El Estrs Oxidativo y La Defensa Antioxidante

Resumen
Especies reactivas de oxgeno (ROS) son producidas por organismos vivos
como resultado del metabolismo celular y factores ambientales normales,
tales como contaminantes del aire o el humo de los cigarrillos. Las ROS son
molculas altamente reactivas y pueden daar estructuras celulares tales
como carbohidratos, cidos nucleicos, lpidos, protenas y alterar sus
funciones. El cambio entre oxidantes y antioxidantes a favor de los
oxidantes se le denomina Estrs Oxidativo. La regulacin de reductores y
oxidantes (redox) es fundamental para la viabilidad celular, la activacin,
proliferacin y funcin de los rganos. Los organismos aerbicos han
integrado sistemas antioxidantes, que incluyen a los antioxidantes
enzimticos y no enzimticos que son generalmente eficaces en el bloqueo
de los efectos nocivos de los ROS. Sin embargo, en condiciones patolgicas
los sistemas antioxidantes pueden verse abrumados. El estrs oxidativo
contribuye a muchas condiciones patolgicas y enfermedades, incluyendo al
cncer, trastornos neurolgicos, aterosclerosis, hipertensin,
isquemia/perfusin, diabetes, sndrome de dificultad respiratoria aguda,
fibrosis pulmonar idioptica, enfermedad pulmonar obstructiva crnica y
asma. En esta revisin resumimos el oxidante celular y los sistemas
antioxidantes, y se discuten los efectos celulares y los mecanismos de
estrs oxidativo.
Palabras Clave: Antioxidante, oxidante, estrs oxidativo, especies reactivo
de oxgeno, redox
Oxidantes
Fuentes endgenas de ROS
Las ROS se producen a partir de oxgeno molecular como resultado del
metabolismo celular normal. Las ROS se pueden dividir en 2 grupos :
Radicales y No Radicals libres. Las molculas que contiene uno o ms
electrones no apareados y dando as la reactividad a la molcula son
llamados radicales libres. Cuando 2 radicales libres comparten sus
electrones no apareados, se forman no radicals. Existen 3 principales ROS
que son de importancia fisiolgicas, entre ellos tenemos el anin
superoxido, el radical hidroxilo y el perxido de hidrgeno.
El anin superoxido se forma por la adicin de 1 electrn al oxigeno
molecular. Este proceso es mediado por la nicotina adenina dinucletido
fosfato o por el sistema de transporte de electrones mitocondrial. El sitio
principal para la formacin del anin superoxido es la mitocondria.
Normalmente, los electrones se transfieren a travs de la cadena de
transporte de electrones mitocondrial para la reduccin de oxgeno a agua,
pero aproximadamente el 1-3% de todos los electrones fluyen del sistema y
producen superoxido. La oxidasa se encuentra en lo leucocitos
polimorfonucleares, monocitos y macrfagos. Tras la fagocitosis, estas
clulas producen una rfaga de superoxido que conduce a la actividad
bactericida. El superoxido se convierte en perxido de hidrogeno por la
accin de el superoxido de dismutasa. El perxido de hidrogeno se difunde

