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RESUMO
ABSTRACT
Introduo
A incidncia de doenas alrgicas vem aumentando nas
ltimas dcadas como consequncia de predisposio familiar e fatores ambientais. Estima-se que cerca de 20% da
populao ocidental sofre de algum tipo de alergia(1,2). A
hiptese da higiene sugere que a diminuio da exposio a
micro-organismos uma das causas para o desenvolvimento
de alergias. Outros fatores tambm modificaram a exposio do ser humano aos micrbios: reduo no tamanho das
famlias, melhor acesso ao saneamento bsico, vacinao,
uso disseminado de antibiticos e consumo de alimentos
estreis(3).
O contato com micro-organismos, especialmente em fase
precoce da vida, pode ser um problema para o desenvolvimento do sistema imunolgico da criana. A restrio de
potenciais alrgenos, no passado, era o mtodo preconizado
para evitar que houvesse o aparecimento de doenas alrgicas,
o que no resultou em sucesso. A induo tolerncia, por
meio da exposio aos antgenos, parece ser uma opo mais
apropriada do que sua restrio.
H numerosas evidncias dos efeitos protetores da amamentao nos primeiros meses de vida no desenvolvimento
das doenas alrgicas(4-6). Alm dos diversos fatores presentes
no leite humano, que podem estar relacionados a tais mecanismos protetores, acrescenta-se o papel da microbiota intestinal, que estimula o equilbrio do sistema imunolgico.
Logo aps o nascimento, inicia-se a colonizao do lactente,
sendo diversos os fatores que interferem nesse processo: tipo
de parto, flora intestinal materna, condies de higiene e o
tipo de nutrio oferecida. Crianas que recebem aleitamento
materno aumentam rapidamente o nmero de bifidobactrias
em seu trato gastrintestinal (efeito bifidognico), chegando
as bifidobactrias e os lactobacilos a representar mais de 90%
da flora intestinal j nos primeiros dias de vida(7).
No leite humano, h um conjunto de componentes que
estimula o efeito bifidognico, entre os quais se destacam:
o contedo proteico apropriado, a presena de lactoferrina,
a maior quantidade de -lactoalbumina, o baixo contedo de fosfatos, a presena de lactose, os nucleotdeos e os
oligossacardeos(8). Por sua vez, crianas que recebem frmulas infantis ou leite de vaca integral, sem uma composio
diferenciada para garantir o efeito bifidognico, desenvolvem
flora intestinal diferente das amamentadas, predominando
nestas as enterobactrias e bacteroides(9).
Prebiticos so definidos como carboidratos no-digerveis
que estimulam o crescimento e/ou a atividade de um grupo
de bactrias no colo, trazendo benefcios sade do indivduo. Para exercer essas funes, algumas caractersticas so
importantes: resistir acidez gstrica, hidrlise por enzimas
intestinais e no serem absorvidos pelo trato gastrintestinal
(carboidratos no-digerveis). Desta forma, podem ser utilizados como substrato para a microbiota intestinal, estimulando
seletivamente a proliferao de bactrias que colaboram para
o bem-estar e sade do hospedeiro(10).
O leite humano contm cerca de 7 a 12g/L de oligossacardeos com propriedades prebiticas sintetizados a partir
da reduo da lactose. So mais de 130 tipos diferentes, com
estrutura complexa e composio bastante varivel(11). At o
momento no foi possvel obter oligossacardeos idnticos aos
presentes no leite materno a partir de outras fontes naturais
ou da sntese industrial, indicando ser sua estrutura muito
complexa. Entretanto, ensaios clnicos comprovam que a
utilizao da mistura de galacto-oligossacardeos (GOS,
sintetizados a partir da transgalactosilao da lactose) e
fruto-oligossacardeos (FOS, obtidos de plantas) na relao
9:1 (GOS:FOS) e na quantidade de 0,4 a 0,8g/L tm efeito
semelhante ao obtido em crianas amamentadas no desenvolvimento da microbiota intestinal(11). Frente a isso, atualmente, algumas frmulas infantis disponveis no mercado
possuem oligossacardeos em sua composio.
