CARCINOGNESIS

Los trminos carcinognesis u oncognesis hacen referencia literal al

proceso por el cual se produce el cncer. Es el proceso por el cual una clula normal
se convierte en una clula cancerosa. Se caracteriza por la progresin de varios cambios
celulares a nivel del material gentico que finalmente desemboca en la reprogramacin de
la clula provocando que se reproduzca de manera descontrolada, formando de esta
forma una masa maligna.
Cabe sealar que existen dos mecanismos por los cuales los genes pueden
alterarse:
a) Gentico, donde se producen alteraciones estructurales del genoma por cambios
en la disposicin de los propios genes o de sus bases, como ser las mutaciones,
translocaciones o deleciones.
b) Epigentico en acciones moleculares por alteraciones de las enzimas o de los
sustratos de las mismas, tal el caso de la metilacin de las bases.12Este mecanismo
generalmente compromete simultneamente los dos alelos y la hipometilacin
conduce a la mayor expresin de los genes, por lo tanto, una mayor cantidad de la
enzima metiltransferasa que inhibe la metilacin puede conducir a la mayor
expresin de oncogenes. Esta enzima se encuentra elevada en los tejidos
tumorales.

Hay un dao gentico no letal. Este dao o mutacin puede

adquirirse por la accin de agentes ambientales o puede heredarse.
No todas las mutaciones estn inducidas ambientalmente, algunas
pueden ser espontneas y estocsticas.
Un tumor se forma por la expansin clonal de una nica clula
precursora que ha sufrido un dao gentico (los tumores son
monoclonales).
Las principales dianas del dao gentico son cuatro clase de genes
reguladores normales : los protooncogenes (promotores del
crecimiento), los genes supresores tumorales (inhibidores del
crecimiento), los genes que regulan la apoptosis y los genes
implicados en la reparacin del ADN. La prdida de la funcin gnica
causada por la lesin de un nico alelo se llama haploinsuficiencia.
Este hallazgo indica que la dosificacin del gen es importante y que
se requieren dos copias para un funcionamiento normal.
La carcinogenia es un proceso de mltiples pasos, tanto a nivel
fenotpico como gnetico, resultante de la acumulacin de
mutaciones mltiples. Est establecido que muchos tumores se hacen
ms agresivos y adquieren un mayor potencial maligno a lo largo del
tiempo, a este proceso se le llama progresin tumoral y no es
simplemente funcin de un incremento en el tamao del tumor.
Durante su progresin, las clulas tumorales estn sometidas a
presiones de seleccin inmunitarias y no inmunitarias. Por ello, un
tumor en crecimiento tiende a enriquecerse con subclones que
vencen las probabilidades y estn adaptados a la supervivencia, el
crecimiento, la invasin y la metstasis.

Alteraciones esenciales para la transformacin maligna

Se ha descubierto cientos de genes asociados al cncer, algunos como el
p53 estn mutados en muchos cnceres diferentes, otros como el ABL1
estn afectados solo en uno o pocos. Cada uno de los genes asociados al
cncer tiene una funcin especfica, cuya desregulacin contribuye al origen
o progresin de la malignidad. Los siete cambios claves son:

Autosuficiencia en las seales de crecimiento: los tumores tienen la

capacidad de proliferar sin estmulos externos, generalmente como
consecuencia de la activacin de los oncogenes.
Insensibilidad a las seales inhibitorias del crecimiento: los tumores
pueden no responder a las molculas que son inhibitorias para la
proliferacin de las clulas normales, como el TGF-B e inhibidores
directos de las cinasas dependientes de ciclina (CDKI).
Evasin de la apoptosis: los tumors pueden ser resistentes a la
muerte celular programada como consecuencia de la inactivacin de
p53 o de la activacin de genes antiapoptticos.
Potencial replicativo ilimitado: las clulas tumorales tienen una
capacidad proliferativa no restringida, impidiendo la senescencia
celular y la catstrofe mittica.
Angiogenia mantenida: las clulas tumorales no son capaces de
crecer sin la formacin de un aporte vascular, por lo tanto los tumores
deben inducir la angiogenia.
Capacidad para invadir y metastizar: las metstasis tumorales son la
causa de muerte por cncer y depende de procesos que son
intrnsecos a las clulas o que son iniciados por seales del entorno
tisular.
Defectos en la reparacin del ADN: los tumores pueden no conseguir
reparar el dao en el ADN causado por carcingenos o sufrido
durante la proliferacin celular no regulada, conduciendo a
inestabilidad genmica y mutaciones en los protooncogenes y los
genes supresores tumorales.