fcilmente a travs de la membrana citoplasmtica. El perxido de

hidrogeno tambin se produce por la aminocido oxidasa, NAD(P)H oxidasa,
y en los peroxisomas de consumo de oxigeno molecular en las reacciones
metablicas.
El Radical hidroxilo es el ROS ms reactivo y puede daar protenas, lpidos,
carbohidratos y el ADN. Tambin puede iniciar la peroxidacin de los lpidos
mediantes la adopcin de un electrn a partir de cidos grasos
poliinsaturados
Las enzimas granulociticas amplan an ms la reactividad de H2O2 a
travs de la peroxidasa de los eosinofilos y la mieloperoxidasa. En los
neutrfilos activados el H2O2 es consumido por la MPO (mieloperoxidasa).
En presencia del ion cloruro se convierte en cido hipocloroso que es
altamente oxidativo y juega un papel importante en la destruccin de
agentes patgenos en las vas respiratorias. Sin embargo el HCL tambin
puede reaccionar con el ADN e inducir interacciones ADN-PROTENA y
producir productos de oxidacin de pirimidina y aadir cloruro a las bases
del ADN. La peroxidasa de eosinofilos y MPO tambin contribuyen al estrs
oxidativo mediantes la modificacin de protenas por halogenaciones,
nitracin y la protena de enlaces cruzados a travs del radical tirosilo.
Otros radicales libre derivados del oxgenos son el radical peroxilo. Forma
ms simple de estos radicales en el radical hidroperoxilo, que tiene un papel
en la peroxidacion de cidos grasos. Los radicales libres pueden
desencadenar reacciones en cadena de la peroxidacin de lpidos mediante
la abstraccin de un tomo de hidrgeno y de un carbono de metileno de la
cadena lateral. El lpido radical reacciona con el oxgeno para producir
radical peroxilo. El radical peroxilo inicia una reaccin en cadena y
transforma los cidos grasos poliinsaturados en hidroperxidos de
lpidos. Los hidroperxidos de lpidos son muy inestables y se descomponen
fcilmente a los productos secundarios, tales como aldehdos. Isoprostanos
son otra serie de productos de peroxidacin de lpidos que se generan a
travs de la peroxidacion del cido araquidnico, tambin se han
encontrados elevados en el plasma y concentrados en el aliento de los
asmticos. La peroxidacion de los lpidos perturba la integridad de las
membranas celulares y conduce a la reorganizacin de la estructura de la
membrana.
El perxido de hidrogeno, el radical superxido, el glutatin oxidado, MDA,
isoprostanos, carbonilos y nitrotirosina se puede definir fcilmente a partir
del plasma, sangre o muestras de lavado bronco alveolar como
biomarcadores de oxidacin y ensayos estandarizados.
Fuentes Exgenas de Oxidantes
Humo de Cigarro
El humo del cigarrillo contiene muchos oxidantes y radicales libres de
compuestos orgnicos, tales como el superxido y el xido ntrico. La
inhalacin de humo de cigarrillos en el pulmn activa algunos mecanismos

endgenos, tales como la acumulacin de neutrfilos y macrfagos, que

aumentan an ms la lesin oxidante.
Exposicin al Ozono
La exposicin al ozono puede causar la peroxidacin de lpidos e inducir la
afluencia de neutrfilos en el epitelio de las vas respiratorias. La exposicin
a corto plazo al ozono tambin causar la liberacin de mediadores
inflamatorios, tales como MPO, protenas catinicas de eosinfilos, lactato
deshidrogenasa y la albmina. Incluso en sujetos sanos, la exposicin al
ozono causa una reduccin en la funcin pulmonar. Se ha demostrado que
la materia en partculas (mezcla de partculas slidas y gotitas de lquido
suspendidas en el aire) cataliza la reduccin del oxgeno.
Hiperoxia
La hiperoxia se refiere a las condiciones de niveles de oxgeno mayor que la
presin parcial normal de oxgeno en los pulmones u otros tejidos del
cuerpo. Esto conduce a una mayor produccin de especies reactivas de
oxgeno y nitrgeno