Quadro 1 Principais micro-organismos utilizados por suas
propriedades probiticas, sob a forma de medicamentos ou
adicionados a alimentos.
Lactobacilli
Lactobacillus acidophillus sp.; L. acidophilus LA-1*
L. casei sp.*; L. rhamnosus GG*
L. reuteri*
L. delbrueckii subs.*; bulgaricus
L. plantarum sp.; L. plantarum 299V
L. fermentum KLD
L. johnsonii
Bifidobacteria
Bifidobacteirum bifidum
B. lactis Bb-12
B. breve
B. infantis
B. longum
Outras bactrias
Enterococcus faecium
Escherichia coli Nissle 1917
Streptococcus salivarius subsp. Termophilus
Fungo
Saccharomyces boulardii
*Cepas que tm sido utilizadas na preveno e tratamento das doenas
alrgicas. Modificado de Zuccotti et al(14).
87
Os probiticos (Quadro 1), por sua vez, so micro-organismos vivos capazes de alcanar o trato gastrintestinal e alterar
a composio da microbiota, produzindo efeitos benficos
sade quando consumidos em quantidades adequadas. Esses
efeitos esto direta e exclusivamente relacionados ao tipo da
cepa utilizada(12). Para ser aplicada como probitico, a bactria precisa ter identificao internacionalmente conhecida
(espcie e subespcie da cepa); resistir acidez gstrica e
ao dos sais biliares; possuir efeitos benficos ao hospedeiro
demonstrados in vivo e in vitro por meio de uma dose conhecida; ter capacidade de adeso ao muco ou epitlio intestinal;
apresentar segurana comprovada (baixo risco de infeco
sistmica e de produo de toxinas deletrias, no oferecer
estmulo excessivo resposta imunolgica e no possibilitar
a transferncia de genes entre micro-organismos) e possuir
a garantia da manuteno da viabilidade at o momento do
consumo na forma de cpsula, p ou quando adicionada a
produtos lcteos(13,14). Recentemente, a Food and Agriculture
Organization (FAO) da Organizao Mundial da Sade iniciou a compilao de estudos disponveis, necessrios para
o estabelecimento de alegaes de propriedades funcionais
dos alimentos contendo probiticos para subsidiar o Codex
quanto a informaes que deveriam fazer parte da rotulagem
desses alimentos(13).
Os simbiticos, por sua vez, so compostos pela mistura de
prebiticos e probiticos em quantidades variadas, seguindo
as mesmas caractersticas propostas para esses componentes
utilizados de forma separada.
Th0
IL-12
+
Th1
+
Th2
TNF-
TNF-
INF-
IL-2
Cl B
IL-10
Tolerncia
Th3
IL-4
IL-5
IL-6
IL-10
Cl B
TGF-
88
Alergia
Efeitos locais
Barreira mucosa
Entercitos
Receptores de
entercitos (toll-like)
Clulas
apresentadoras de
antgenos (clulas
dendrticas)
Clulas T auxiliares
(ou efetoras)
Clulas T
regulatrias
Clulas B e
anticorpos
Efeitos sistmicos
Clulas T
Clulas B/IGA
induo de citocinas anti-inflamatrias ou pelo aumento da produo de IgA secretora. Alguns dos efeitos dos probiticos, bem
como seu mecanismo de ao esto descritos na Tabela 1.
Da mesma forma que os probiticos, os prebiticos supostamente agem modulando a resposta imunolgica, mas
as evidncias a respeito so bem mais modestas. Pelo fato de
serem substncias no-digerveis, a ao dos prebiticos se
d por meio da estimulao do crescimento ou atividade das
bactrias intestinais. A promoo do efeito bifidognico
relacionado ao das bifidobactrias levaria a efeito semelhante ao descrito para os probiticos.
Estudos em animais demonstram ao estimuladora dos
prebiticos sobre a diferenciao dos Th0 em Th1, na reduo significativa dos nveis de IgE total, na modulao da
resposta imunolgica e na preveno das doenas alrgicas.
