Cncer

Definicin
El cncer es una enfermedad gentica producto de alteraciones en la secuencia o
expresin del ADN. En general, las clulas cancerosas tienen ms cambios genticos
que las clulas normales. Sin embargo, el cncer de cada persona tiene una
combinacin nica de alteraciones genticas. Algunos de estos cambios pueden ser
consecuencias del cncer y no sus causas. Conforme sigue creciendo el cncer,
ocurrirn cambios adicionales. Aun dentro de cada tumor, las clulas cancerosas
pueden tener cambios genticos diferentes.
Como se mencion con anterioridad, el cncer es una enfermedad gentica producto
de alteraciones en la secuencia o expresin del ADN. Estas alteraciones, segn su
origen, nos permiten clasificarlas como:
a) Cncer espordico, el cual se presenta entre el 70 a 90% de los casos,
generalmente no tiene familiares afectados y se presentan pasados los 40-50 aos.
b) Cncer hereditario o familiar, el cual se presenta entre el 5 a 30% de los casos, el
diagnstico de cncer familiar se sustenta en la presencia de familiares afectados de
cncer, generalmente dos o ms con el mismo tipo de cncer o diferentes, pero en
personas menores de 50 aos, muchas veces en estas familias no se puede identificar
el gen mutado debido a que este an no ha sido descubierto o a su baja penetrancia.
El diagnstico de cncer hereditario se basa en caractersticas clnicas especficas, un
patrn de herencia reconocible o la evidencia de una mutacin conocida en un gen de
predisposicin gentica, con estas caractersticas se han descrito ms de doscientos
tipos de cncer hereditario, que seran responsables de aproximadamente el 5 a 10%
de todos los casos.
Todo cncer es gentico, pero algunos son ms genticos que otros.

INICIO:
Con respecto a la etiologa del cncer se puede decir el cncer tiene solo
causas genticas? , el cncer tiene solo causas ambientales?,el cncer
tiene causas tanto por factores ambientales y genticos?. . . nosotros
diremos que
-los factores genticos no son exclusivos!
-no hay un causa ambiental definida!
NUDO:
-cuando nos referimos a ambiente nos referimos a la exposicin a una
amplia gama de agentes de distinto tipo: radiacin natural, radiacin
ionizante, productos qumicos, virus etc. Y son estos agentes diversos los
que tienen capacidad de inducir a la mutacin a un gen o genes. Entonces
Cmo llamamos a estos agentes ambientales capaces de inducir
mutacin?, Mutgenos!, y a la ves estas mutaciones somticas son
responsables de la carcinognesis. Por lo tanto el ambiente puede inducir a
la formacin de cncer.
Pero Cmo acta el ambiente?, alterando los genes implicados en la
reparacin del dao al ADN, en la apoptosis y otros mecanismo de control
del ciclo celular. Esto mediando un mecanismo epigentico que ser
explicado ms adelante.
-en cuanto a los factores genticos:
Los genes que causan cncer pertenecen a dos categoras bien definidas:
oncogenes y genes supresores de tumores, a su vez estos pueden ser TSG
guardianes y TSG cuidadores. Los oncogenes malos como
observamos proviene de la mutacin de los protooncogenes buenos la
definicin lo veremos ms adelante. Lo que importa ahorita es que estos
oncogenes y TSG codifican protenas que intervienen en la regulacin de la
proliferacin e inhibicin de la muerte celular programada. Por lo tanto la
mutacin de genes que regulan el ciclo celular conllevar a la formacin de
cncer.
FINAL:
Por lo tanto podemos concluir que el cncer tiene causas tanto genticas
como ambientales al igual que en otras enfermedades
-donde la base del cncer es lo gentico y el ambiente incrementar o
reducir el riesgo de cncer.
Y que su determinacin de la preponderancia de uno de ellos en el cncer
se clarificar de alguna manera con los estudios epidemiolgicos que
veremos a continuacin.

