Cmo ingresan los virus a la clula animal

Alicia E. Smith y Ari Helenius

Virus de replican dentro de clulas vivas y utilizan la maquinaria celular para la sntesis
de su genoma y otros componentes. Para acceder, ha desarrollado una variedad de
elegantes mecanismos para entregar sus genes y protenas accesorias en el host clula.
Muchos de los virus animales aprovechan vas endocticas y dependen de la clula para
guiarlos a travs de una entrada compleja y programa no capa. En el dilogo entre la
clula y el intruso, la clula proporciona seales importantes que permiten que el virus
someterse a transformaciones moleculares que conducen a la internalizacin exitosa,
intracelular transporte y no capa.

Aunque es extremadamente simple en estructura y composicin, los virus son maestros del
camuflaje y el engao. Desprovisto de cualquier medio de independiente locomocin,
difundir explotando clulas y organismos. Con la ayuda de roedores, insectos y aves
migratorias y pasado a lo largo de comercio mundial y los viajes, se mueven alrededor del
mundo con velocidad asombrosa. Una vez que entran en el cuerpo de un husped
potencial, pueden penetrar capas de moco, desplazarse por el torrente sanguneo, y se
dispersan con la ayuda de clulas mviles y caminos neuronales. Un momento crtico se
produce cuando un virus partcula llega a una clula husped potencial y se fija s mismo a
la superficie. Ahora debe entregar sus protenas de la cpside y accesorio en la clula en
forma de rplica-competente, idealmente con un dao mnimo a la celda y dejando poca
evidencia de su entrada para la deteccin por el defensas inmunolgicas. Esto no es un
problema trivial porque las membranas celulares son impermeables a macromolculas.
Descripcin: Entrada de Virus y No capa
Partculas virales median la transferencia del genoma viral y protenas accesorias de una
clula husped infectado a una clula husped. La tarea implica el empaquetado del
genoma viral (ARN o ADN) y protenas accesorias, liberando el paquete de la clula
infectada, proteccin de los componentes esenciales durante transmisin extracelular y la
entrega de ellos en una nueva clula husped. Muchos virus con un genoma de ADN debe
entrar en el ncleo, mientras que los virus ARN, con pocas excepciones, replicar en el
citosol. En general, los virus utilizan una Estrategia de "Caballo de Troya" en el que la
vctima asiste al intruso. Para obtener asistencia de la clula husped, los virus utilizan la
detallada "informacin privilegiada" que han adquirido durante millones de aos de
coevolucin con sus anfitriones. En una partcula de virus animal tpico, la viral ARN o ADN
se condensa en icosadrica o complejos de nucleoprotena helicoidal llamados cpsida. En
virus envueltos, la cpsida estn rodeada por una bicapa lipdica que contiene

glicoprotenas virales espiga. Adems, algunos virus contienen reverso transcriptasas, RNA
polimerasas, quinasas y otras protenas que son importantes durante el uncoating,
replicacin, u otros primeros pasos intracelulares. Para infectar una clula blanco, procede
de una partcula de virus a travs de un proceso de varios pasos de la entrada, durante que
cada paso est pre programado y firmemente regulada en tiempo y espacio. La figura 1
muestra micrgrafos de electrn de algunos pasos de la entrada: virus Unin a la clula,
endocitosis y nuclear importacin. Otro paso crtico en la infeccin proceso es no capa,
durante el cual los lpidos envolvente debe ser cubierto y debe ser la cpsida por lo menos
parcialmente desmontados para exponer un genoma de rplica-competente. Una vez no
capa se ha producido, la movilidad del genoma dentro de la clula es limitada. Avanzar en
el ingreso y no capa programa depende de "seales" que proporciona la clula. Seales
incluyen interaccin con la superficie de la clula receptores, la exposicin a pH bajo y
reinmersin en un ambiente reductor. Estas seales activan disociacin y programados los
cambios conformacionales eventos en la partcula del virus. Para responder a seales, las
partculas de virus o algunas de sus protenas de componentes (tales como la
glicoprotenas de espiga) ocurren en metaestable y modificado fcilmente Estados
conformacionales. Cuando desencadenada por una seal, puede ser el estado meta
estable relajado para permitir cambios marcados en viral propiedades sin la aportacin de
energa externa. Aqu, describimos varios ejemplos de este proceso.
Receptores y factores de fijacin
Para infectar un virus primero deben adjuntar a la superficie de una clula. Las molculas
que lazo de virus constituyen una coleccin diversa de celulares protenas, carbohidratos y
lpidos. Se diferencian de un virus a la siguiente, y van desde abundante y omnipresente a
rara y especfica de la clula. Algunos de ellos simplemente sirven como factores de
conexin que se concentran virus en la superficie de la clula. Otros son verdaderos
receptores que se unen no slo virus pero tambin son responsables de guiar el lmite virus
en vas endocticas y para que transmite seales al citoplasma. Receptores de tambin
puede servir como seales que inducen conformacional cambios que conducen a la
membrana fusin y penetracin. La identidad y la distribucin de receptores y factores de
fijacin determina en gran parte que tipos de la clula tejidos y organismos que pueden
infectar un virus. Algunos virus utilizan mltiples factores de fijacin y los receptores en
paralelo o en sucesin. En caso del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), 1, por
ejemplo, contactos iniciales a menudo incluyen el celular factores de fijacin de superficie
tales como manosa encuadernacin tipo C lectina receptores miembros de la familia, la
adhesin intercelular de especfica de clulas dendrtica molcula (ICAM) 3 apropiacin
de nonintegrin (DCSIGN), o el hgado y los ganglios linfticos especficos ICAM-3
apropiacin de nonintegrin (L-SIGN) (1, 2). Estas interacciones iniciales no inducen
conformacional cambios en la glicoprotena. Cuando la glicoprotena 120 (gp120)