Em humanos, h evidncias recentes de que o acrscimo de
prebiticos s frmulas infantis induz produo de imuno-
Reviso sistemtica
89
Tabela 2 Ensaios clnicos sobre a eficcia da suplementao de prebiticos no tratamento e/ou preveno das doenas alrgicas publicados nos ltimos cinco anos
Referncia
Tipo de estudo
Populao
Scholtens et al(20)
Arslanoglu et al(21)
Moro et al(22)
215 lactentes
saudveis (187
completaram
o estudo) nas
primeiras 26
semanas de vida
152 lactentes
saudveis com
pais atpicos (134
completaram o
estudo) receberam
prebiticos ou
placebo por seis
meses e foram
acompanhados por
dois anos
259 com risco
de atopia
randomizadas para
receber frmula
infantil com e sem
prebiticos durante
os primeiros seis
meses de vida
Tipo de
prebitico
GOS/FOS
9:1
Dose
Desfecho
6g/L
Frmulas infantis
suplementadas com
prebiticos levaram a maiores
concentraes de IgA fecal,
sugerindo efeito positivo na
imunidade da mucosa.
Suplementao diettica
precoce com prebiticos
promove um efeito protetor
contra doenas atpicas (DA,
broncoespasmo de repetio
e urticria) e infecciosas, nos
primeiros dois anos de vida
GOS/FOS
9:1
8g/L
GOS/FOS
9:1
8g/L
Foram includos nesta reviso trs trabalhos com prebiticos; todos utilizaram a mistura GOS:FOS (9:1) em
frmulas infantis em lactentes nos primeiros meses de
vida(20-22) (Tabela 2). Os efeitos positivos encontrados foram
que a suplementao alterou a flora intestinal, promovendo
efeito bifidognico, e a suplementao reduziu a incidncia
de doenas alrgicas (eczema atpico, broncoespasmo de
repetio e urticria) nos primeiros dois anos de vida em
crianas com risco para atopia.
Em relao aos probiticos, foram selecionados 24
trabalhos(23-47) (Tabela 3) que utilizaram cepas na forma de
cpsulas, p ou acrescentadas a frmulas infantis; a dose variou entre 107 a 1010ufc/g ao dia e incluiu gestantes, crianas
e adultos na preveno e tratamento de doenas alrgicas
(dermatite atpica, alergia ao leite de vaca, rinite e asma).
Os micro-organismos utilizados foram L. rhamnosus (GG), B.
lactis, L. casei, L. paracasei, L. reuteri, L. acidophilus, B. longum,
B. breve e P. freudenreichii sp.
Efeitos benficos foram observados na preveno da
dermatite atpica, em crianas com risco para atopias, com
90
EDCRCP
EDCRCP
EDCRCP cruzado
EDCRCP
EDCRCP
EDCRCP
EDCRCP
Huurre et al(23)
Hol et al(24)
Kopp et al(25)
Roessler et al(26)
Marschan et al(27)
Abrahamsson et al(28)
Grber et al(29)
Giovanni et al(30)
Referncia
Tipo de
estudo
EDCRCP
Populao
L. casei 108ufc
LGG - 5x109ufc
A suplementao de probiticos no
alterou a incidncia e a gravidade de DA
(RR=0,96; IC95% 0,38-2,33) e associouse a aumento de broncoespasmos de
repetio nos primeiros dois anos de vida.
L. paracasei Lpc-37, B. lactis 420 induziram
a colonizao transitria da flora intestinal.