En todos los cnceres se observan mutaciones en uno o ms genes que

regulan estos rasgos celulares, sin embargo, las vas genticas precisas que
dan lugar a estos atributos difieren entre los cnceres individuales, incluso
en el mismo rgano. Se cree que la aparicin de mutaciones en los genes
relacionados con el cncer est condicionada por la maquinaria de
reparacin de ADN, as como los mecanismos de proteccin que impiden la
proliferacin de clulas con el ADN daado.

Imagen 1

Autosuficiencia en las seales de crecimiento: oncogenes

Los genes que promueven el crecimiento celular autnomo en las clulas
cancerosas se llaman oncogenes y sus homlogos celulares no mutados se

denominan protooncogenes. Los oncogenes se crean mediante mutaciones

en los protooncogenes y se caracterizan por la capacidad de promover el
crecimiento celular en ausencia de seales promotoras del crecimiento
normales. Sus productos llamados oncoprotenas se asemejan a los
productos normales de los protooncogenes, excepto que las oncoprotenas
estn desprovistas de elementos reguladores internos importantes y su
produccin en las clulas transformadas no depende de factores de
crecimiento ni de otras seales externas. Pasos de la proliferacin normal:

Unin de un factor de crecimiento a su receptor especfico.

Activacin transitoria y limitada del receptor de factores de
crecimiento que a su vez activa varias protenas transductoras de la
seal en la capa interna de la membrana plasmtica.
Transmisin de la seal transducida a travs del citosol hasta el
ncleo mediante mensajeros secundarios o por una cascada de
molculas de transduccin de la seal.
Induccin y activacin de factores reguladores nucleares que inician
la transcripcin del ADN.
Entrada y progresin de la clula en el ciclo celular, dando lugar a la
divisin.

Protooncogenes, oncogenes y oncoprotenas: los protooncogenes tienen

mltiples papeles, participando en funciones ceclulares relacionadas con el
crecimiento y la proliferacin. Las protenas codificadas por protooncogenes
pueden funcionar como factores de crecimiento, transductores de seal,
factores de transcripcin o componentes del ciclo celular. Las oncoprotenas
codificadas por oncogenes cumplen funciones similares a sus homlogas
normales. Sin embargo, las mutaciones convierten los protooncogenes en
oncogenes celulares activos de forma constitutiva, que estn implicados en
el desarrollo tumoral. L pregunta comn es cmo se vuelven los
protooncogenes en enemigos internos?

Factores de crecimiento: las clulas normales requieren la

estimulacin de factores de crecimiento para poder proliferarse.
Muchas clulas cancerosas adquieren la capacidad de sintetizar los
mismo factores de crecimiento a los que responden generando un
ciclo autocrino.
Receptor de factor de crecimiento: se han encontrado varios
oncogenes que codifican receptores de factor de crecimiento. En las
formas normales de estos receptores, la cinasa se activa
transitoriamente por la unin de los factores de crecimiento
especficos, seguido por la dimerizacin del receptor y la fosforilacin
con tirosina de varios sustratos que forman parte de la cascada de
seales. Las versiones oncgenas de estos receptores se asocian con
la dimerizacin y la activacin sin unin al factor de crecimiento, por
tanto, los receptores mutantes liberan seales mitgenas continuas a
la clula, incluso en ausencia de factor de creimiento en el entorno.
Los receptores de crecimiento pueden activarse constitutivamente en
los tumores mediante mltiples mecanismos diferente, incluyendo
mutaciones, redistribuciones gnicas y sobreexpresin. Gen que