subunidad del virus envolvente se une a la inmunoglobulina exterior Dominio de G de CD4,

se somete a un conformacional cambio que permite que el virus asociado con sus
compaeros receptores, los receptores del chemokine CXCR4 o CCR5 (3). La interaccin
entre gp120 y CXCR4 o CCR5 desencadena la conversin de la subunidad de envolvente
de gp41 en la fusin-competente conformacin (4, 5). Una situacin similar se observa para
alphaherpes virus, para que heperan sulfato proteoglicanos sirven como factores de fijacin
inicial una de las glicoprotenas (gC). Membrana fusin es inducida por otras glicoprotenas
virales despus de interactuar con los receptores adicionales, como mediador de entrada
(HVE) de herpes virus, nectins, o integrinas (6). La interaccin individual entre un virus y un
factor nico adjunto o receptor puede ser dbil con una constante de Unin como milimolar
(7, 8). Sin embargo, al multiplicar numerosos contactos, hace que la avidez atascamiento
del virus prcticamente irreversible. Envuelto virus como myxo paramyxoviruses se unen
al cido silico grupos tienen espiga de glicoprotenas con actividad de neuraminidasa.
Sirven como factores de destruccin del receptor liberan los virus encuadernados si estas
partculas virales incapaces de proceder en su entrada programa (9).
Protenas de unin a receptores
En virus envueltos, es las glicoprotenas de la espiga que unen a los receptores. A menudo
son protenas multifuncionales que sirve adems como factores de fusin de la membrana
o receptor de la destruccin enzimas. Datos estructurales en espiga existen interacciones
de glicoprotena, receptor de varios virus envueltos como hemaglutinina (HA) del virus de
influenza con lmite cido silico (7), de la gp120 del VIH-1 con lmite de CD4 (10), para la
glicoprotena D de herpes Simplex virus 1 (HSV-1) con lmite HVEA (11), para el gp42 del
virus Epstein Barr con antgeno del linfocito humano consolidado (HLA)-DR (12) y para la
enfermedad de Newcastle protena del virus HN con el beta-anomer del cido silico (13).
En virus no-envueltos, las estructuras que los receptores de bind son proyecciones o
muescas en la superficie de la cpside. Adenovirus tienen fibras homotrimeric prominentes
con perillas globulares que se proyectan desde cada uno de los 12 vrtices. La estructura
cristalina de la radiografa de la perilla de adenovirus 12, junto con el cJun dominio de los
coxsackie y adenovirus receptor (CAR), muestra un gran contacto rea en el lado lateral de
cada subunidad en el mando (14). La base del penton de muchos adenovirus subfamilias
contiene una RGD expuesta secuencia que se asocia con las integrinas (15). En rhino y
enterovirus, como la poliomielitis, los receptores se unen en una hendidura en la superficie
cpside llamada el "can" (16).
Para algunos virus, atascamiento puede causar desestabilizacin de las partculas de virus,
un primer paso hacia el no capa.
Atascamiento del virus: Carbohidrato/protena las interacciones