INICIO:
Entonces retomando lo dicho anteriormente, nos hacemos esta pregunta
todos, cmo diferenciamos entre factor gentico y ambiental en la etiologa
del cncer?
La respuesta, lo observamos en la diapositiva, son los estudios
epidemiolgicos quienes nos permite comprender la contribucin gentica
y/o ambiental en la etiologa del cncer, y no solo el cncer; sino tambin
otras enfermedades
NUDO:
-la epidemiologia gentica es la disciplina que se ocupa de controlar y de
prevenir las enfermedades.
Cul es su medio?, su medio es la identificacin de la funcin que cumplen
los factores genticos, en interaccin con los factores ambientales, en el
origen de las enfermedades en este caso el cncer.
DESENLACE:
Veamos algunos ejemplos:
ESTUDIOS EN POBLACIONES Y MIGRACIONES:
Con respecto a la incidencia de una enfermedad que en este caso es el
cncer.
Si la incidencia del grupo migrante se mantiene baja, esto sugiere que los
factores genticos son los ms importantes;
Si la incidencia del grupo migrante se eleva hasta equipararse a la nueva
poblacin, sugiere que los factores ambientales son los ms importantes.
- ESTUDIOS FAMILIARES:
EN EL CANCER DE GASTRICO,
si un familiar cercano presenta o present este cncer , entonces hay
un aumento del riesgo a que los descendientes desarrollen cncer de
mama; sin embargo, el aumento del riesgo se dice que es poco y por
lo tanto seria probable que los factores ambientales sean la causa
ms importante para el desarrollo/manifestacin.
EN EL CASO DEL CANCER DE MAMA:
Segn los estudios realizados la frecuencia con la que los miembros
de la familia desarrollan el mismo tipo de cncer, sugiere que los
factores genticos son los ms importantes en la etiologa de este
cncer
- ESTUDIO DE LOS FACTORES BIOQUIMICOS
Los factores bioqumicos pueden determinar la susceptibilidad de los
carcingenos, por ejemplo en el anlisis de los metabolitos o de la
actividad enzimtica en las vas bioqumicas o metablicas.
- FACTORES VIRICOS
Estudio han demostrado que en los humanos hay ciertos tipos de
virus que son oncognicos, es decir formadores de tumores. Ejemplo:

- ASOCIACION CON ENFERMEDADES

Nuestro grupo sanguneo esta genticamente determinado, por tanto los
estudios en los cuales se da la asociacin de un cncer especfico con el
grupo sanguneo sera una gran contribucin gentica
- ESTUDIOS GEMELARES
Estudiando la tasa de concordancia para la probable aparicin de un tipo
de cncer
Si un determinado cncer se debiera nicamente por factores
ambientales, los gemelos idnticos y los no idnticos tendran tasa
de concordancia semejante.
Si un determinado cncer fuera enteramente determinado por la
gentica, entonces cuando un gemelo est afectado, el otro
tambin lo estar; incluso si han crecido en ambientes diferentes

ONCOGENES
Son genes celulares que pueden poner en marcha una proliferacin celular
descontrolada cuando se modifica su secuencia o cuando la regulacin de
su expresin es incorrecta.
Fueron descubiertos como oncogenes virales en retrovirus productores de
tumores (virus tumorales). Dichos virus muchas veces incorporan genes de
la clula husped en su propio genoma. Si durante una infeccin posterior
estos genes vuelven a integrarse al DNA del husped, en casos raros
pueden producir tumores. A pesar que los tumores producidos por virus no
son muy frecuentes, su investigacin ha contribuido de manera decisiva a la
compresin de los oncogenes y de sus funciones
PROTOONCOGENES:
Son llamados tambin oncogenes C. Son formas celulares que codifican
protenas que participan en el control de los procesos de crecimiento y
diferenciacin celular. Se transforman en oncogenes cuando su secuencia es
alterada por mutaciones, deleciones, o cuando una sobreexpresin del
producto del gen lo forma en grandes cantidades.
Una vez convertidos en oncogenes estos codifican para protenas que
desencadenarn seales positivas de proliferacin que mantienen a la
clula estimulada para pasar de una mitosis a otra.
GENES SUPRESORES DE TUMORES:
Tipo de gen que codifica una protena que se llama protena supresora de
tumores, la cual ayuda a controlar el crecimiento celular. Las mutaciones
(cambios en el ADN) en genes supresores de tumores pueden conducir al
cncer. Tambin se llama antioncogn. El tipo de mutacin que puede sufrir
es de tipo recesivo, es decir para que se elimine su actividad tienen que
estar sus dos alelos mutados. De ocurrir esto se formaran neoplasias ya
que no habra quien controle la proliferacin celular.
FACTORES DESENCADENANTES DE MUTACIONES ONCOGENTICAS:

 Fsicos
Los principales agentes fsicos relacionados a la mutacin gentica
son las radiaciones,
sean ionizantes como los rayos X, o no ionizantes
como los rayos UV, la capacidad de
generar cambio en las cadenas de
ADN en ambos casos es suficiente para clasificarlos
entre los
causantes de mutacin por su capacidad de formar radicales libres o
generar
oxidacin.
Qumicos:
Muchos compuestos qumicos provocan mutaciones genticas a nivel
de la doble hlice como a nivel cromosmico.
Compuestos como: Benzopireno, imetilbenzoantraceno, PCB,
Dietiletilbestrol. Aminas Aromticas, Arsnico, Asbesto, Berilio, Cadmio,
Cromo.
Biolgicos:
Los tipos de virus relacionados a la aparicin de oncogenes son: los
retrovirus y lo
virus ADN. Los ms importantes hallados en la aparicin
de tumores son VIH, VPH,
HTLV, VHB, Epstein Barr.

