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Durante los ltimos 50 aos, especialmente desde el establecimiento del nmero correcto
de cromosomas del cariotipo humano en 46 para las clulas somticas, la gentica ha ido introducindose en el campo de la medicina, en un principio tmidamente, ms recientemente de un
modo intenso e imparable.

ENFERMEDADES
NEUROLGICAS
HEREDITARIAS

GENES, MUTACIONES,
CLNICA Y
EPIDEMIOLOGA
GENTICA (1)

real patronato sobre discapacidad / premios reina sofa

Francesc Palau Martnez, Ana Cuesta Peredo, Javier Garca Planells, Pilar Gonzlez Cabo, Laia
Pedrola Vidal, Reyes Claramunt Alonso, Carmen Espins Armero (2)

Hasta los aos 50 del pasado siglo la gentica humana se bas en el anlisis genealgico de las familias. La descripcin funcional del concepto de gen que hicieron Beadle y Tatum,un gen, una enzima, cambi la importancia de la gentica
para la medicina. El viejo concepto de Garrod acerca de la individualidad qumica de los seres vivos, y especialmente del ser humano, cuya vertiente patolgica
eran los errores congnitos del metabolismo, tom cuerpo en la idea de que
el defecto enzimtico se deba a un gen defectuoso, es decir, mutante. Esta gentica bioqumica, junto con el estudio de las anomalas cromosmicas, dio lugar a
una incipiente gentica mdica. Sin embargo, la gentica no penetr como tal en
el pensamiento mdico; en los aos sesenta y setenta del siglo XX, los genes
mutantes y las alteraciones de los cromosomas en sndromes malformativos
eran slo una parte, y no de las ms relevantes, de las causas primarias de la
enfermedad, junto con los microbios y los txicos.

(1) Sntesis de los trabajos galardonados con la dotacin para Espaa de los Premios Reina Sofa 2004, de Prevencin de Deficiencias.
Una versin ms amplia de estos trabajos ha sido publicada por el Real Patronato en su serie Documentos (67/2005).
(2)Unidad de Gentica y Medicina Molecular, Instituto de Biomedicina de Valencia, Consejo Superior de Investigaciones Cientficas
(CSIC).

Cientficas (CSIC), en el campo de la gentica

molecular de las enfermedades neurolgicas, as
como las aplicaciones en medicina clnica a las que
han dado lugar, concretamente por lo que respecta al diagnstico molecular y al consejo gentico. El
grupo de investigacin inici su andadura en
diciembre de 1990 cuando el director del mismo,
Francesc Palau, se incorpor como facultativo
especialista a la Unidad de Gentica del Hospital
Universitario La Fe de Valencia, a la sazn dirigida
por el Dr. Flix Prieto, como responsable del programa de Neurogentica. Este programa se desarroll a lo largo de diez aos, entre 1990 y 2000,
combinando la investigacin gentica con el diagnstico molecular y la consulta de consejo gentico. En septiembre de 2000 el grupo se traslad al
Instituto de Biomedicina de Valencia. Desde
entonces los trabajos se han orientado hacia el
estudio de la gentica y la fisiopatologa molecular
y celular de las enfermedades neurolgicas, empleando nuevas aproximaciones metodolgicas como
son los modelos animales y celulares y las modernas tcnicas bioqumicas.
La memoria refleja la labor cientfica y clnica
de los 15 aos de trayectoria del grupo en relacin
con tres grandes reas de investigacin de las
enfermedades neurolgicas; stas son: 1) aislamiento y caracterizacin de genes mediante la estrategia de la clonacin posicional, destacando la participacin directa en el seno del grupo colaborativo
internacional que aisl el gen FRDA de la ataxia de
Friedreich en 1996 y el descubrimiento en 2002
del gen GDAP1 como responsable de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 4A; 2) anlisis
de mutaciones con especial mencin a las mutaciones genmicas y las mutaciones dinmicas; y 3)
la gentica poblacional y la epidemiologa gentica
de las enfermedades neurolgicas en Espaa, especialmente, en la poblacin valenciana. El trabajo se
ha esctructurado en cuatro captulos que hacen
referencia a las ataxias hereditarias, las neuropatas
perifricas hereditarias, los trastornos del
movimiento y las distrofias musculares. En todos
ellos se mencionan explcitamente los aspectos
clnicos del diagnstico molecular, incluidos los
diagnsticos prenatal y presintomtico, as como el
consejo gentico. En las siguientes pginas se pretende mostrar un extracto de los trabajos cientficos ms relevantes e indicar cules han sido las
conclusiones ms significativas. Al mismo tiempo,
se citan algunos de los artculos donde se han publicado estos hallazgos.