Radiacin Ionizante
La radiacin ionizante, en presencia de O 2, convierte al radical hidroxilo,
superxido, y los radicales orgnicos a perxido de hidrgeno e
hidroperxidos orgnicos. Estas especies de hidroperxido reaccionan con
redox activo de iones metlicos, tales como Fe y Cu, a travs de reacciones
de Fenton y por lo tanto inducen el estrs oxidativo. Se demostr que los
fibroblastos que fueron expuestos a partculas alfa tenan aumentos
significativos en O intracelular y produccin de H2 O2 a travs de plasma
unido a la membrana NADPH oxidasa. Molculas de transduccin de
seales, tales como quinasa extracelular regulada por seales 1 y 2 (ERK1 /
2), c-jun N-terminal quinasa (JNK), p38, y factores de transcripcin, tales
como activador de la protena-1 (AP-1), factor nuclear-kB (NF-kB), y p53, se
activan, lo que resulta en la expresin de genes relacionadas con la
respuesta de radiacin ultravioleta (UVA ), los fotones desencadenan
reacciones oxidativas por excitacin de fotosensibilizadores endgenos,
tales como porfirinas, NADPH oxidasa, y riboflavinas. 8-oxo-7,8dihydroguanine (8-oxoGua) que son el producto de oxidacin de ADN
mediada por UVA principalmente formado por la oxidacin del radical OH ,
oxidantes 1-electrn, y el oxgeno singlete que reacciona principalmente con
guanina. Despus de la exposicin a la radiacin, el nivel intracelular de
glutatin (GSH) disminuye para un corto plazo ionizante, pero luego
aumenta de nuevo.
Iones Metlicos Pesados
Iones de metales pesados, como el hierro, cobre, cadmio, mercurio, nquel,
plomo y arsnico, pueden inducir la generacin de radicales reactivos y
causar dao celular a travs de agotamiento de la actividad enzimtica, a

travs de la peroxidacin de lpidos y la reaccin con las protenas nucleares

de ADN.
Antioxidantes
El cuerpo humano est equipado con una variedad de antioxidantes que
sirven para contrarrestar el efecto de los oxidantes. Para todos los efectos
prcticos, estos se pueden dividir en 2 categoras: enzimtica y no
enzimtica.
Los Antioxidantes Enzimticos
Los principales antioxidantes enzimticos de los pulmones son SOD (EC
1.15.1.11), catalasa (EC 1.11.1.6), y GSH-Px (CE 1.11.1.9). Adems de estas
importantes enzimas, otros antioxidantes, incluyendo hemo oxigenasa-1 (EC
1.14.99.3), y las protenas redox, tales como tiorredoxinas (TRXs, EC
1.8.4.10), peroxirredoxinas (prxs, EC 1.11.1.15), y glutaredoxinas, se han
encontrado que desempean un papel crucial en las defensas antioxidantes
pulmonares.
Desde superxido que es el principal ROS produce una variedad de fuentes,
su dismutacin por SOD es de primordial importancia para cada celda. Todas
las 3 formas de SOD, es decir, CuZn-SOD, Mn-SOD, y EC-SOD, se expresan
ampliamente en el pulmn humano. Mn-SOD se localiza en la matriz de la
mitocondria. EC-SOD se localiza principalmente en la matriz extracelular,
especialmente en las zonas que contienen altas cantidades de colgeno tipo
I fibras y alrededor de los vasos pulmonares y sistmicos. Tambin se ha
detectado en el epitelio bronquial, el epitelio alveolar y macrfagos
alveolares. En general se pens que CuZn-SOD y Mn-SOD actuaban como
eliminadores de granel de los radicales superxido. El nivel relativamente
alto de EC-SOD en el pulmn con la unin especfica para los componentes
de la matriz extracelular puede representar un componente fundamental de
la proteccin de la matriz pulmonar.
H2O2 que se produce por la accin de SOD o la accin de oxidasas, tales
como xantina oxidasa, se reduce a agua por la catalasa y la GSH-Px.
La Catalasa existe como un tetrmero compuesto de 4 monmeros
idnticos, cada uno de los cuales contiene un grupo hemo en el sitio
activo. La degradacin de H2O2 se lleva a cabo a travs de la conversin
entre 2 conformaciones de catalasa-ferricatalasa (hierro coordinado con
agua) y el Compuesto I (de hierro coordinado con un tomo de oxgeno). La
catalasa se une tambin NADPH como un equivalente reductor para
prevenir la inactivacin oxidativa de la enzima (formacin del compuesto II)
por H2O2, ya que se reduce a agua.
Los antioxidantes no enzimticos
Los Antioxidantes no enzimticos incluyen compuestos de bajo peso
molecular, tales como vitaminas (vitaminas C y E), -caroteno, cido rico, y
GSH, un tripptido (l --glutamil l -cysteinyl- l glicina) que comprenden un
grupo tiol (sulfhidrilo).
Vitamina C (cido ascrbico)

