrias possuem diversas funes essenciais para o
funcionamento das clulas humanas e balano biomolecular, j que esta organela,
dentre sua atividade, est a produo de energia (ATP), um fator de grande
importncia para as atividades do organismo.

A gentica molecular vem crescendo muito, encaminhando para uma

explorao total do organismo em nvel molecular. Tendo como perspectivas o
desenvolvimento de novas tcnicas para analisar os processos moleculares, e de
como os mecanismos moleculares das clulas reagem. Assim, poder promover a
realizao de novos estudos.

Contudo, dentre as vrias reas da cincia que vem estudando as funes

mitocondriais bem com as mitocondriopatias, destaca-se gentica molecular, que
tem demonstrado eficincia na deteco fisiopatologias mitocondriais, buscando
elucidar o funcionamento e diagnstico mais especfico destas organelas, alm de
tambm servindo como base para outros estudos.

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