real patronato sobre discapacidad / premios reina sofa

En 1953 Watson y Crick describieron la estructura

replicativa de la doble hlice del cido deoxirribonucleico (DNA), la molcula portadora de la informacin
gentica y de la herencia. El posterior desarrollo de la
biologa molecular y de la ingeniera gentica nos ha
ofrecido una nueva compresin de qu es un gen.
Desde una perspectiva molecular el gen es la unidad
de DNA transcribible flanqueada por elementos controladores y reguladores que no se transcriben. El
conocimiento de la estructura de los genes, cmo se
regulan, se transcriben y se traducen en las unidades
funcionales de la clula, las protenas, ha sido fundamental para empezar a comprender las causas y los
mecanismos de produccin de las enfermedades
genticas, tanto las monognicas con herencia
mendeliana, como las enfermedades comunes con
herencia multifactorial o compleja.
El nmero de enfermedades monognicas es
mayor de seis mil. Cada una de ellas suele ser poco
frecuente pero, en su conjunto, constituyen un problema mdico de primera magnitud debido a que
muchas de ellas causan graves trastornos a los
pacientes y representan una gran carga fsica y emocional, cuando no socioeconmica, para las familias.
La mayora de ellas se encuadran hoy en da bajo el
concepto de enfermedades raras, de manera que
tanto el conjunto como cada una de ellas adquieran
mayor visibilidad social. Un grupo importante de
estos trastornos monognicos afecta al sistema
nervioso. Las enfermedades neurolgicas hereditarias, bien neurodegenerativas, bien neuromusculares, son trastornos invalidantes y crnicos para los
que hace unos aos no se conoca casi nada acerca
de su patogenia. Cualquier aproximacin racional a
su tratamiento estaba fuera de lugar. Sin embargo, la
situacin ha cambiado drsticamente en los ltimos
quince aos. Muchos de los genes mutantes responsables de las enfermedades neurolgicas se han
localizado en el genoma humano y se han caracterizado e identificado los productos gnicos. Hoy en
da es posible determinar la enfermedad preclnica,
realizar la identificacin de individuos portadores y
ofrecer un diagnstico prenatal y, esperanzadoramente, conseguir tratamientos eficaces en un plazo
de tiempo relativamente corto.
Con la memoria presentada al Premio Reina
Sofa 2004, de Prevencin de Deficiencias, se ha
querido mostrar de un modo resumido los estudios y hallazgos de laboratorio y las publicaciones
cientficas de la Unidad de Gentica y Medicina
Molecular del Instituto de Biomedicina de Valencia
(IBV) del Consejo Superior de Investigaciones

8
real patronato sobre discapacidad / premios reina sofa

ATAXIAS HEREDITARIAS
Las ataxias hereditarias son un conjunto de
enfermedades neurolgicas que se heredan con
carcter mendeliano, en las que se afectan el cerebelo, la mdula espinal, las vas espinocerebelosas y, habitualmente, los nervios perifricos.
Globalmente se caracterizan por presentar un
sndrome atxico con incoordinacin motora
central y de las extremidades. La gran mayora de
las ataxias cerebelosas hereditarias son trastornos progresivos y degenerativos y se distinguen
dos grandes grupos, las ataxias cerebelosas autosmicas recesivas (ARCA), que suelen tener un
inicio precoz (antes de los 20 aos de edad), y las
ataxias cerebelosas autosmicas dominantes
(ADCA), que suelen tener un inicio tardo
(despus de los 20 aos). En este segundo grupo
cabe distinguir las ataxias espinocerebelosas del
adulto y las ataxias episdicas. La prevalencia estimada en nuestro pas de las ataxias cerebelosas
es de 10,2 casos por 100.000 habitantes.
Hasta hace 10 aos la causa de la mayora de
estas enfermedades no se conoca. Esta situacin ha
ido cambiando merced a la aplicacin de la gentica
molecular y la estrategia de la clonacin posicional
al estudio de las enfermedades genticas.
Ataxia de Friedreich
La forma ms frecuente de ataxia hereditaria es
la ataxia de Friedreich (FRDA) con una prevalencia
de 4,7 por cada 100.000 habitantes, la cual se transmite con herencia autosmica recesiva. Esta enfermedad se inicia alrededor de la pubertad con un
cuadro progresivo de ataxia de la marcha y de las
extremidades, disartria, arreflexia de los miembros
inferiores, reflejo de Babinski, anomalas esquelticas (escoliosis y pie cavo) y una neuropata axonal
sensitiva. La mayora de los enfermos desarrollan
una miocardiopata hipertrfica y en un 10 por cien
de ellos una diabetes mellitus.
El gen FRDA se localiz en 1988 en el cromosoma 9 por el grupo de Sue Chamberlain de la
Escuela de Medicina del Hospital St. Marys de
Londres. A lo largo de los siguientes aos varios
grupos trabajamos intensamente con el objetivo
de aislar y caracterizar el gen y sus mutaciones. En
nuestro laboratorio pudimos encontrar dos familias en las que detectamos dos recombinantes
genticos que orientaron la direccin hacia la que
haba que buscar genes: si el locus del gen FRDA
estaba en una regin del cromosoma 9, concretamente 9q13, los esfuerzos se deban dirigir hacia