Interacciones de carbohidratos/protenas durante mucho tiempo se han sabido para

desempear un papel importante en la invasin viral (17). Algunos virus se unen
especficamente a los grupos que contengan cido silico, y otros se unen a
glicosaminoglicanos o glicolpidos. Heparn sulfato ha sido identificado como un factor
accesorio para virus herpes, virus adenoasociados, virus del dengue, virus de la encefalitis
tick-borne, virus del papiloma, paramixovirus 3 y virus Sindbis (6, 18 23). Para algunos de
estos, es importante el grado de sulfatacin de heparn sulfato o a la presencia de grupos
generados por Sulfotransferasas especficas (6, 24). En la mayora de los casos, hidratos
de carbono sirven como factores de conexin que desencadenan cambios
conformacionales. Simian virus 40 (SV40) y virus de polyoma utilizan los ganglisidos
(GM1, GD1a y GT1b) durante el accesorio (25, 26). En virus de polyoma, el disacrido
cido silico 2, 3-galactosa presente en los ganglisidos se une a un bolsillo poco
profundo en la protena de la cpside mayor, VP1(8). En algunos sistemas de virus, las
lectinas se encuentra en la superficie celular y el ligando de hidratos de carbono se
encuentra en el virus. VIH-1, virus Sindbis, el virus del Dengue, citomegalovirus humano,
virus de la hepatitis C y virus de Ebola que todos se unen a clulas lectinas superficiales,
tales como DC-SIGN y L-SIGN, a travs de alta manosa glycans N-ligados en sus
glicoprotenas de envoltura (27 32).
Endocitosis
Muchos de los virus animales se basan en mecanismos endocticos de la clula de
infeccin productiva. La figura 2 muestra esquemticamente las vas endocticas entrada
de tres virus que se replican en el ncleo: adenovirus 2, influenza A y SV40. Una de las
ventajas de entrada endocticas es que virus se dan un "aventn" en el citoplasma. Esto es
porque las vesculas endocticas estn diseadas para atravesar las barreras impuestas
por el citoesqueleto cortical y el citoplasma altamente estructurado. Dependiendo del virus,
las partculas del virus pueden verse entrando en estructuras endosomal, lisosomas, el
retculo endoplsmico (ER) y vez en cuando el aparato de Golgi (33, 34). Otra ventaja de
endocitosis es que virus entrantes estn expuestos a entornos de compartimentacin que
difieren desde el medio extracelular. Para muchos virus, el pH ligeramente cido en
endosomas una referencia esencial que desencadena la penetracin y no capa (35-37).
Penetracin de las vacuolas intracelulares tambin tiene la ventaja de no dejar
glicoprotenas virales expuestas en la superficie celular para la deteccin inmune. Por
ltimo, si la penetracin es ltica como es el caso de los adenovirus, lisis de la
membrana endosomal es probable que sea menos perjudicial a la clula de la lisis de la
membrana plasmtica. Un riesgo durante la endocitosis es posible entrega el lisosoma, un
compartimiento de degradacin y un callejn sin salida para la mayora de los virus. Por
esta razn los virus han ajustado cuidadosamente el pH de umbral para la activacin para
que coincida con la de temprano (pH<br>6 a 6.5) o finales endosomas (pH 5-6) (38, 39).

Que los endosomas tempranos y tardo constituyen sitios distintos de entrada ha sido
confirmado recientemente con mutantes dominantes negativos de endosomas asociadas
pequeas guanosina triphosphatases (GTPases)(40). Un mutante constitutivamente
inactivo de rab5 (endosome temprano) bloquearon la entrada del virus del bosque Semliki
(pH 6.2) y virus de la influenza (pH 5.4), mientras que el correspondiente mutante rab7
(endosomas finales) slo bloquea entrada de virus de influenza. El avance de las partculas
del virus individuales a travs de compartimentos endocticos puede ser rastreado con
microscopia video en tiempo real (41 44). Las partculas del virus fluorescente individual
pueden observarse que se unen a la superficie celular, difuso a lo largo de la membrana,
atrapada en la tunica o caveolas, entrar por endocitosis, moverse a lo largo de microtbulos
y as sucesivamente. Con el uso de tintes fluorescentes especficos, se pueden controlar la
acidificacin de las partculas del virus y la fusin de la envuelta viral con las membranas
celulares.
Lpido balsa mediado Endocytosis del virus
SV40 y algunos otros virus eligen vas endocticas que endocitosis mediada por clatrina.
Uno de ellos involucra caveolae, en forma de matraz indentaciones de la membrana de
plasma enriquecidas en colesterol y esfingolpidos, caveolinas y factores de sealizacin
(45-48). Aunque generalmente inmviles, caveolas son conocidos por apoyar la
internalizacin de determinados ligandos fisiolgicos (49-51). Despus de atar al
ganglisido GM1, SV40 se mueve lateralmente a lo largo de la membrana plasmtica hasta
que atrapado en un caveolas (42, 52) (Fig. 2). Entrada procede a travs de una vescula
caveolar, el caveosome y luego el retculo endoplasmtico liso. Penetracin en el citosol se
piensa para ocurrir en la sala de urgencias, despus de que el virus entra en el ncleo a
travs de los complejos de poro nuclear (NPCs). Esta va tiene muchas caractersticas
interesantes e inesperados [para revisiones, ver (53 56)]. Caveolae tambin son utilizadas
por el virus del polyoma en algunos tipos de clulas, virus del papiloma y virus Echo 1 (5760). Adems de las caveolas, es evidente que las clulas tienen otras vas independientes
de clatrina de endocitosis (55, 61). Estos noncaveolar, lpidos balsa dependiente vas son
todava mal caracterizado. Pueden servir como una va de entrada principal para virus
como el del polyoma (59, 62) y como una va de entrada alternativo para SV40 en clulas
falta caveolas (63). La presencia de mltiples vas y organelos endocticos previamente
incumplidos desafa supuestos establecidos sobre la entrada de muchos virus. Procesos
celulares pueden ser ms complejos de lo previsto, que es ilustrada por la reciente
observacin de que virus de la influenza, que pensaba entrar por endocitosis hoyo
revestido de clatrina, puede infectar a las clulas en que el transporte vescula recubierta
de clatrina es bloqueado (64).
Penetracin