MECANISMOS DE ACTIVACIN DE LOS PROTOONCOGENES:

Activacin de protooncogenes por mutaciones:
Los protooncogenes pueden ser activados por mutaciones puntuales
Ejemplo: oncogn ras.
Activacin de protooncogenes por inserciones,
translocaciones y amplificaciones
Algunos protooncogenes son activados por eventos que cambian su
expresin pero
que mantienen la secuencia codificante inalterada.
Ejemplo: oncogn c-myc, cuya expresin es elevada por varios
mecanismos.

ALGUNOS ONCOGENES Y SU PATOLOGA

HERB/neu
Este gen codifica el receptor Tirosina quinasa encargado de recibir el
factor de crecimiento epitelial. La expresin aumentada del gen
se halla en relacin a la formacin de tumores de glndula mamaria y

mientras ms alta su expresin la patologa de este tipo de tumor es

ms agresiva.
La acumulacin celular deriva en expresiones importantes del gen
Ras-MAPK relacionado a la proliferacin celular.
Ras
Es un gen bastante comn en tumores humanos. Existen tres tipos: HRas, K-Ras y N-Ras. La funcin de Ras es de facilitar la hidrolizacin de
GTP, pero al alterarse alguno de sus alelos (mutacin) el gen se deja
en la estructura
de GTP lo cual facilita la va MAPquinasa lo cual
deriva una vez ms en la proliferacin celular. K-Ras se halla en casi
90% de carcinomas pancreticos.
Myc
Myc es una protena codificada por un protooncogn especifico, se
relaciona
con la proliferacin celular por lo que un aumento en su
expresin desencadena tambin un incremento proliferativo. En el
linfoma de Burkitt la expresin de ARN-m de este gen se incrementa
de manera muy importante.

Ciclina D
Es un gen involucrado en varios procesos tumorales, se lo hall en
tumores de mamas, en adenomas paratiroideos y en leucemia
linfoctica crnica. Su papel en estos tumores vara de acuerdo a sus
relaciones moleculares, es decir, a su funcin. En mamas por ejemplo
la amplificacin de su expresin determina el aumento de protena E
ciclina que junto a HERB/neu se relaciona a la proliferacin celular. En
paratiroides el aumento en su expresin se relaciona al incontrolado
trabajo de supresin de calcio seo, la diferencia en relaciona a los
otros tipos de tumores est en el origen de su
alteracin que es
la inversin cromosmica. En la leucemia se relaciona a una
translocacin cromosmica que coloca al gen bajo control de la
cadena
de mando de la transcripcin de inmunoglobulinas.
Bcl-2
Este gen guarda un funcin importante en el control de la
proliferacin celular, control a la apoptosis celular, el aumento de su
expresin se hallo en malignaciones linfoideas, sin embargo, su
activacin se debe a translocacin cromosmica, cuando existe entre
los cromosomas 14 y 18.

Tipos de oncogenes

Factores de crecimiento
Factores de crecimiento son protenas que se unen a receptores en la superficie de la
clula, con el principal resultado de la activacin de proliferacin celular y / o
diferenciacin.
El oncogn ms conocido que acta como un factor de crecimiento es el oncogn vSIS. El gen SIS codifica la cadena B del PDGF y puede causar glioma.
Productos de oncogenes que muestran homologa con factores de crecimiento de
fibroblastos incluyen HST y INT-2, que se amplifica en cnceres de estmago y en
melanomas malignos, respectivamente. El gen de KGF (tambin llamado HST)
tambin codifica un factor de crecimiento relacionado con el FGF y fue identificado en
el carcinoma gstrico y en las clulas del sarcoma de Kaposi. El gen int-2 codifica un
factor de crecimiento relacionado al FGF (factor de crecimiento de fibroblastos).
Receptores de factores de crecimiento
Muchos oncogenes codifican protenas que forman los receptores del factor de
crecimiento, con actividad de tirosina cinasa que tienen dominios de tirosina quinasa.
Se pueden dividir en dos tipos principales:
Los que atraviesan la membrana celular y los situados en el citoplasma. Ejemplos de
tirosina quinasas incluyen ERB-B, que codifica el receptor del factor de crecimiento
epidrmico, y los relativos oncogn ERB-B2. Las mutaciones, reordenamientos, y la
amplificacin del oncogn resultado ERB-B2 en la activacin independiente de
ligando, que se ha asociado con el cncer de estmago, pncreas y ovario.
Los factores intracelulares de transduccin de seales

Dos tipos diferentes de factor de transduccin de seales intracelulares se han

identificado, las protenas con actividad GTPasa y quinasas serina treonina
citoplsmicos.
-

Las protenas con actividad GTPasa

Las protenas con actividad GTPasa son protenas de membrana intracelulares
que se unen GTP que se active y a travs de su actividad GTPasa intrnseca
generan PIB, que inactiva la protena. Las mutaciones en los genes ras dan
lugar a aumento de la actividad GTPasa o sostenida, lo que lleva a un
crecimiento sin restricciones. Puede causar cncer pancretico.