el centrmero del cromosoma. Posteriormente,

con el anlisis de nuevas familias y aplicando la
estrategia de cartografiado por homozigosidad,
pudimos acotar la regin crtica candidata a 150
kilobases (kb). Mientras tanto otros investigadores
haban descartado una serie de genes; sin embargo, en esta regin haba un transcrito, X25, que
result ser el gen FRDA. Este descubrimiento fue
realizado por el grupo colaborativo internacional,
al que nosotros estbamos incorporados, liderado
por los doctores Michel Koenig en Estrasburgo,
Francia, y Massimo Pandolfo en Houston, Texas.
Era 1996 y haban pasado ocho aos desde que se
haba definido la localizacin del gen en el genoma
humano. Pero no slo se descubri el gen sino
tambin un nuevo tipo de mutacin, la expansin
del trinucletido GAA (guanina-adenina-adenina),
como la mutacin ms frecuente asociada a la
enfermedad. Esta mutacin se encuentra en el 98
por cien de los cromosomas mutantes y se caracteriza por ser un mutacin dinmica, con inestabilidad meitica, la primera descrita en un trastorno
con herencia autosmica recesiva. Los enfermos
eran y son en su mayora homozigotos para la
expansin del triplete GAA, es decir, portadores
de dos alelos expandidos, uno procedente de su
padre y otro de su madre, siendo ambos progenitores portadores heterozigotos sanos.
Durante el perodo comprendido entre 1994 y
2000 procedimos a estudiar los aspectos genticos de la enfermedad, su distribucin poblacional,
las caractersticas de la expansin GAA y la caracterizacin de otras mutaciones menos frecuentes. Nuestros trabajos nos permitieron
definir el comportamiento de la expansin GAA
durante la meiosis paterna y materna, esto es,
cmo se modifica en la transmisin intergeneracional de progenitores a hijos enfermos e hijos
sanos portadores, y caracterizamos una serie de
mutaciones puntuales en el otro cromosoma
mutante de los pacientes que eran portadores de
una nica expansin.
Uno de los aspectos de inters en la ataxia de
Friedreich trataba sobre la variabilidad clnica que se
observaba en algunos pacientes, incluso dentro de una
misma familia, y ello a pesar de tratarse de una enfermedad recesiva, lo que clsicamente sola asociarse
con sintomatologa ms o menos homognea. Nosotros habamos observado que algunos enfermos
mostraban reflejos patelares conservados e, incluso,
exaltados. La ausencia de reflejos de los miembros
inferiores es uno de los signos principales para el diag-

Diagnstico molecular y consejo gentico de la

ataxia de Friedreich
La ataxia de Friedreich se ha venido diagnosticando en base a criterios clnicos definidos a finales de
los aos setenta.Antes de los estudios genticos no
haba ningn marcador biolgico para el diagnstico
de la enfermedad. La localizacin del gen, la disponibilidad de marcadores genticos ligados al locus
FRDA y el aislamiento del gen y caracterizacin de
las mutaciones, han permitido ampliar las posibilidades de diagnstico tanto en el terreno de la clnica y de las variantes clnicas como en el diagnstico
de portadores y prenatal.
Anteriormente, hemos descrito el fenotipo FARR
como una variante de la ataxia de Friedreich asociada
a la preservacin de los reflejos osteotendinosos. Sin
embargo, existe una forma de ataxia de inicio precoz
que mantiene los reflejos (EOCARR en siglas inglesas) y que es diferente a la ataxia de Friedreich. En un
estudio posterior utilizamos el anlisis molecular para
determinar los aspectos clnicos que diferencian la variante FARR de otras ataxias con reflejos conservados.
La ataxia de Friedreich es una enfermedad
autosmica recesiva. Desde el punto de vista
gentico la enfermedad se padece cuando un
individuo es portador de dos mutaciones en los
genes paterno y materno. El patrn de herencia
indica que ambos progenitores son heterozigotos
portadores sanos obligados. stas son las bases
para establecer los riesgos de recurrencia para
los distintos miembros de la familia y ofrecer un
consejo gentico. ste ltimo ha cambiado a partir de disponer el diagnstico molecular para las