Penetracin de virus envueltos se produce por fusin de membrana catalizada por

protenas de fusin de la envuelta viral. Los mecanismos implicados es bastante simple, al
menos en comparacin con el aparato necesario para los eventos de fusin de la
membrana intracelulares. Una razn de simplicidad es que factores de fusin virales se
utilizan slo una vez. Actividad de fusin se activa por seales en forma de atascamiento
del receptor o de pH bajo (segn lo mencionado arriba). Inducen, como regla general, los
cambios conformacionales irreversibles. Factores de fusin viral actualmente se dividen en
dos clases principales. Tipo I consisten en factores homotrimeric glicoprotenas de punto en
el que las subunidades se unen por bobinas de largo en espiral. Son protenas de
membrana que se sintetizan como protenas precursoras dobladas y montadas en
oligmeros en la sala de emergencia. En el transporte a travs de la va secretora sufren
divisiones proteolticas postsynthetic que hacen conformacionalmente meta estable y fusin
competentes (4, 65). Su estado meta estable permite conversin cooperativa en una
conformacin de energa inferior. Cuando se dispara, la conformacin resultante expone
secuencias hidrofbicas fusin que inserte en la membrana Diana. La energa libre liberada
se utiliza para forzar las membranas ms cerca juntos en un sitio focal, resultando en
fusin. La gripe HA es el mejor estudiado de esta clase. Para obtener ms informacin
sobre este proceso bien estudiado, ver comentarios recientes (5, 7, 66, 67). Protenas de
fusin tipo II ocurren en flaviviruses y en alfa virus (68, 69). Tienen secuencias de fusin
interna y se sintetizan y montados como heterodmeros con otra protena de membrana.
Cuando se expone a un pH bajo, se produce un cambio en la estructura cuaternaria; la
fusin disociar de sus parejas y se unen como activo homotrimers (69-71). Fusin de la
membrana es una manera elegante y eficaz para entregar cpsida viral en el citosol. No
asambleas macromoleculares que atraviesan una barrera de membrana hidrofbica. El
principio subyacente es el mismo que el trfico intracelular de la membrana; la envoltura
vrica es una "vescula de transporte", y la cpside es la carga. Porque nonenveloped virus
no tienen una membrana, penetran por lisis una membrana o mediante la creacin de una
estructura porelike en una membrana. Aunque los datos siguen siendo obscuros, est claro
que la penetracin de los virus no-envueltos implica tambin cooperativas cambios en las
partculas del virus por el atascamiento del receptor o un pH bajo (16, 72, 73). Los virus se
convierten ms hidrofbicos e interactan con las membranas directamente. De
adenovirus, se convierte en la base del penton ltica en pH bajo, y el virus es liberado de
endosomas roto intacto con el resto de contenidos endosomal (74, 75). Reovirus, en los
que est expuesto un pptido hidrofbico de la protena de la cpside 1, haciendo la
cpside lticas (76) utiliza una variacin del mismo tema. En el caso por picornavirus virus,
atascamiento del receptor al can conduce a la prdida de la protena VP4 y exposicin
del grupo de cido mirstico en el N terminal de VP1. El virus se cree que se hunden en la
bicapa y formar un "canal" de protena alineada a travs del cual el RNA viral puede entrar
en el citosol (72).

Intracelulares
Transporte
Despus de la penetracin, el genoma de la mayora de los virus debe ser transportado al
ncleo o a las membranas citoslicas especficas. Difusin en el citosol altamente
estructurado y llena de gente no es eficiente dadas las grandes dimensiones de la mayora
de la cpsida y las largas distancias que deben recorrer (77.78). Para moverse dentro de la
clula, virus entrantes a menudo explotan el celular y citoesqueleto protenas motoras.
Recientemente ha comentado (77), hay dos formas principales para hacer esto; el virus
pueden permitir las vesculas endocticas transportar como carga lumenal pasiva o la
cpside penetrada s mismo puede interactuar con los motores correspondientes. En este
ltimo caso, una protena de la cpside se une e interacta con los factores celulares.
Transporte al ncleo implica generalmente la dinena motor enddirected menos
dependiente de microtbulos y sus protenas del adaptador, dinactina. La actinia puede
tambin desempear un papel en la entrada de virus. Porque es rico en filamentos de la
actinia, el citoesqueleto cortical plantea una barrera contra el movimiento hacia el interior
de la cpsida y virus que entran directamente a travs de la membrana plasmtica (79).
Para superar la barrera, algunos virus, como el SV40, activan tirosina quinasa inducida
por cascadas de seales que conducen a la local disociacin de la actina filamentosa (52).
Actina tambin se ha encontrado para promover la brotacin en la superficie de la clula de
la vescula y para propulsar las vesculas endocticas que contiene el virus a travs del
citoplasma (44, 52). El lanzamiento del baculovirus de endosomas induce la polimerizacin
de la actina a un extremo de la cpside del baculovirus, que promueve movimiento de
cpside hacia el ncleo (80). Una de las protenas de la cpside (p78/83) tiene homologa
con la protena mamfera de sndrome de Wilkott-Aldrich (avispa) y por lo tanto es probable
que interactuar con Arp2/3, un complejo de protenas implicadas en el ensamblaje de
actina (81).
Sealizacin durante la entrada de Virus
En los ltimos aos, ha quedado claro que el intercambio de informacin entre virus
entrantes y la clula husped no se limita a las seales que el virus de la clula. Para
muchos virus, toma la forma de un dilogo bidireccional en el que el virus aprovecha las
ventajas de los sistemas de transduccin de seal de celular para transmitir seales a la
clula (82, 83). Estas seales inducen cambios que facilitan la entrada, preparan la clula
para la invasin y neutralizan las defensas del anfitrin. Las seales generalmente se
generan en la superficie de la clula por el virus de la Unin a los receptores que son
propios de sealizacin molculas o moduladores (p. ej., receptores de factor de
crecimiento, receptores del chemokine, integrinas y ganglisidos) y pueden ser activadas
por el atascamiento del virus o inducida por el virus de la agrupacin. Miembros de la