codifica el receptor tirosina cinasa. En algunos tumores, el aumento

de expresin del receptor deriva de la amplificacin gnica, pero en
muchos casos no se conoce la base del incremento de expresin de
los receptores.Dos miembros de la familia del receptor de factor de
crecimiento epidrmico (EGF), la forma normal ERBB1 se
sobreexpresa (en cnceres de pulmn) y ERBB2 tambin est
amplificado (alteracin especfica de las clulas cancerosas, en
cnceres de mama).
Protenas transductoras de seal: varias oncoprotenas imitan la
funcin de las protenas transductoras de seal
citoplasmticasnormales. La ms estudiada es la familia RAS, que se
unen a la guanosina trifosfato (GTP).
Oncogen RAS: existen 3 en el genoma humano (HRAS, KRAS, NRAS),
su mutacin es la anomala ms frecuente de los protooncogenes en
tumores humanos. Del 15 al 20% de todos los tumores humanos
contienen versiones mutadas de estas protenas. Generalmente los
carcinomas de colon y pncreas presentan mutaciones de KRAS, los
tumores de vejiga en HRAS y los tumores hematopoyticos en NRAS.
RAS tiene un importante papel en las cascadas de seales a favor de
corriente de los receptores de factor de crecimiento, dando lugar a
mitosis, la abolicin de su funcin bloquea la respuesta proliferativa.
Las protenas RAS normales estn unida a la cara citoplasmtica de la
membrana plasmtica, as como a la membrana del RE y el aparato
de Golgi. Pueden activarse mediante la unin del factor de
crecimiento a receptores de la membrana plasmtica. RAS es un
miembro de una familia de protenas G pequeas que se unen a los
nucletidos de guanina. En el estado inactivo las protenas RAS se
unen a GDP (guanosina difosfato). La estimulacin de las clulas
mediante factores de crecimiento conduce al intercambio de GDP por
GTP y los consiguientes cambios que genera al RAS activo. El RAS
activado estimula los reguladores de la proliferacin a favor de la
corriente, como la cascada de la protena cinasa activada por
mitgenos (MAP) que inunda el ncleo de seales para la
proliferacin celular. El ciclo ordenado de la protena RAS depende de
dos reacciones: el intercambio de nucletidos (GDP por GTP) que
activa la protena RAS y la hidrlisis de GTP que convierte el RAS
activo en la forma inactiva.Ambos procesos estn regulados por otras
protenas, estas son las GAP que funcionan como frenos que evitan la
activida RAS inconttrolada. RAS activo recluta RAF y estimula la va
MAP-cinasa. La protena RAS mutada est permanentemente activada
debido a la incapacidad para hidrolizar GTP, conduciendo a una
estimulacin continua de las clulas sin ningn desencadenante
externo. Las mutaciones se encuentran en el bolsillo de unin de GTP
o bien en la regin enzimtica para su hidrlisis, el RAS mutado
queda atrapado en su forma activada unida a GTP y la clula se ve
forzada a un estado continuo de proliferacin. Tambin hay
mutaciones en GAP que no consiguen activar la actividad GTPasa. Los
miembros a favor de la corriente de la cascada de seales RAS
(cinasa RAS/RAF/MAP) tambin pueden estar alterados.

Mutaciones en BRAF (miembro de la familia RAF) se encuentran en las

leucemias, melanomas, etc. No se encuentra tratamiento para
mutacin de RAS.