ATAXIAS

Las ataxias hereditarias son un conjunto de

enfermedades neurolgicas que se heredan
con carcter mendeliano, en las que se afectan
el cerebelo, la mdula espinal, las vas
espinocerebelosas y, habitualmente, los nervios perifricos.
Ataxia de Friedreich
La forma ms frecuente de ataxia hereditaria es la ataxia de Friedreich (FRDA) con
una prevalencia de de 4,7 por cada 100.000
habitantes, la cual se transmite con herencia
autosmica recesiva. Esta enfermedad se inicia
alrededor de la pubertad con un cuadro progresivo de ataxia de la marcha y de las
extremidades, disartria, arreflexia de los
miembros inferiores, reflejo de Babinski,
anomalas esquelticas (escoliosis y pie cavo) y
una neuropata axonal sensitiva. La mayora de
los enfermos desarrollan una miocardiopata
hipertrfica y en un 10 por cien de ellos una
diabetes mellitus.
Ataxias cerebelosas autosmicas
dominantes
Las ataxias cerebelosas autosmicas dominantes (ADCA) son un grupo amplio y heterogneo de trastornos atxicos y del
movimiento que se caracterizan por una
herencia vertical, con afectacin en generaciones sucesivas, e inicio de la enfermedad
habitualmente tardo. A principios de los aos
noventa del pasado siglo no se conoca de
ellas nada acerca de su naturaleza etiolgica
excepto que eran enfermedades genticas por
su carcter familiar y hereditario.

real patronato sobre discapacidad / premios reina sofa

nstico clnico. Nos propusimos, pues, averiguar si las

formas clnicas con reflejos conservados eran consecuencia de mutaciones en un segundo gen. Para ello
realizamos el anlisis de ligamiento con marcadores
ligados al locus FRDA en una serie de seis familias
espaolas e italianas. Demostramos que estas familias
presentaban ligamiento al locus, por lo que la variabilidad fenotpica observada no era consecuencia de una
causa gentica distinta. Definimos el fenotipo como
ataxia de Friedreich con reflejos conservados (FARR
en sus siglas inglesas). El estudio de la mutacin en
enfermos con este fenotipo FARR y otros fenotipos
variantes como el inicio tardo (LOFA en la siglas
inglesas) nos permiti demostrar que la ataxia de
Friedreich es una una enfermedad genticamente
homognea pero con gran variabilidad en sus manifestaciones clnicas.

10
real patronato sobre discapacidad / premios reina sofa

diferentes situaciones que se pueden plantear. En

este sentido, el riesgo de recurrencia para un
matrimonio o una pareja con un hijo enfermo es
del 25 por cien. El riesgo de ser portador de un
hermano sano ya mayor es del 66 por cien. El
riesgo de ser portador para los hijos de enfermos es del 100 por cien.Tanto para los enfermos
como para sus hermanos portadores es importante determinar si su pareja es portadora de la
expansin GAA (la tasa de portadores en la
poblacin general es de 1/100) y as poder ofrecer un consejo gentico y planificar las posibles
actuaciones. Una de las aplicaciones clnicas ms
importantes es el diagnstico prenatal a parejas
con un hijo enfermo. Hoy en da el diagnstico
prenatal se puede combinar con el diagnstico
preimplantatorio.
Ataxias cerebelosas autosmicas
dominantes
Las ataxias cerebelosas autosmicas dominantes
(ADCA) son un grupo amplio y heterogneo de
trastornos atxicos y del movimiento que se caracterizan por una herencia vertical, con afectacin en
generaciones sucesivas, e inicio de la enfermedad
habitualmente tardo.A principios de los aos noventa del pasado siglo no se conoca de ellas nada acerca de su naturaleza etiolgica excepto que eran
enfermedades genticas por su carcter familiar y
hereditario. A ellas se contraponan cuadros clnicos
muy similares pero que afectaban a personas sin antecedentes familiares, las llamadas formas idiopticas.
Entre las ADCA cabe distinguir dos grupos bsicos,
las ataxias espinocerebelosas del adulto, que son trastornos neurodegenerativos y progresivos, y las ataxias episdicas. A los largo de los ltimos diez aos se
ha podido comprobar que tanto las ataxias espinocerebelosas como las episdicas muestran, sobre todo
las primeras, un gran heterogenidad gentica. Hasta el
momento actual se han descrito hasta 25 loci genticos asociados con las ataxias espinocerebelosas
autonmicas dominantes del adulto, algunos de ellos
en una nica familia. Estos loci y sus genes se han
denominado globalmente como genes SCA y un dgito asociado. En un nmero importante de ellas se han
caracterizado el gen y la mutacin. En la mayora de
los casos se trata de una mutacin dinmica por
expansin del trinucletido CAG (citosina-adeninaguanina) en la pauta abierta de lectura o regin codificante del gen que se traduce en un tracto de
poliglutaminas tanto en la protena salvaje como en la
mutante.