Las serina-treonina quinasas citoplasmticas

Varios productos gnicos citoplasmtica solubles son reconocidos para ser
parte de la va de transduccin de seales. El producto oncognico RAF
modula la normal de cascada de transduccin de sealizacin. Las mutaciones
en el gen pueden dar lugar a la transmisin sostenida o el aumento de una
seal de crecimiento de la promocin al ncleo.

Factores del ciclo celular

Las clulas cancerosas pueden aumentar en nmero por el aumento del crecimiento y
la divisin, o acumular a travs de la disminucin de la muerte celular. El progreso a
travs del ciclo celular se regula a travs de factores conocidos como quinasas
dependientes de ciclinas. Las anomalas en la regulacin del ciclo celular a travs de
factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, GTPasas o protenas
nucleares, o la prdida de factores inhibidores conducen a la activacin de las
quinasas dependientes de ciclina, tales como la ciclina D1, lo que resulta en la
transformacin celular con la divisin celular incontrolada. Alternativamente, la prdida
de los factores que conducen a la muerte celular programada normal, un proceso
conocido como apoptosis, puede resultar en la acumulacin de clulas a travs de la
supervivencia celular prolongada como un mecanismo de desarrollo de algunos
tumores. La activacin del oncogen bcl-2 a travs de reordenamientos cromosmicos
se asocia con la inhibicin de la apoptosis, dando lugar a ciertos tipos de linfoma.
Genes supresores de tumores
Genes supresores de tumores tambin conocidos como genes supresores, que en el
organismo sano controlan la proliferacin celular. Ellos, por tanto son reguladores
negativos de crecimiento y cuando no estn presentes en la clula o se encuentran
inactivos a causa de mutaciones, las clulas dejan de crecer normalmente y adquieren
propiedades proliferativas anormales, caractersticas de las clulas tumorales.
RETINOBLASTOMA

El retinoblastoma, es un cncer infantil que afecta a la poblacin menor de 5

aos.
Es causada por una mutacin del gen RB1 del cromosoma 13q14, hasta ahora
se han identificado ms de 200 mutaciones causantes pero de ellas las ms

frecuentes son las mutaciones puntuales y pequeas delecciones/inserciones

con un 90% de penetrancia.
Este mal se presenta en una de sus dos formas: hereditaria (familiar) o no
hereditaria (espordica). Para explicar la aparicin de este tumor maligno, el
genetista Alfred George Knudson desarrolla su teora HIPOTESIS DE LOS
DOS GOLPES O DOS MUTACIONES en esta se explica que para la
manifestacin del cncer se hace necesaria dos mutaciones que inactiven los
dos alelos del gen:
Para el caso hereditario, la primera mutacin primer golpe- se da va
germinal (el nio hereda una copia defectuosa de gen RB1) mientras
que la otra es normal, el segundo golpe se da cuando la otra copia sufre
una mutacin espontnea en el mismo retinoblasto, dando paso as a
expresar la enfermedad.
Dado que para el caso hereditario solo es necesaria una mutacin es
de un patrn autosmica dominante, pero a nivel molecular es
recesiva debido a las mutaciones.
Para el caso no hereditario, los genes se encuentran normales por ello
para la expresin de la enfermedad deben sufrir los alelos dos
mutaciones somticas (recordar que en el caso hereditario, una
mutacin es germinal y la otra es somtica) en el retinoblasto.
Notar que en los dos casos se ha perdido la funcionalidad de gen RB, por lo
que su papel como supresor de tumor ha quedado disminuida dando paso a la
enfermedad.

NOTA 1: El gen del retinoblastoma (gen RB1) tiene un tamao de

180 kb y contiene 27 exones que codifican para la protena
nuclear p110RB, la cual se expresa en todos los tejidos y cuya
funcin primordial es la regulacin del crecimiento y la
diferenciacin de muchos clulas, controlado el ciclo celular a
travs de distintas protenas celulares y virales
NOTA 2: El retinoblastoma es uno de los pocos tumores cuya
expresin depende de un nico gen, fue por ello que fue elegido
como el primer gen supresor de tumores identificado y
considerado como el prototipo de los genes supresores de
tumor.
Respecto a lo que se sabe de los distintos tipos de cncer, resulta de una
acumulacin de cambios genticos (mutaciones) en las clulas que lo forman
que ocasionalmente una persona puede heredar alguna de estas mutaciones
segn la cual se determinar la susceptibilidad a desarrollar el cncer pero no
implica la certeza a desarrollarlo. Es por ello que se dice que los cnceres
tienen un factor hereditario que vara de acuerdo al tipo, que para el caso
especfico del retinoblastoma va del 40 al 50%.
La forma hereditaria se presenta (media de diagnstico) a edad ms temprana,
de los 6 a 7 meses; a diferencia de la no hereditaria que se presenta de los 24
a 30 meses.
Respecto a los estudios epidemiolgicos, se ha estimado que el 60% de los
casos son unilaterales y no hereditarios, el 25% a casos bilaterales y