No houve mudana significativa nos sinais
clnicos da DA
Lactentes que receberam probiticos
apresentaram nveis maiores de protenaC-reativa, IgA, IgE total e IL-10 aos 6
meses de vida e mostram reduo do risco
de eczema atpico (OR=0,41; IC95% 0,170,99; p=0,046) e doenas alrgicas aos
dois anos de idade (OR=0,38; IC95% 0,160,87; p=0,023)
Reduo da incidncia do eczema
associado a IgE aos dois anos de idade
e do risco de doenas respiratrias mais
tardias (OR=0,36; p=0,47)
Desfecho
Tabela 3 Ensaios clnicos sobre a eficcia da suplementao de probiticos no tratamento e/ou preveno das doenas alrgicas publicados nos
ltimos cinco anos
91
92
EDCRCP
EDCRCP
EDCRCP
EDCRCP
EDCRCP
EDCRCP
EDCRCP
Kalliomki et al(31)
Tamura et al(32)
Taylor et al(33)
Taylor et al(34)
Szajewska et al(35)
Odomaki et al(36)
Xiao et al(37)
Sistek et al(38)
Tipo de
estudo
EDCRCP
Referncia
Continuao (Tabela 3)
59 crianas com DA
24 adultos receberam
suplementao por 4 semanas
ou placebo
Populao
Grupo 1 (n=29) L.
rhamnosus e B. lactis
2x1010ufc/dia; Grupo 2
(n=30)
B. longum BB 2x1010ufc/dia
LGG 3x109ufc/dia
L. acidophillus (LAVRI-A1)
(2x109ufc/g) diariamente nos
primeiros seis meses de vida
L. acidophillus (2x109ufc/g)
diariamente nos primeiros
seis meses de vida
Desfecho
EDCRCP
EDCRCP
EDCRCP
EDCRCP
EDCRCP
EDCRCPcruzado
EDCRCP
EDCRCP
Foster-Holst et al(39)
Brouwer et al(40)
Xiaou et al(41)
Weston et al(42)
Viljanen et al(43)
Wang et al(44)
Rosenfeldt et al(45)
Pohjavuori et al(46)
Kalliomaki et al(47)
93
54 lactentes de um a 55 meses
com DA moderado e grave
Populao
EDCRCP: estudo duplo-cego randmico controlado por placebo; DA: dermatite atpica.
Referncia
Tipo de
estudo
EDCRCP
Continuao (Tabela 3)
Desfecho
Discusso
A partir dos estudos que aprofundaram o conhecimento
sobre os componentes imunomoduladores do leite materno,
posteriormente relacionados a benefcios na reduo de doenas alrgicas, houve um avano na especulao da eficcia
dos probiticos e prebiticos. Os ensaios clnicos procuraram
avaliar de que forma a administrao desses componentes,
de maneira isolada ou associada, seja como medicamentos
ou adicionados a alimentos, poderia interferir em desfechos
relacionados atopia(4-6). Atualmente, sabe-se que a composio do leite materno sofre variaes dependentes da fase
de lactao e das caractersticas imunolgicas da me. Alm
do mais, o leite materno constitudo por um conjunto de
fatores de defesa que atua de maneira combinada (citocinas,
imunoglobulinas, oligossacardeos, clulas de defesa, bactrias probiticas, entre outros); por se tratar de um alimento
vivo e dinmico, muitas vezes no possvel mimetizar
seus efeitos benficos na promoo sade e na preveno
de doenas em crianas simplesmente suplementando ou
adicionando um de seus constituintes aos alimentos.
Os oligossacardeos so, em quantidade, o terceiro maior
componente do leite humano, atrs apenas das gorduras e
da lactose(10,11). Apresentam estrutura bastante complexa,
com mais de 130 tipos diferentes e so divididos em trs
padres distintos, que se associam ao grupo sanguneo de
Lewis materno(50). No possvel, at o momento, sintetizar
oligossacardeos idnticos aos encontrados no leite materno, e
Tabela 4 Ensaios clnicos sobre a eficcia da suplementao de simbiticos no tratamento e/ou preveno das doenas alrgicas publicados nos ltimos cinco anos
Referncia
Kukkonen
et al(48)
Passeron
et al(49)
94
Tipo de
estudo
Estudo
duplo-cego
randmico
controlado
por placebo
Estudo
duplo-cego
randmico
controlado
por placebo
Populao
Tipo da mistura
Dose utilizada
Desfecho
1.223
gestantes
com risco de
atopia
Lactobacillus
rhamnosus
GG (LGG),
Lactobacillus
rhamnosus
LC705,
Bifidobacterium
breve Bb99,
Propionibacterium
freudenreichii sp.
shermanii JS
Lactobacillus
rhamnosus GG
(LGG), GOS:FOS
(9:1)
Reduo na
incidncia de
DA at a idade
de dois anos.