familia C de SV40 y adenovirus basan su estrategia de entrada enteramente sobre la

sealizacin (Fig. 2). Mediante la activacin de cinasas de tirosina en las caveolas, SV40
activa la va de endocitosis de caveolar ligandinducible normalmente inactivo. Una segunda
seal es inducida en el caveosome inducir caveosome a ER transporte (55). Por
agrupamiento de sus receptores de entrada, adenovirus 2 activa una variedad de protenas
quinasas, cinasa de fosfatidilinositol-3-OH y pequeas GTPasas (82-84). Principales
cambios en la dinmica superficial de la clula y en el transporte mediado por microtbulos,
que promueven la internalizacin, penetracin y trfico intracelular de los virus entrantes.
Citomegalovirus humano, virus herpes, activa varias vas de sealizacin a travs de la
interaccin entre la glicoprotena de envoltura B y el receptor del factor de crecimiento
epidrmico (85).
Importacin nuclear
El ncleo ofrece excelentes funciones de "servicio" para la replicacin del virus, hasta de
DNA y RNA polimerasas RNA splicing - modificar enzimas y. Sin embargo, el ncleo es
difcil de entrar y salir, y virus otra vez deben confiar en mecanismos celulares [para
revisiones, ver (56, 86, 87)]. En las clulas de la interfase, la importacin de virus y cpsida
viral se produce a travs de los PNJs (Fig. 3). Para apuntar, los virus utilizan importacin
citoslica receptores y seales de localizacin nuclear. VIH-1 y adenovirus unen a 7
importin y virus del papiloma humano 11 y 45, cpsida de virus de la hepatitis B, y
nucleoprotenas de virus de influenza son conocidas para enlazar importins y (88-92).
Estudios recientes muestran que el lmite mximo de dimetro de partcula para el
transporte a travs de la APN es 39 nm (93). El ms pequeo virus cpsida, como cpsida
helicoidal en forma extendida, por lo tanto puede ser importado en el ncleo sin desmontaje
o deformacin. Entre partculas icosadricos, parvovirus (dimetro 18 a 24 nm) y la cpsida
del virus de la hepatitis B (dimetro 36 nm) es probablemente importado intacto (94). La
cpsida del virus de la hepatitis B es sin recubrimiento en la cesta en la parte nuclear del
complejo poro (95). Virus y cpsida tampoco debe ser deformido o desarmar para permitir
el genoma pasar a travs de la APN. Adenovirus 2 se une a NUP214 / puede, una protena
localizada en la base de los filamentos que se extienden en el citosol desde el poro nuclear
(94) (Fig. 2). Interaccin dependiente del virus de la histona H1 y importins y 7 induce
desmontaje de la cpside del virus. El ADN viral liberado se importa en el nucleoplasia. La
cpsida de HSV-1 (dimetro 120 nm) tambin se unen a los PNJs en un importin-forma
dependiente, pero el ADN es liberado a travs de uno de los vrtices icosadricos de la
cpside sin ms desmontaje de cpside (96, 97). La cpside vaca permanece ligada al
complejo de poro para horas despus de que el ADN ha sido haban expulsado (98). Con
la excepcin de lentiviruses como VIH-1, retrovirus no utilizan los PNJs para entrada
nuclear. Preintegration complejos slo pueden entrar en el ncleo durante la mitosis cuando
la envoltura nuclear est temporalmente ausente, limitando su infectividad para dividir las

clulas. La base molecular para la absorcin nuclear de complejos preintegration lentivirus