Factores de transcripcin: todas las vas de transduccin de la seal

convergen e en ncleo donde se activa un gran banco de genes
respondedores que inician el avance ordenado de la clula a travs
del ciclo mittico. Los factores de transcripcin contienen secuencias
de aminocidos o unidades repetitivas especficas que les permiten
unirse al ADN o dimerizarse para unirse al ADN. La unin de estas
protenas a secuencias especficas del ADN genmico activa la
transcripcin de los genes. La autonoma del crecimiento puede
producirse como consecuencia de mutaciones que afectan a los
genes que regulan la transcripcin. Una gran cantidad de
oncoprotenas incluyendo productos de los oncogenes MYC, MYB, JUN,
FOS y REL son factores de transcripcin que regulan la expresin de
genes promotores del crecimiento como las ciclinas. MYC es la ms
frecuente en tumores humanos.
Ciclinas y cinasas dependiente de ciclina: el resultado final de todos
los estmulos promotores del crecimiento es la entrada de clulas
quiescentes en el ciclo celular. Los cnceres pueden crecer de forma
autnoma si los genes que conducen el ciclo celular dejan de estar
regulados por mutaciones o amplificacin. La progresin ordenada de
las clulas a travs de las diferentes fase del ciclo celular est
orquestada por cinasas dependiente de ciclina (CDK) que se activan
mediante la unin a las ciclinas. Los complejos CDK-ciclina fosforilan
protenas diana cruciales que conducen la clula a travs del ciclo
celular, al finalizar esta tarea las concentraciones de ciclina
disminuyen rpidamente. Se han identificado ms de 15 ciclinas,
siendo las D, E, A y B frecuentes durante el ciclo celular. Las
mutaciones que alteran la regulacin de la actividad de las ciclinas y
CDK favorecen la proliferacin celular. Los genes de ciclina D se
sobreexpresan en muchos cnceres. La amplificacin del gen CDK4
aparecen en melanomas, sarcomas y glioblastomas. Tambin ocurren
mutaciones que afectan a las ciclinas B y E y otras CDK.
Mientras que las ciclinas activa a las CDK, sus inhibidores (CDKI) las
silencian y ejercen un control negativo sobre el ciclo celular. La
expresin de estos inhibidores estpa regulada negativamente por vas
de seales mitgenas, promoviendo as la progresin del ciclo celular.
Los CDKI estn mutados frecuentemente o silenciados en muchos
tumores malignos humanos.
Imagen de ciclina CDK: Se muestra las fases del ciclo celular donde
son activos los complejos ciclina-CDK. Ciclina D-CDK4, ciclina D-CDK6
y ciclina E-CDK2 regulan la transicin G1/S mediante la fosforilacin
de la protena RB. Ciclina A-CDK2 y ciclina A-CDK1 son activas en la
fase S. Ciclina B-CDK1 es esencial para transicin G2/M. Dos familias
de inhibidores INK4 y la otra p21, p27 y p57 que pueden inhibir todas
las CDK.

Controles internos del ciclo celular llamados puntos de control,

existen dos: en la transicin G1/S y el otro en G2/M. La fase S es el
punto de no retorno del ciclo celular, antes que una clula realice la
obligacin de replicarse, el punto de control G1/S comprueba si existe
dao en el ADN, se repara el dao y si es que no se puede se activan
las vas apoptsicas. El punto de control G2/M monitoriza la
finalizacin de la replicacin del ADN y comprueba si la clula puede
iniciar la mitosis de forma segura. Este punto de control es el ms
importante. Para funcionar adecuadamente los puntos de control
necesitan sensores de lesin de ADN, transductores de seal y
molculas efectoras. En el punto G1/S est dado por p53 que induce
el inhibidor p21, en el punto G2/M implica mecanismos dependientes
e independientes de p53. Los defectos de los componentes del punto
de control del ciclo celular son una causa fundamental de
inestabilidad gentica en las clulas cancerosas.

Insensibilidad a la inhibicin del crecimiento: genes supresores tumorales

El fracaso de la inhibicin es una de las alteraciones fundamentales en el
proceso de la carcinogenia. Mientras que los oncogenes dirigen la
proliferacin de las clulas, los productos de los genes supresores tumorales
aplican frenos a la proliferacin celular, estos son RB y p53 que responden
clausurando la proliferacin.

RB: retinoblastoma, gen supresor tumoral, se requieren dos

mutaciones que afecten ambos alelos de RB para producirse un
retinoblastoma.
Imagen de patogenia del RB
El RB tiene un papel clave en la regulacin del ciclo celular. Una vez
que las clulas cruzan el punto de control G1 pueden pausar el ciclo
celular por un tiempo, pero estn obligadas a completar la mitosis. En
cambio en G1 las clulas pueden salir del ciclo celular (quiescencia) o
permanecer (senescencia), por tanto en G1 se integran varias seales
para determinar si la clula debe entrar en el ciclo celular, salir y
diferenciarse o morir. RB es clave en este proceso decisivo.

P53: guardan del genoma. Poco ms del 50% de los tumores

humanos contienen mutaciones en este gen. El hecho de que las
mutaciones de p53 sean frecuentes en diversos tumores sugiere que
la protena p53 funciona como un guardin crtico contra la formacin
del cncer, este acta como un polica molecular que impide la
propagacin de clulas genticamente daadas. Es un factor de
transcripcin que detecta tensin celular, daos del ADN, telmeros
acortados e hipoxia. MDM2 y MDMX estimulan la degradacin de p53.
P53 frustra la transformacin neoplsica mediante tres mecanismo:
activacin de la detencin transitoria del ciclo celular (quiescencia),
induccin de una detencin permanente (senescencia) o
desencadenamiento de la muerte celular (apoptosis).