Houve correlao
inversa entre
a colonizao
intestinal e
desenvolvimento
de DA.
Tanto os
simbiticos como
os prebiticos
utilizados
separadamente
melhoraram os
sintomas de DA
nas crianas
acima de dois
anos
39 crianas
com DA
moderada e
grave acima
de dois anos
usaram
simbitico
ou prebitico
(controle) por
trs meses
muitas das suas funes ainda so desconhecidas, podendo estar relacionadas diretamente sua estrutura bioqumica(11).
H relatos da presena de bactrias viveis no leite materno
h mais de 30 anos; entretanto, persistiam dvidas quanto
aos resultados obtidos nos estudos disponveis diante do
mtodo empregado para identificar os micro-organismos e
pela possibilidade de contaminao externa das alquotas analisadas. Recentemente, estudos com tcnicas mais apropriadas trouxeram tona tal evidncia(51,52). Publicao recente
envolvendo 61 pares de mes e filhos encontrou mediana de
1,4x103 bactrias/mL de leite materno. O leite humano de
mes atpicas continha menor quantidade de bifidobactrias
comparado ao de mes no-atpicas (1,3x103 versus 5,6x103
bactrias/mL, p=0,004), assim como seus bebs tambm
tinham menor quantidade de bifidobactrias em suas fezes
(2,5x109 versus 6,5x108 bactrias/g), mostrando papel importante das bifidobactrias do leite materno no equilbrio da
microbiota intestinal dos seus lactentes(53).
Sabidamente, o acrscimo de oligossacardeos GOS:FOS na
proporo 9:1 em frmulas infantis promove o crescimento de
bifidobactrias, tornando a microbiota intestinal mais semelhante de crianas amamentadas ao seio(54). De acordo com a
hiptese da higiene, a estimulao microbiana necessria para
prevenir atopias. Marschan et al(27) associaram o aumento da protena C-reativa em lactentes aos seis meses com a diminuio de
eczema atpico aos dois anos de vida, propondo que a inflamao
influenciaria no processo alrgico em longo prazo. A inflamao
produzida pelos probiticos caracterizada por um aumento de
IL-10, IgA e IgE circulantes, similar ao que ocorre nas infeces
helmnticas. Desta forma, a regulao imunolgica secundria
ao estmulo do helminto ou aos probiticos poderia modular
o processo de tolerncia oral. Hipoteticamente, os probiticos
estimulariam a produo de clulas T regulatrias, que atuariam
na preveno das doenas alrgicas, mimetizando o papel dos
helmintos na hiptese da higiene.
Estudos recentes mostram que o acrscimo de oligossacardeos a frmulas infantis leva a benefcios na resposta
imunolgica em longo prazo, como maior produo de IgA
e menor incidncia de doenas alrgicas. possvel detectar
diversos oligossacardeos semelhantes em fezes e urina de
lactentes amamentados ao seio, o que indica que devam
ter funes locais e sistmicas(11). Acredita-se que citocinas
derivadas dos linfcitos Th1, Th2 e Treg so transportadas
para a circulao sistmica via linfonodos mesentricos,
proporcionando efeitos sistmicos de proteo.
Os estudos com probiticos que tm como desfecho as doenas alrgicas, por sua vez, so mais numerosos. A grande parte
95
Concluso
A reviso dos estudos apontou para evidncias de benefcios
da suplementao precoce de probiticos com algumas cepas
especficas, prebiticos e simbiticos na preveno da dermatite atpica em crianas de alto risco para alergias. Em relao
ao tratamento coadjuvante de dermatites atpicas moderadas
ou graves mediadas por IgE com o uso de probiticos ainda h
poucas evidncias disponveis e os resultados so conflitantes.
Estudos que permitam perodo mais prolongado de observao
dos indivduos suplementados, avaliao da segurana dos produtos e os efeitos em longo prazo tambm so necessrios.
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