Gentica de la ataxia espinocerebelosa SCA6

Esta forma de ataxia merece una mencin especial
en nuestro trabajo. La ataxia espinocerebelosa tipo
SCA6 es una degeneracin cerebelosa autosmica
dominante causada por la expansin de un triplete
CAG en el exn 47 del gen CACNA1A, que codifica la
subunidad alfa del canal de calcio voltaje-dependiente.
Nosotros tuvimos la oportunidad de analizar una
amplia familia valenciana compuesta de 57 miembros,
29 de los cuales haban sido examinados por nuestro
grupo. Tras descartar los loci conocidos en 1996,
SCA1, SCA2, SCA3, SCA4, SCA5 y SCA7, se inici un
proyecto de cartografiado gentico a lo largo del todo
el genoma. Este estudio haba permitido excluir el 90
por cien del genoma cuando se describi la asociacin
de la expansin CAG en el gen CACNA1A en algunos
casos aislados y familias con formas cerebelosas de las
ataxias. Nuestro trabajo no haba incluido an el cromosoma 19 donde CACNA1A est precisamente ubicado. Cuando analizamos la familia para la expansin
CAG de CACNA1A, observamos que en todos los
enfermos segregaba una expansin de 23 repeticiones. Observamos tambin que, al contrario de
otras expansiones CAG, la repeticin SCA6 se transmita estable durante la meiosis.
Diagnstico molecular y consejo gentico de
las ataxias espinocerebelosas
El anlisis molecular de los genes SCA lo hemos
aplicado a una serie de 198 individuos afectados
pertenecientes a 152 familias con diagnstico clnico
de ataxia espinocerebelosa. Adems, determinamos
los alelos normales y las frecuencias allicas de cada
uno de los genes en la poblacin normal espaola. El
anlisis nos ha permitido demostrar que el gen SCA3
es el ms prevalente en nuestra poblacin, seguido de
los genes SCA2 y SCA6. SCA8 y SCA7 son ms raros,
mientras que no hemos encontrado ninguna familia
ni ningn paciente con expansin en los genes SCA1,
SCA10, SCA12 o SCA17. Tampoco encontramos
ningn caso de atrofia dentatorrubro-palidoluysiana,
un trastorno degenerativo que se confunde frecuentemente con una ataxia tarda. El estudio de los
genes SCA nos ha permitido aplicar el diagnstico
molecular para caracterizar los aspectos fenotpicos
de las distintas formas clnicas de las ataxias
espinocerebelosas en colaboracin con investigadores clnicos. La otra rea fundamental de aplicacin de las pruebas genticas ha sido el consejo
gentico de estas enfermedades dominantes,
incluyendo el anlisis gentico presintomtico en el
marco de programa de diagnstico presintomtico

Conclusiones
De todo lo que se ha venido exponiendo y comentando anteriormente se infiere que las ataxias
hereditarias son un grupo heterogneo de enfermedades neurodegenerativas con una amplia heterogeneidad gentica. Esto es especialmente cierto
para la formas autosmicas dominantes (ADCA) y,
en concreto, para las ataxias espinocerebelosas.
Tambin las formas autosmicas recesivas (ARCA)
muestran un amplio nmero de entidades clnicas;
sin embargo, en este grupo de trastornos la forma
ms frecuente y de mayor relevancia clnica y
social es la ataxia de Friedreich y para ella hay
homogeneidad gentica. En este contexto, las conclusiones de las investigaciones genticas y aplicaciones clnicas de las ataxias hereditarias que
hemos presentado se pueden resumir del siguiente
modo:

La ataxia de Friedreich est causada por mutaciones en el gen FRDA en el cromosoma
9q13, siendo la mutacin por expansin del
trinucletido GAA la ms prevalente.

La expansin GAA es una mutacin dinmica,
la nica asociada a una enfermedad autosmica recesiva, que tiene un comportamiento
particular durante la transmisin meitica.

La expansin GAA apareci en la poblacin
espaola a partir de pocos sucesos mutacionales.

Los fenotipos clnicos FARR y LOFA son variantes de la ataxia de Friedreich y no representan heterogeneidad gentica.