Imagen de p53
Evasin de la apoptosis
La acumulacin de clulas neoplsicas puede derivar no solo de la
activacin de oncogenes promotores del crecimiento o de la inactivacin de
genes supresores, sino tambin de mutaciones de los genes que regulan la
apoptosis, por ello la apoptosis representa una barrera que se debe superar
para que aparezca el cncer. Existen dos programas que activan la
apoptosis: la va intrnseca y extrnseca, como resultado en ambos casos de
la activacin de una cascada proteoltica de caspasas que destruyen la
clula. Se detectan anomalas en ambas vas en las clulas cancerosas, pero
la ms frecuente parece ser las lesiones que incapacitan la va intrnseca
(mitocondrial). En la va mitocondrial, las protenas de la familia BCL2
reguladores de la permeabilidad mitocondrial se desequilibran y la
liberacin de diferentes sutancias por parte de la mitocondria induce la
activacin de las caspasas. En los tumores, el gen antiapoptsico BCL2 se
sobreexpresa por una translocacin, la sobreexpresin de otros miembros
de la familia BCL2 como MCL-1 tambin se relaciona con la supervivencia de
la clula. Las clulas evaden la apoptosis por:

Nivel reducido de CD95

Inactivacin del complejo de seal inductor de muerte por la protena
FLICE (caspasa 8, peptidasa de cistena relacionada con la apoptosis).
Salida reducida de citocromo c de la mitocondria como resultado de
regulacin positiva de BCL2.
Niveles reducidos de BAX proapoptsico como resultado de la prdida
de p53
Prdida del factor 1 activador de peptidasa apoptsica (APAF1)
Regulacin positiva de inhibidores de la apoptosis (IAP), dominio de
muerte asociado a Fas.

Imagen de apoptosis

Angiogenia
Incluso con todas las anomalas genticas comentadas antes, los tumores
no pueden crecer ms de 1 a 2 mm de dimetro a menos que estn
vascularizados. Al igual que todos los tejidos, los tumores requieren aporte
de oxgeno y nutrientes y eliminacin de los productos de desecho. Las
clulas cancerosas pueden estimular la neoangiogenia durante la cual
brotan nuevos vasos desde capilares existentes previamente o en algunos
casos la vasculogenia, en la que se reclutan clulas endoteliales de la
mdula sea. La vascularizacin tumoral es anormal, sin embargo los vasos
estn agujereados y dilatados y tienen un patrn de conexin catico. La
angiogenia se requiere no solo para el crecimiento tumoral, sino tambin
para su acceso a la vascularizacin y por tanto para la metstasis. La
angiogenia tumoral est controlada por el equilibrio entre promotores e

inhibidores de la angiogenia. Precozmente durante su crecimiento, la

mayora de tumores son pequeos y no inducen angiogenia hasta incluso
aos, hasta que el interruptor angiognico finaliza eeste estado de
quiescencia vascular. La base molecular del interruptor angiognico implica
un aumento de produccin de factores angiognicos y/o la prdida de
inhibidores angiognicos. Estos factores pueden ser producidos por las
propias clulas tumorales o por clulas inflamatorias u otras clulas
asociadas a los tumores. El interruptor angiognico est controlado por
mecanismos fisiolgicos como la hipoxia, la falta de oxgeno estimula HIF1
alfa, un factor de transcripcin sensible al oxgeno que activa la
transcripcin de una diversidad de citosinas proangiognicas (VEGF y bFGF).
Estos factores crean un gradiente angiognico que estimula la proliferacin
de clulas endoteliales y dirige el crecimiento de nuevos vasos hacia el
tumor. VEGF tambin incrementa la expresin de ligando que activan las
vas de seal Notch que tiene un papel crucial en la regulacin de la
ramificacin y la densidad de los nuevos vasos. Tanto los factores
proangiognicos como antiangiognicos estn regulados por muchos otros
genes que estn mutados frecuentemente en el cncer.