hereditarios y el 15% a casos unilaterales y hereditarios. Se debe conocer as

mismo que el 90% de las mutaciones germinales detectadas tienen origen
paterno

Cuando se ha detectado ciertas sospechas relacionadas al

retinoblastoma las revisiones oftalmolgicas ni el anlisis clnico
resultan suficientes para la determinacin del carcter hereditario o
no del tumor, debido a la existencia de portadores sanos de una
mutacin en el gen RB1, mutaciones con reducida expresividad y
mosaicismo mutacional. Entonces el anlisis gentico se presenta
como una herramienta capaz de hacer esta diferenciacin.
Leucoria: La leucocoria, tambin conocida como ojo de gato
amaurtico, signica, literalmente, pupila blanca (del griego leukos
blanco y kor pupila) y aparece por la reexin de la luz que producen
ciertas lesiones intraoculares, que se maniestan generalmente en la
infancia, al ser iluminadas directamente.

Exotropia: Estrabismo divergente o pared de ojos que se desvan hacia

afuera.

Endotropia:
La endotropia consiste
en
una
desviacin
convergente delglobo ocular, que comienza a darse desde los 6
meses de edad.

 Hifema: Un hifema ocurre cuando hay acumulacin de sangre

en la parte frontal del ojo. Esto sucede entre la crnea (la capa
transparente del ojo) y el iris (la parte coloreada del ojo). La
sangre puede cubrir el iris parcial o totalmente al igual que
la pupila (la parte circular oscura en el centro del ojo). Si usted
tiene un hifema, su visin puede ser parcial o totalmente
bloqueada en el ojo. Un hifema generalmente ocurre cuando
una lesin causa una rasgadura en el iris o la pupila del
ojo. Ocasionalmente,
las
personas
confunden
un
vaso sanguneo roto en la parte frontal del ojo con un hifema.
Un vaso sanguneo roto en el ojo es una condicin comn e
inofensiva llamadahemorragia subconjuntival. Una hemorragia
subconjuntival no duele. El hifema, sin embargo, suele ser
doloroso. Los hifemas deben ser tratados adecuadamente o
pueden causar problemas permanentes en la visin.

Anisocoria: La anisocoria es una condicin ocular que hace que

las pupilas de un individuo sean de diferentes tamaos. a
anisocoria es generalmente una condicin que no tiene ningn
efecto sobre la salud general de los ojos. A esta condicin, la
cul es relativamente comn, se le llama anisocoria fisiolgica,
y se presenta en una de cinco personas con algn grado de
diferencia en el tamao de sus pupilas. Sin embargo, la
anisocoria puede ser tambin un sntoma de un trastorno
ocular grave, incluyendo una parlisis del tercer nervio craneal
(III par craneal) y el sndrome de Horner.

 Heterocromia: La heterocroma (en

oftalmologa
conocida
como heterochromia iridum) es una anomala de los ojos en la
que los iris son de diferente color, tambin puede llegar a
afectar a la piel o el cabello, pero el caso ms comn es en los
ojos, total o parcialmente. Los ojos pueden ser de colores
distintos (heterocroma total) o una seccin del iris es distinta
al resto en ambos ojos (heterocroma parcial).

Epifora: la existencia de lagrimeo continuo

Epigentica y cncer
Se refiere a los cambios heredables en la expresin gnica que NO se deben a
diferencias en el cdigo gentico. Tal informacin, puede transmitirse de forma estable
por ambas divisiones celulares, la mitosis y la meiosis. En el cncer se toma mayor
inters a las hipermetilaciones y las hipometilaciones.
Metilacin del ADN e impronta genmica:
La metilacin es un factor epigentico, y es el responsable de la inactivacin del
cromosoma X y de la impronta genmica (o imprinting). La metilacin est silencia la
expresin del gen, que por otra parte podra llegar a estar errneamente implicado en
los episodios de recombinacin y dar lugar a una regulacin alterada de los genes
adyacentes. Esta prdida de impronta (Lost of imprinting, LOI), puede ocasionar la
activacin de un alelo que est normalmente silente.
La inestabilidad cromosmica se asocia con un aumento de la frecuencia del tumor, y
todos los sndromes de rotura cromosmica en los seres humanos se asocian con un
riesgo significativamente aumentado de cncer, sobre todo de leucemia y de linfoma.
La hipometilacin puede llevar a la activacin de los oncogenes. Ejemplo: una
hipometilacin del gen H19 puede generar la activacin del gen IGF2, siendo el ms
comn en los tumores comunes como el tumor de Wilms.
La hipermetilacin puede generar un silenciamiento de los genes supresores de
tumores, cuyas funciones normales incluyen la inhibicin del crecimiento celular.
Cuando los genes implicados en todos los tipos de activacin reguladora celular se
silencian, se favorece el crecimiento de las clulas.