Las ataxias espinocerebelosas del adulto

NEUROPATAS PERIFRICAS
HEREDITARIAS
Las neuropatas perifricas hereditarias son trastornos que afectan a los nervios perifricos y se
clasifican en neuropatas sensitivo-motoras hereditarias (NSMH), neuropatas sensitivas hereditarias
(NSH) y neuropatas sensitivas y autonmicas
hereditarias (NSAH). Las formas que afectan tanto a
los nervios motores como a los sensitivos o NSMH
son las ms frecuentes, con una prevalencia en nuestro pas de 28 cada 100.000 habitantes. En el conjunto de las NSMH se distinguen cuatro fenotipos: la
enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), la neuropata de Djrine-Sottas (DS), la neuropata con
hipomielinizacin congnita (CH) y la neuropata
con susceptibilidad a la parlisis por presin (HNPP).
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es de todas
ellas la forma ms comn de neuropata perifrica
hereditaria y se corresponde con el sndrome clsico de atrofia peroneal descrito por Charcot y Marie
en Pars y Tooth en Londres en 1886.
La fisiopatologa de la enfermedad de CharcotMarie-Tooth es compleja. En base a criterios electrofisiolgicos e histopatolgicos la neuropata
CMT se clasifica en dos grandes grupos: 1) formas
CMT desmielinizantes o CMT1 que afectan primariamente a la mielina y 2) formas CMT axonales o
CMT2 en las que la lesin primaria est en el axn
neuronal. Las formas CMT1 se reconocen por que
los enfermos muestran velocidades de conduccin

11

muestran una gran heterogeneidad gentica

en la poblacin espaola. La mayora de las
formas clnicas se deben a expansiones una
secuencia en tndem repetida en diversos
genes. Hemos podido detectar la mutacin en
aproximadamente el 50 por cien de las familias, siendo la forma ms prevalente la denominada SCA3 o enfermedad de MachadoJoseph.

El anlisis molecular de los genes asociados a
ataxias es fundamental para establecer un
diagnstico clnico correcto. Las mutaciones
dinmicas son marcadores biolgicos imprescindibles en la prctica clnica.

El consejo gentico de las ataxias hereditarias
es una herramienta clnica de primer orden
para los pacientes y las familias que se ha visto
favorecido por la disponibilidad del diagnstico molecular y su aplicacin en el diagnstico
prenatal, el diagnstico presintomtico y otras
formas de diagnstico gentico.

real patronato sobre discapacidad / premios reina sofa

del H. U. La Fe, puesto inicialmente en marcha para la

enfermedad de Huntington (ver ms adelante).
En las enfermedades autosmicas dominantes el
riesgo de transmisin de la mutacin es del 50 por
cien en cada gestacin. As pues, el riesgo de recurrencia de la enfermedad en una determinada familia
es del 50 por cien. Esto hace que sea fundamental
conocer la patologa molecular en cada paciente y
en cada familia para ofrecer un asesoramiento
gentico apropiado y las posibles alternativas clnicas y teraputicas. Entre estas cabe resear el diagnstico prenatal (siempre en el contexto de la
biotica para enfermedades neurodegenerativas de
inicio en el adulto) y, sobre todo, el mencionado
diagnstico presintomtico a familiares de primer
grado sanos, con un riesgo a priori de desarrollar la
enfermedad del 50 por cien.

12
real patronato sobre discapacidad / premios reina sofa

nerviosa disminuidas y procesos de desmielinizacin y remielinizacin (bulbos de cebolla) en la