Soluble en agua, la vitamina C (cido ascrbico) proporciona la capacidad

antioxidante de la fase acuosa extracelular principalmente al eliminar los
radicales libres de oxgeno. La vitamina E convierte radicales libres de
nuevo a la vitamina E. Sus niveles plasmticos se ha demostrado que
disminuye con la edad.
La vitamina E (-tocoferol)
Lpidos solubles de la vitamina E se concentran en el sitio interior hidrfobo
de la membrana celular y es la principal defensa contra la lesin de la
membrana inducida por oxidante. La vitamina E dona electrones para el
radical peroxilo, que se produce durante la peroxidacin de lpidos. tocoferol es la forma ms activa de vitamina E y el principal antioxidante
unido a la membrana en la celda. La vitamina E desencadena la apoptosis
de las clulas cancerosas e inhibe formaciones de radicales libres.
El glutatin
GSH es muy abundante en todos los compartimentos celulares y es un
antioxidante soluble importante. La relacin GSH / GSSG es un
determinante importante de estrs oxidativo. GSH muestra sus efectos
antioxidantes de varias maneras. Desintoxica perxido de hidrgeno y
perxidos de lpidos a travs de la accin de GSH-Px. GSH dona su electrn
a H2O2 para reducirlo en H2O y O2, el GSSG se reduce de nuevo en GSH
por GSH reductasa que utiliza NAD (P) H como el donador de
electrones. GSH-Pxs tambin son importantes para la proteccin de la
membrana celular de la peroxidacin de lpidos. El glutatin reducido dona
protones de los lpidos de membrana y los protege de los ataques oxidantes.
GSH es un cofactor de varias enzimas desintoxicantes, como GSH-Px y
transferasa. Tiene un papel en la conversin de la vitamina C y E de nuevo a
sus formas activas. GSH protege a las clulas contra la apoptosis mediante
la interaccin con las vas de sealizacin proapoptticos y antiapoptticos.
Tambin regula y activa varios factores de transcripcin, tales como AP-1,
NF-kB, y Sp-1.
Los carotenoides (-caroteno)
Los carotenoides son pigmentos que se encuentran en las plantas. En
primer lugar,el -caroteno reacciona con peroxilo (ROO ), hidroxilo ( OH),
y superxido (O2 -.). Los radicales carotenoides muestran sus efectos
antioxidantes en la presin parcial de oxgeno bajo, pero pueden tener
efectos pro-oxidante en concentraciones ms altas de oxgeno. Ambos
carotenoides y cidos retinoico (RA) son capaces de regular factores de
transcripcin. -caroteno inhibe la activacin oxidante inducida por NF-kB y
la interleucina (IL) -6 y la produccin del factor- de necrosis tumoral. Los
carotenoides tambin afectan a la apoptosis de las clulas. Se ha
demostrado en varios estudios efectos antiproliferativos de RA. Este efecto
de la AR est mediada principalmente por los receptores del cido retinoico
y varan entre tipos de clulas. En las clulas de carcinoma mamario, en
receptor de cido retinoico se muestra para desencadenar la inhibicin del
crecimiento mediante la induccin de la detencin del ciclo celular,
apoptosis, o ambos.