no est del todo clara, pero hay pruebas de que tres protenas virales son importantes: la
protena de la matriz, la enzima integrasa y la pequea protena accesoria vpr. Adems, se
informa que una superposicin de triple hebra corta en el provirus de ADN puede ser
esencial al menos en algunas clulas. Discusin ms detallada de este tema, ver (87, 99,
100).
Transferencia directa de clula a clula con y sin infeccin por el Virus
Por ltimo, la infeccin puede transmitirse directamente de clula a clula. Virus como el
sarampin, que expresan en la membrana plasmtica sobres protenas fusognicas a pH
neutro, a menudo inducen la fusin de clulas infectadas con clulas vecinas no infectadas.
As, los genes virales pasan directamente de clula a clula, y la infeccin ocurre sin la
participacin de partculas virales. En una estrategia alternativa para la transferencia de
clula a clula, las partculas del virus vaccinia extracelular se empujan prcticamente en
una celda adyacente por polimerizacin de la actina localizada en el interior de la clula
infectada (101). La polimerizacin de la actina se activa por una protena viral que recluta a
la membrana plasmtica avispa, Arp2/3 y otros factores celulares que promueven la
polimerizacin de la actina. La observacin que HIV-1 y otros lentivirus en algunos tipos
celulares bud en vacuolas endosome-como ha planteado la posibilidad de que las
partculas del virus pueden ser liberadas por la clula infectada de manera polarizada por
medio de secrecin regulada (102). Partculas de VIH-1 pueden, en este caso,
directamente transmitirse de un macrfago a una clula T como parte de la normal
interaccin de clula a clula. Tambin hay pruebas de que las clulas dendrticas, sin
infectarse, pueden concentrar VIH-1 en las regiones de contacto clula a clula y as
promover infeccin (103, 104).
Perspectivas
Virus siguen planteando una grave amenaza para la vida y el bienestar de los seres
humanos, animales y otros organismos. En el pasado, la bsqueda de antivirales se centr
principalmente en replicases y otras enzimas virales. Que entrada y no capa pueden servir
como un destino para antivirales ha sido demostrado recientemente por nuevos inhibidores
de la neuraminidasa de la influenza y la protena de la fusin del VIH-1 (105, 106). Con
nuestra informacin rpidamente alcanzar el nivel molecular, es posible desarrollar nuevos
enfoques para bloquear la entrada de virus (107). Aprovechando su capacidad para entrar
en las clulas y expresar sus genes, virus se utilizan como vectores para la expresin de
protenas recombinantes en clulas y para la produccin de protenas. En terapia gnica,
virus se utilizan para entregar genes a las clulas y tejidos. Aunque todava hay muchos
problemas con esta forma de terapia, ms informacin sobre receptores del virus y los
mecanismos de entrada le ayudar a hacer virus ms seguro y ms tiles como

herramientas teraputicas. Anlisis de virus tradicionalmente ha proporcionado informacin

sobre principios bsicos de la expresin gnica, biologa molecular y cncer. Hoy en da,
los virus son an poderosos en muchas reas de investigacin, incluyendo biologa celular,
biologa molecular e Inmunologa. Anlisis cuidadoso de las interacciones virus-clula
temprana es probable extender nuestra comprensin an incompleta de la dinmica de la
membrana del plasma, fusin de la membrana, vas endocticas y muchos otros aspectos
de la funcin celular.

Figura 1. Microgrfo de electrn de entrada de virus. (A) virus del bosque de Semliki, un virus de toga
envuelto simple (alfa), se une a la superficie del beb clulas del rin (BHK-21) del hmster en grandes
cantidades. Algunos de los virus se asocian a las microvellosidades, mientras que otros se localizan en
depresiones que corresponden a fosas recubiertas de clatrina (flechas). [Cortesa: J. Heuser y Helenius
A.] las partculas del virus Semliki Forest (B) en clathrincoated vesculas. [Cortesa: J. Kartenbeck y A.
Helenius] (C) SV40 partculas (flecha) se internalizan por ajustadas caveolar vesculas y transportado al
caveosomes que contienen mltiples virus. [Cortesa: J. Kartenbeck y A. Helenius] (D) la cpsida de
humanos virus de la hepatitis B (flecha) pasan a travs de los PNJs en trnsito de el citoplasma en el
nucleoplasia. En el experimento ilustrado en esta micrografa, partculas recombinantes cpside fueron
micro-inyectado en ovocitos de Xenopus y su interaccin con los poros nucleares visualizado en las
secciones de micrografa electrnica. Filas de cpsida alineado dentro de los PNJs (flechas). [Cortesa:
Pante N. y M. Kann]
Figura 2. Entrada de adenovirus, virus de la influenza y SV40 en las clulas de su husped. (A) entrada
de adenovirus 2. Los adenovirus son virus no-envueltos del ADN con una cpside icosadrica compuesta
por protenas del hexon, penton base complejos y fibras homotrimeric. El proceso de entrada incluye los
siguientes pasos (82-84): (1) las fibras se unen al coche. (2) fibras de disocian y la parten expone
secuencias RGD se unen a las integrinas. (3) agrupacin de las integrinas activa la cinasa de
fosfatidilinositol-3-OH, Rac y cdc42, lo que resulta en los cambios del citoesqueleto. (4) el complejo
integrina virus se internaliza en vesculas recubiertas de clatrina. (5) el virus es transportado a
endosomas tempranos. (6) a un pH de 6, la base del penton sufre un cambio conformacional y el virus se
escapa en el cytosol por lisis endosomal. (7) las partculas del virus unen dynein y son transportadas a lo
largo de los microtbulos a lo NPC. (8) cpsida del muelle en la protena NPC puede / Nup214, desmonte
y la liberacin (9) el DNA viral para el transporte a travs de los poros. (B) entrada de A. Influenza A virus
de la influenza es un virus RNA negativo-trenzado. Entrada de ingresos a travs de endosomas mediante
los siguientes pasos (37, 85, 108, 109): (1) Viral HA se une al cido silico, que contiene glicoprotenas o
glicolpidos. (2) virus internalizados por fosas recubiertas de clatrina se transportan a travs de los
endosomas tempranos a los endosomas finales. (3) bajo pH activa del canal del ion protenas M2 en la
membrana viral, permitiendo que la cpside interna a ser acidificado. (4) HA mediado la fusin se
produce entre el sobre viral y la membrana endosomal desencadenada por un pH bajo (5.5). (5) virales
ribonucleoprotenas (RNPs) separan unos de otros, unen importin y moverse a travs de la APN y (6) en
el ncleo. (C) entrada de SV40. SV40 es un virus no-envueltos de DNA que se replica en el ncleo. Sus