biopsia de nervio. Por el contrario, los pacientes con
formas CMT2 tienen velocidades de conduccin
normales o slo algo reducidas y prdida importante del nmero de axones en los corte histolgicos. Sobre esta heterogeneidad fisiopatolgica, la
enfermedad de Charcot-Marie-Tooth muestra una
gran heterogeneidad gentica. Se reconocen los
patrones mendelianos clsicos, autosmico dominante el ms frecuente, autosmico recesivo y
ligado al cromosoma X. Hasta el momento actual se
han descrito ms de 20 genes y ms de 30 loci asociados a la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y
otras neuropatas relacionadas. Esta gran variabilidad clnica y gentica, incluyendo los diferentes
patrones de herencia que se observa, hace que el
diagnstico y el consejo gentico sean fundamentales en el manejo clnico de los pacientes y de las
familias afectadas por neuropatas hereditarias.
Ambos, diagnstico y consejo, se apoyan hoy en da
en la investigacin gentica de familias amplias en las
que segregan las distintas variantes clnicas. En nuestros trabajos, realizados durante los ltimos doce
aos, hemos orientado las investigaciones en tres
reas, a saber: 1) origen gentico de la duplicacin
CMT1A en las clulas germinales humanas; 2) anlisis de los genes ms prevalentes y patologa molecular de las neuropatas perifricas en familias
espaolas; y 3) aislamiento y caracterizacin del gen
responsable de la forma grave CMT4A. Adems, en
este tiempo se ha aplicado el anlisis molecular en
el diagnstico de las neuropatas y el consejo
gentico.
Mecanismos genticos de los reordenamientos
genmicos en el cromosoma 17p11.2: duplicacin CMT1A y delecin HNPP
La duplicacin de 1,5 Mb en la regin cromosmica 17p11.2 es la mutacin principal que
causa neuropata CMT tanto autosmica dominante
como en casos espordicos, sin antecedentes familiares. En 1991 se haba postulado que el origen de la
duplicacin era independiente para cada familia.As,
en cada una de ellas, la enfermedad habra aparecido con un caso de novo espordico y a partir de ste
se habra transmitido a la sucesivas generaciones
con carcter dominante. El mecanismo gentico que
se haba postulado era el entrecruzamiento desigual
entre cromtides durante la meiosis. En 1993 se
demostr que el producto recproco del entrecruzamiento, esto es, una delecin, era la causa de

otro tipo de neuropata desmielinizante, la neuropata hereditaria con susceptibilidad a la parlisis

por presin. Nosotros nos propusimos estudiar el
origen de la duplicacin en las clulas germinales de
los progenitores de pacientes que mostraban la
duplicacin como una mutacin de novo. El anlisis
de una serie de pacientes espaoles y belgas
demostr que la duplicacin se produce mayoritariamente en la espermatognesis paterna.
Genes y patologa molecular de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y otras neuropatas relacionadas
A pesar de que la enfermedad de CharcotMarie-Tooth y en general las neuropatas hereditarias son trastornos mendelianos, su gentica puede
considerarse compleja debido a que el nmero de
genes involucrados es muy amplio, habindose
descrito 22 genes hasta el momento actual. No
obstante, la distribucin de la patologa molecular
no es homognea y hay varios genes muy prevalentes y otros que cuya frecuencia es muy baja. A
mediados de los aos noventa del pasado siglo
investigamos la patologa molecular de una serie
consecutiva de 132 familias y casos aislados no
emparentados con la enfermedad de CharcotMarie-Tooth, todos de origen espaol, con el objetivo de determinar la distribucin de los principales
genes mutantes en nuestra poblacin y conocer las
mutaciones ms prevalentes. Para ello analizamos
sistemticamente en los enfermos de la serie la
duplicacin CMT1A y buscamos mutaciones puntuales o pequeas en los genes PMP22, MPZ y GJB1,
que dan lugar a las formas clnicas ms comunes,
CMT1A, CMT1B y CMTX, respectivamente. Encontramos que la duplicacin era la mutacin ms frecuente afectando al 68% de las familias, una cifra
muy similar a la obtenida en el conjunto de familias
europeas. Investigamos la presencia de mutaciones
en los genes reseados obteniendo los siguientes
los resultados: las mutaciones en el gen GJB1, que
codifica la protena Cx32, se encontraban en 10
familias (7,5%), en el gen MPZ se encontr mutaciones en 5 familias (3,75%) y, finalmente, se encontr una mutacin puntual en el gen PMP22 tan slo
en dos pacientes espordicos (1,5%). En su conjunto, se encontr alguna mutacin en el 80,75% de los
casos, fueran familiares o espordicos. Restaba
aproximadamente un 20 por cien por diagnosticar y
tipificar su patologa molecular. Este porcentaje es
aparentemente bajo con respecto a otras poblaciones, probablemente debido a que en la poblacin

Aspectos clnicos de las neuropatas perifricas

hereditarias: correlaciones genotipo-fenotipo y
diagnstico molecular
La variabilidad gentica de las neuropatas perifricas, tanto mendeliana como molecular, ha hecho del
anlisis molecular una herramienta muy importante
para el diagnstico de los pacientes y para el consejo
gentico. En este contexto, resulta fundamental la
incorporacin en la historia clnica del rbol genealgico. Este es la herramienta imprescindible para definir el
patrn de herencia y, con ello, orientar dos aspectos
bsicos del consejo gentico, el riesgo de recurrencia
y el diagnstico molecular. El diagnstico molecular es
el que ha de permitir ofrecer a las parejas la posibilidad de diagnstico prenatal y preimplantatorio. En el
diagnstico de las distintas mutaciones hemos aplicado
una amplia variedad de tcnicas moleculares basadas
en el anlisis de polimorfismos del DNA para la duplicacin CMT1A y la delecin HNPP o el anlisis de cribado de mutaciones y secuenciacin posterior del
DNA.
En el laboratorio, nuestro grupo ha tenido la
oportunidad de estudiar y diagnosticar ms de 500