Longitud del telmero y cncer

Extremos de los cromosomas o
conocidos como telmeros tienen
una
funcin
protectora.
La
secuencia de ADN es especfica,
compuesta
por
mltiples
repeticiones en tndem bicatenario
como la siguiente: TTAGGG.
Es sustrato para la telomerasa que
puede alargar los telmeros en las
clulas que se expresa.
La
telomerasa reconoce el extremo 3
del saliente, permitiendo que
contine el alargamiento.
Cada divisin celular supone la prdida de las repeticiones TTAGGG al haber un
problema de replicacin del extremo por parte de la polimerasa del ADN. Esto se cree
que est relacionado con el envejecimiento como con la enfermedad humana.
Cuando los telmeros alcanzan una longitud crtica por su cortedad, hay una prdida
de proteccin, y como consecuencia, una inestabilidad cromosmica, y por tanto
genmica, lo que significa que la clula ya no es viable.
Los telmeros cortos son una caracterstica de los sndromes de envejecimiento
prematuros (los tejidos envejecen ms rpido) y otros trastornos por rotura del
cromosoma, los cuales estn asociados con la aparicin prematura de diversos

cnceres. Sin embargo, la telomerasa en el cncer salva a los telmeros cortos y

perpeta a las clulas genmicamente inestables.

Sndromes:
-

Ataxia telangiectsica: Transtorno autosmico recesivo. Se presenta en

infancia temprana con ataxia. Tiene un riesgo de entre el 10 y el 20% de
leucemia o de linfoma. Los afectados presentan anomalas autosmicas
espontneas que se incrementa con las radiaciones. El gen se denomina ATM
(M=mutacin) y se ubica en 11q23. Se cree que su producto protenico acta
como una proteinquinasa control que detiene la divisin celular, para la
reparacin de las roturas cromosmicas inducidas por las radiaciones antes de
la fase S del ciclo celular.

Sndrome de Bloom: trastorno autosmico recesivo. Ubicacin del gen: 15q26,

donde codifica a la DNA helicasa, encargadas de desenrollar la doble hebra de
DNA antes de la replicacin, la reparacin y la recombinacin. Se imposibilita la
reparacin del DNA y la tasa de recombinacin entre cromatinas hermanas que
se eleva de manera notable. Funcin del gen: mantenimiento de la estabilidad
del genoma.

Anemia de Fanconi: gen del cromosoma 16q24 autosmico recesivo.

Xeroderma pigmentoso: Tiene al menos 7 formas diferentes, todas con
herencia autosmica recesiva.
GENTICA DE LOS CNCERES COMUNES

CANCER COLORRECTAL
Proceso multietapa de la carcinognesis
Contienen raramente reas de cambio carcinomatosos.
Tienen mutaciones en el gen ras en menos de 10% de los casos.

1 cm
Plipos adenomatosos

El riesgo de cambio carcinomatoso aumenta de 5 al 10%.

La prevalencia de las mutaciones del gen ras est alrededor del 40%, y se incrementa a aproximadamente el 50% e

1cm < x 2 cm

La prdida de alelo de los marcadores del cromosoma 5 se produce en

aproximadamente el 40% de los plipos adenomatosos y en el 10% de los
carcinomas.
-

Deleciones en el cromosoma 17p gen TP53 ocurre en 75% de los carcinomas.

Poco habitual en los plipos de tamao pequeo.
Delecin en la regin en 18q en cerca del 10% de los adenomas pequeos, y
asciende a casi el 50% cuando el adenoma muestra focos de carcinoma
invasivo, y a ms de 70% de los carcinomas.

Los genes en este locus incluyen a DCC (delecionado en el cncer colorrectal),

SMAD2 y SMAD4. Las mutaciones en los genes RAS y TP53 y la LOH en 5q y 18q se

acumulan durante la transcripcin desde un pequeo adenoma benigno a un

carcinoma.
-

En el 7% de los adenomas pequeos y precoces se observa ms de una de

estas 4 alteraciones. Dos o ms de tales alteraciones se ven con una
frecuencia en aumento cuando los adenomas incrementan su tamao y
muestran caractersticas histolgicas de malignidad.
90% de los carcinomas muestran dos o ms de tales alteraciones.
40% muestran tres.