pasos de entrada son parcialmente conocidas y son las siguientes (53 56): (1) SV40 se une a los
ganglisidos de la membrana plasmtica y (2) se incluye en las balsas lipdicas. (3) despus de un
secuestro en caveolae, activacin de tirosina kinasas induce fosforilacin local que se traduce en la
disociacin de la F-actina, acumulacin de actina en las caveolas, Dinamina 2 reclutamiento y activacin
de endocitosis caveolar. (4) caveolas que contienen virus son internalizados y entregadas al caveosomes.
(5) el virus induce la formacin de vesculas caveolina-libre y (6) es transportada por dinena por medio
de los microtbulos para el ER liso. (7) el virus penetra en el citosol desde el retculo endoplasmtico, y
(8) importacin nuclear se produce a travs de NPCs.
Figura 3. Importacin de virus y cpsida en el ncleo. Cuatro maneras diferentes se muestran por que
virus uso el PNJ para importacin. (Izquierda) El genoma del virus de la gripe est contenido dentro de
ocho ARN subgenmico que se empaqueta individualmente en complejos de ribonucleoprotena. Una
vez que estos se liberan en el citosol despus de la fusin de la membrana viral, interactan con importin
y se importan en el ncleo. Son lo suficientemente pequeos para pasar a travs de la APN. (Centro
izquierda) La cpsida de HSV-1 se unen en el lado citoslico del poro se abre un vrtice de la cpside y
el ADN pasa a travs de los poros dejando una cpside vaca intacto. (Centro derecha) Los adenovirus
tambin atan a los poros pero luego sufren desmontaje. Las partculas virales del muelle a la protena
NPC puede / Nup214 y desmontar con la ayuda de la histona H1. El ADN viral con protenas
covalentemente terminal se libera y entra en el ncleo. (Derecha) Parvovirus y la cpsida del virus de la
hepatitis B es lo suficientemente pequeo como para atravesar el poro en forma intacta. Uncoating
ocurre en el ncleo.

Invasin bacteriana: Los paradigmas de patgenos

enteroinvasivos
Pascale Cossart1 * y Philippe J. Sansonetti2
Bacterias invasoras activamente inducen su propia absorcin por fagocitosis en
normalmente las clulas nonphagocytic y luego ya sea establecer un nicho protegido
dentro de la cual se sobrevivir y replicarse o difusin de clula a clula mediante una
actinia-basado proceso de movilidad. Los mecanismos que subyacen la entrada
bacteriana, maduracin del fagosoma, y estrategias comunes de difusin revelan como
nica tctica evolucionado por especies individuales para establecer la infeccin.