El efecto del estrs oxidativo: gentico, fisiolgico y mecanismos

bioqumicos
El estrs oxidativo se produce cuando el equilibrio entre los antioxidantes y
ROS se interrumpe ya sea por agotamiento de antioxidantes o la
acumulacin de ROS. Cuando se produce el estrs oxidativo, las clulas
intentan contrarrestar los efectos oxidantes y restaurar el equilibrio redox
por la activacin o el silenciamiento de genes que codifican enzimas
defensivas, factores de transcripcin y protenas estructurales. La relacin
entre el glutatin oxidado y reducido (2GSH / GSSG) es una de las
determinantes importantes de estrs oxidativo en el cuerpo. La mayor
produccin de ROS en el cuerpo puede cambiar la estructura del ADN, dar
lugar a la modificacin de protenas y lpidos, la activacin de varios
factores de transcripcin inducidos por el estrs, y la produccin de
citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias.
Efectos del estrs oxidativo en el ADN
ROS puede dar lugar a modificaciones del ADN de varias maneras, lo que
implica la degradacin de las bases, roturas en el ADN de una o de doble
cadena, purina, pirimidina o modificaciones de azcares de ruedas,
mutaciones, deleciones o translocaciones, y entrecruzamiento con las
protenas. La mayora de estas modificaciones del ADN son altamente
relevantes para la carcinognesis, envejecimiento, neurodegeneracin,
enfermedades cardiovasculares, y enfermedades autoinmunes.El humo del
tabaco, los metales redox, y metales no redox, tales como hierro, cadmio,
cromo y arsnico, tambin estn implicados en la carcinognesis y el
envejecimiento mediante la generacin de radicales libres o de unin con
los grupos tiol. Formacin de 8-OH-G es el dao al ADN ms conocido se
produce a travs de estrs oxidativo y es un biomarcador potencial para la
carcinognesis.
El estrs oxidativo provoca inestabilidad de repeticiones en tndem
(cortas)en regiones de microsatlites. los radicales hidroxilo aumentan la
inestabilidad de microsatlites. A pesar delas roturas en el ADN de una sola
cadena causadas por una lesin oxidante fcilmente pueden ser toleradas
por las clulas, roturas de la doble hebra de ADN inducido por radiacin
ionizante puede ser una amenaza significativa para la supervivencia celular.
Efectos del estrs oxidativo en lpidos
ROS puede inducir la peroxidacin lipdica y alterar la disposicin de la
bicapa lipdica de la membrana que puede inactivar los receptores y
enzimas unidas a la membrana y aumentar la permeabilidad del tejido.
Productos de la peroxidacin de lpidos, tales como MDA y aldehdos
insaturados, son capaces de inactivar muchas protenas celulares mediante
la formacin de cruz protenas -linkages. Causas agotamiento de GSH
intracelular e induce la produccin de perxido de hidrogeno, se activa el
receptor del factor de crecimiento epidrmico, e induce a la formacin de
fibronectina. Productos de la peroxidacin de lpidos, tales como
isoprostanos y sustancias reactivas al cido tiobarbitrico , han sido
utilizados como biomarcadores indirectos de estrs oxidativo, y el aumento
de los niveles,se muestra en el condensado de aire exhalado o lavado

broncoalveolar de los pulmones de los pacientes con enfermedad pulmonar

obstructiva crnica o fumadores.
Conclusiones
El estrs oxidativo puede surgir de la sobreproduccin de ROS por
reacciones metablicas que utilizan oxgeno y cambiar el equilibrio entre
oxidantes / antioxidantes estando a favor de los oxidantes. ROS son
producidos por las actividades metablicas celulares y los factores
ambientales, tales como contaminantes del aire o el humo del
cigarrillo. ROS son molculas altamente reactivas a causa de electrones
desapareados en su estructura y reacciona con varias macromolculas
biolgicas en clulas, tales como hidratos de carbono, cidos nucleicos,
lpidos y protenas, y alteran sus funciones. ROS tambin afectan a la
expresin de varios genes por la regulacin positiva de factores de
transcripcin sensibles a redox y remodelacin de la cromatina a travs de
la alteracin en la acetilacin de histonas / desacetilacin. La Regulacin
del estado redox es crtica para la viabilidad celular, la activacin, la
proliferacin y la funcin del rgano.