Poliposis adenomatosa familiar (PAF):

En 1% de las personas por herencia de un trastorno autosmico dominante. Delecin
intersticial en 5q21
Hay un riesgo elevado de que en estos plipos se produzcan cambios carcinomatosos,
y finalmente ms del 90% de las personas con PAF desarrolla un cncer intestinal. Los
anlisis de los marcadores ligados al gen de la poliposis adenomatosa del colon (APC)
en los cnceres de personas que haban heredado el gen para este trastorno
mostraron una prdida de heterocigosidad (LOH), lo que sugera un mecanismo similar
de accin del gen en el desarrollo de este tipo de cncer intestinal.
En el cncer intestinal el gen de la PAF est delecionado en el 40 y el 70% de los
adenomas y carcinomas del colon que se presentan espordicamente.
Delecionado en el cncer colorrectal (DCC)
La prdida del alelo en el cromosoma 18q se observa en ms del 70% de los
carcinomas colorrectales. El gen DCC tiene un alto grado de homologa con la familia
de genes que codifican a las molculas de adhesin celular.
El gen DCC se expresa en la mucosa colnica normal pero est reducido o ausente en
los carcinomas colorrectales. El gen desempea un papel en las interacciones clulaclula y clula-membrana basal, caractersticas estas que se pierden en la neoplasia.
CANCER DE MAMA

Incluyen una amplificacin de los oncogenes erb-B1, erb-B2, myc e int-2, y una LOH
en diversos lugares cromosmicos (mayor frecuencia 7q y menor frecuencia 19p), as

como genes candidatos conocidos o sitios frgiles. Lo importante en la evolucin del

cncer de mama es la acumulacin de las alteraciones, ms que su orden.
Un gen llamado EMSY se vio que estaba amplificado en el 13% de los cnceres de
mama y en el 17% de los cnceres de ovario al buscar las secuencias de DNA que
interactuaban con BRCA2, desconectndolo.
Genes BRCA1 Y BRCA2
Aproximadamente el 40-50% de las familias con cncer de mama autosmico
dominante de aparicin precoz tienen una mutacin en el gen BRCA1, y se ha
demostrado que presentan un 60-85% de riesgo de desarrollar cncer de mama
durante toda su vida.
MUJERES: cncer de ovario
Mutacin del gen BRCA1
HOMBRES: cncer de prstata
El 40 al 50% de las familias con cncer de mama autosmico dominante de aparicin precoz
El 30 al 40% de las familias con cncer de mama autosmico dominante de aparicin precoz
Mutacin del gen BRCA2
HOMBRES: tienen un 6% de desarrollar cncer de mama durante toda su vida.
Las mujeres heterocigotas para una mutacin tienen un riesgo aumentado de
desarrollar cncer de ovario y los hombres un riesgo aumentado de cncer de
prstata.

EL CANCER DE OVARIOS
Tipo de cncer que ataca a los ovarios de las mujeres (mayormente ataca
en su tejido epitelial), formando un tumor, quistes o poli-quistes.
Cerca del 1,3% de las mujeres padecern este mal alguna vez en sus vidas
(mayormente entre los 50.70 aos).Hay varios motivos como predisposicin
familiar, malos hbitos alimenticios y aumenta la probabilidad si es una
persona pasada la menopausia.
El factor gentico solo es responsable del 10-15% de los casos, 39% de las
mujeres que heredan una mutacin daina del BRCA1 Y 11-17% de las
mujeres que heredan una mutacin daina del BRCA2 padecern cncer
para los 70 aos de edad.
BRCA1 (ubicado en el cromosoma 17, posicin 21) y BRCA2 (cromosoma 13,
posicin 12,3)
El uso de la mutacin del BCRA como predisposicin para el cncer Es ms
exacto para el cncer de mama.

CANCER DE PROSTATA
Tipo de cncer donde se multiplican las clulas descontroladamente en la
prstata.
Se presenta mayormente despus delos 40 aos, si el padre o el hermano
(mayor riesgo) de un hombre padecen cncer de prstata, se duplica el
riesgo de que este hombre padezca la enfermedad.

Los hombres con el sndrome de Lynch (cncer colorrectal hereditario sin

poliposis o HNPCC), tienen un mayor riesgo de padecer varios tipos de
cncer, incluyendo el cncer de prstata.

Las mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 (en particular en el BRCA2)

tambin puede aumentar el riesgo de padecer cncer de prstata.

PUNTO 9.
CONSEJO GENTICO EN EL CNCER FAMILIAR
Para realizar un correcto consejo gentico hay que tener en cuenta muchos
factores, pero principalmente el familiar ya que en ellos se puede evidenciar
la presencia o ausencia de canceres similares o relativos entre ellos, existen
ms caractersticas en la que nos podemos basar para sugerir un sndrome
de susceptibilidad al cncer heredado en una familia, resumiendo la
mayora se enfoca en la presencia de Cancer en familiares , tumores en
sistemas orgnicos diferentes en un individuo o dos personas con un mismo
cncer raro en una familia.