Para establecer y mantener una infeccin exitosa, patgenos microbianos han

evolucionado una variedad de estrategias para invadir el host, evitar o resistir la respuesta
inmunitaria innata, daar las clulas y se multiplican en regiones especficas y
normalmente estriles. Basado en su capacidad para lidiar con estos asuntos crticos, las
bacterias pueden agruparse en diferentes categoras. Aqu Repasamos las bacterias
invasoras supuestas, es decir, las bacterias que son capaces de inducir su propia
fagocitosis en clulas que normalmente estn nonphagocytic. Nos centramos en las
tcticas utilizadas por las bacterias enteroinvasive para desencadenar su absorcin por las
clulas epiteliales y discutir sus formas de vida intracelulares. Los mecanismos de entrada
y formas de vida de otros patgenos intracelulares han sido revisados en otros lugares (1
4). Durante la fagocitosis por los fagocitos, las bacterias desempean un papel pasivo. En
contraste, durante la fagocitosis inducida por bacterias, la bacteria es la clave y el jugador
activo en la interaccin compleja entre el microbio invasor y la clula husped (5). Otro
componente importante es el citoesqueleto, cuya plasticidad es crtico y ptimo de
explotacin. Despus de la internalizacin, algunas bacterias permanecen en una vacuola,
que replican. Evitan la maduracin normal y el trfico del fagosoma y perjudicar su normal
actividad bacterioltica. Otras bacterias escapan de la vacuola y replican en el citosol. En
algunos casos, tambin se mueven y difundir por medio de un proceso de movilidad actiniabasado. Cmo la clula detecta los intrusos bacterianos y regula sus transcripcin y
traduccin en los programas a su nueva vida con un parsito es un tema importante.
Apoptosis y antiapoptosis, as como ciclo celular y la inflamacin-relacionados con la
sealizacin de vas, se reprograman despus de la infeccin para ayudar a la clula para
sobrevivir el estrs inducido por la infeccin. El xito de una infeccin depende de los
mensajes que los dos jugadores, la bacteria y la clula enviar uno al otro. En cada paso

del proceso infeccioso de la bacteria aprovecha la maquinaria de la clula husped para su

propio beneficio.
Mecanismos de entrada
Para entrar en nonphagocytic clulas como las clulas epiteliales intestinales, algunos
patgenos microbianos expresan una protena de la superficie capaz de enlazar eucariotas
receptores de la superficie a menudo involucradas en adhesin cellmatrix o clula.
Expresin de esta protena conduce a la formacin de una vacuola que afecta a la bacteria
a travs de un proceso de "cerrar" relativamente modestos cambios citoesqueleto y
membrana extensiones ocurren en respuesta a la participacin del receptor. La interaccin
inicial entre la protena bacteriana y su receptor desencadenan una cascada de seales,
incluyendo fosforilaciones de protenas o reclutamiento de adaptadores y efectores y
activacin de los componentes del citoesqueleto que culminan en la internalizacin de
Copa fagocitario bacteriano y cierre. Otros patgenos han ideado mecanismos para enlazar
una protena que puede s mismo acto como puente entre la bacteria y un receptor de
transmembrana, que luego interviene en el proceso de entrada. Finalmente, agentes
patgenos tambin pueden saltarse el primer paso de adhesin e interactuar directamente
con la maquinaria celular que regula la dinmica del citoesqueleto de actina mediante la
inyeccin de efectores a travs de un sistema secretor. Las molculas efectoras causan
grandes cambios citoesquelticos que desencadenan la formacin de un bolsillo
macropinocytic, ligada a la del cuerpo bacteriano.
El mecanismo de cremallera de entrada
Yersinia pseudotuberculosis y Listeria monocytogenes aprovechar las protenas de
adhesin celular transmembrana como receptores para la entrada en las clulas mamferas
(figs. 1A y 2A). Entrada se puede dividir en tres pasos sucesivos: (i) contacto y adherencia.
Este paso es independiente del citoesqueleto de actina e implica slo bacteriano ligando y
su receptor. Conduce al receptor de clustering. (ii) fagocitarias Copa formacin. Este paso
es accionado por las seales transitorias que ocurren despus de la formacin de los
primeros complejos ligando-receptor y propagar por el microbio invasor. Estas seales
inducen actinia polimerizacin y membrana de la extensin. (iii) fagocitarias Copa cierre y
retraccin y despolimerizacin de la actina. La invasin de la protena de membrana exterior
de Yersinia se une a los receptores de integrina que la con 1 y normalmente estn
implicados en la adhesin de clulas a la matriz extracelular (6). Invasin no posee el motivo
RGD presente en la fibronectina, pero ambas protenas interactan con integrinas por un
dominio estructural similar. Invasin tiene una mayor afinidad de las integrinas y pueden
oligomerize, induce el agrupamiento de integrinas y eficiente sealizacin corriente abajo.
La cola citoplsmica de la 1 cadena, que normalmente interacta con el citoesqueleto en
complejos focales de placas de adherencia, es fundamental para la entrada, pero

sorprendentemente, alteraciones de este dominio que dificultar la interaccin con el

citoesqueleto aumentan internalizacin. Por lo tanto, una menor afinidad de la integrina
para el citoesqueleto podra permitir mayor movilidad de los receptores en la membrana.
Activacin de integrinas conduce a eventos tyrosinephosphorylation necesarios para la
entrada. La tirosina quinasa FAK (quinasa de adhesin focal) es el candidato ms atractivo
para la transmisin de una seal de integrinas agrupadas el citoesqueleto, porque el
dominio citoplsmico de la cadena 1 se une a la FAK, y dominantes - las mutaciones
inhibitorias en FAK deterioran fuertemente mediada por la invasin de absorcin (7). Fuente,
fosfatidilinositol 3-quinasa (PI 3-quinasa), y