Sndromes que predisponen al cncer heredado:

Haciendo la comparacin con lo relativamente normal que seria que la

mayora de canceres debidos a un sndrome de Cncer hereditario se
producen en un sitio especifico. Bsicamente este punto nos viene a decir
que para las familias en donde encontremos ms de un pariente que tenga
varios tipos de cncer y en lugares distintos en diversos miembros de la
familia, esto se denomina sndrome que predispone al cncer heredado.
Esto se hereda de forma dominante por lo que hay mayor riesgo a
desarrollar cncer. Estas personas tienen el riesgo de presentar tumores en
diferentes partes del cuerpo y a una edad ms temprana, aunque un cncer
es el que predomina.
Algunos de estos son:
Cancer de mama/ovario familiar
Poliposis adenomatosa familiar
Sndrome de Turcot
Cancer colorrectal sin plipos hereditario (HNPCC) Lynch
I
Lynch II
Poliposis MYH
Enfermedad de Cowden
Retinoblastoma familiar

Otro ejemplo seria las

sndrome de Li-Fraumeni:

personas con el

Sarcomas
de los
tejidos
blandos

Tumores en
la corteza
suprarrenal

Tumores
encefalicos

Sindro
me de
LiFraume
ni

Cncer de
mama

Susceptibilidad heredada para los cnceres habituales:

Pese a lo planteado anteriormente la

mayora de las personas que tienen
riesgo de presentar cncer debido a que
los familiares tambin los tienen no
suelen
tener
el
sndrome
de
predisposicin al Cancer familiar. Existen
diversos factores por los cuales verifican
el riesgo de adquirir un cncer habitual
como el intestinal o el de mama, entre
estos estn el nmero de personas con
cncer en una familia, la cercana de la
relacin, la edad a la que desarrollaron
cncer. El gen de susceptibilidad al
Cancer heredado de forma dominante es
la razn por la que haya pocas familias
con un gran nmero de miembros
afectados con uno de los canceres
habituales. En estos casos se prefiere
trabajar con datos empricos de estudios
epidemiolgicos.

CRIBADO DEL CANCER FAMILIAR

Consiste en pruebas diagnsticas que revelen indirectamente el genotipo, buscando
otras caractersticas clnicas que evidencien la presencia o no del gen con las cuales
permitirn aplicar con mayor eficacia la vigilancia de la expresin genotpica.
Aunque es considerable el potencial para la prevencin del cncer mediante el cribado
de personas con riesgo elevado, es importante recordar que el impacto en la tasa
global del cncer en la poblacin en general ser pequeo ya que solo una minora de

todos los canceres habituales se deben a mutaciones que siguen una sencilla herencia
mendeliana.

Quienes deben someterse al cribado

Son los casos de los sndromes de predisposicin familiar, raros, monogenicosy
heredados de forma dominante como:

PAF (Poliposis Adenomatosa.)

VHL(von Hippel-Lindau )
MEN( neoplasia endocrina mltiple)

Estas personas a investigar pueden identificarse siguiendo una sencilla base

mendeliana
A q edad y con qu frecuencia
Mayor a 25 aos con excepcin del PAF que se recomienda la sigmoidoscopia para
deteccin de plipos desde la adolescencia
Y la frecuencia se establecer de acuerdo a la historia natural del cncer particular.
Que sitios hay q explorar
Se decidir de acuerdo al tipo de cncer que se tiene ms probabilidad de desarrollar
y de acuerdo a eso se evalan los sistemas que deben explorarse
Susceptibilidad heredada para los canceres habituales

Cncer colorrectal

El carcinoma colorrectal es el ms prometedor para la prevencin mediante el

cribado.y el medio de deteccin ms sensible Endoscopia.

Cncer de mama

Mejora en la supervivencia de las mujeres en las q se detect precozmente le cncer

de mama .y el medio de deteccin ms sensible ,Mamografa

Cncer de ovario

En sus etapas iniciales es frecuentemente asintomtico y a menudo incurable en el

momento que una mujer presenta sntomas. .y el medio de deteccin ms sensible ,
Ecografa

TRATAMIENTO

Intervencin quirrgica: tratamiento de eleccin en las personas con riesgo

para algunos de los sndromes de predisposicin al cncer familiar y consiste
en la extirpacin del tumor y del tejido circundante durante una operacin

Ciruga profilctica: tratamiento aceptable pero a la vez la ms compleja que

depende de la eleccin del paciente en concreto y consiste en extraer un
rgano o una glndula que no muestra signos de cncer, con la intencin de
prevenir que se presente cncer en el rgano o glndula

Ej:mastectoma profilctica

Modificaciones dietticas: en los pacientes con riesgo elevado del colon

como:
-utilizacin de almidn no digerible, frmacos como el sulindaco
-antiinflamatorio no esteroideo como la aspirina