NEUROPATAS PERIFRICAS HEREDITARIAS

Las neuropatas perifricas hereditarias son trastornos que afectan a los nervios perifricos y se clasifican en
neuropatas sensitivo-motoras hereditarias (NSMH), neuropatas sensitivas hereditarias (NSH) y neuropatas
sensitivas y autonmicas hereditarias (NSAH). Las formas que afectan tanto a los nervios motores como a
los sensitivos o NSMH son las ms frecuentes, con una prevalencia en nuestro pas de 28 cada 100.000 habitantes. En el conjunto de las NSMH se distinguen cuatro fenotipos: la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
(CMT), la neuropata de Djrine-Sottas (DS), la neuropata con hipomielinizacin congnita (CH) y la neuropata con susceptibilidad a la parlisis por presin (HNPP). La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es de
todas ellas la forma ms comn de neuropata perifrica hereditaria y se corresponde con el sndrome clsico de atrofia peroneal descrito por Charcot y Marie en Pars y Tooth en Londres en 1886.

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Clonacin posicional de la enfermedad de

Charcot-Marie-Tooth tipo 4A
y caracterizacin del gen GDAP1
En 1997 iniciamos un proyecto de cartografiado
genmico con el objetivo de localizar e identificar el
gen causante de una forma grave de neuropata
CMT que nuestros colegas del Servicio de
Neurologa del H. U. La Fe haban descrito en dos
familias. La enfermedad se caracterizaba por el inicio muy precoz en la infancia, neuropata axonal, disfona por parlisis de cuerdas vocales y herencia
autosmica recesiva.
La aproximacin experimental que aplicamos
fue la clonacin posicional, esto es, aislar el gen
mutante tras determinar su localizacin en una
regin cromosmica. Mediante anlisis de ligamiento en estas dos primeras familias y una tercera familia con diez miembros afectados, todas
ellas con patrn de herencia autonmico recesivo,
posicionamos el locus de la enfermedad en la
regin 8q21.1. En esta regin se haba localizado
aos atrs el locus de una forma desmielizante de
neuropata perifrica denominada CMT4A. Procedimos al refinamiento del intervalo crtico mediante cartografiado por homozigosidad empleando
para ello 15 marcadores microsatlites. Tras reducir el tamao de la regin candidata, pudimos
determinar que el gen responsable era GDAP1.
Encontramos las mutaciones en los enfermos de
las tres familias. El gen GDAP1 se caracteriza por

presentar 6 exones y expresarse principalmente

en cerebro, mdula espinal y ganglios dorsales. En
estudios posteriores hemos encontrado ms
pacientes y familias con enfermedad de CharcotMarie-Tooth causada por mutaciones en GDAP1.
La mutacin ms frecuente es Q163X, la cual
tiene un nico origen en la poblacin espaola;
adems, hemos podido demostrar que esta
mutacin encontrada en enfermos hispanoamericanos tiene tambin su origen ancestral en la
pennsula ibrica.

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espaola las formas recesivas son raras, mientras

que en otras poblaciones estas formas mendelianas
son ms frecuentes como consecuencia de una
mayor tasa de consanguinidad.

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familias con neuropata perifrica hereditaria. Trabajando con este amplio material biolgico hemos
podido estudiar la expresin clnica de las mutaciones en distintos genes y establecer correlaciones
entre el genotipo y el fenotipo clnico. En base a esta
experiencia, hemos participado en varios seminarios internacionales cuyos objetivos eran definir criterios diagnsticos, correlaciones clnico-genticas y
guas clnicas de la enfermedad de Charcot-MarieTooth y de la neuropata hereditaria con susceptibilidad a la parlisis por presin.
Conclusiones
En los apartados anteriores se han presentado
los hallazgos y resultados de nuestra actividad cientfica sobre la gentica de las neuropatas perifricas
hereditarias y su aplicacin en la prctica mdica y
la gentica clnica. Hemos confirmado que las neuropatas hereditarias muestran heterogeneidad
gentica en nuestro pas y hemos demostrado que
la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 4A
est causada por mutaciones en el gen GDAP1. Las
conclusiones ms importantes del trabajo realizado
se resumen del modo siguiente:

La duplicacin CMT1A de 1,5 Mb en 17p11.2
es la mutacin ms frecuente responsable de la
enfermedad de Charcot-Marie-Tooth; la duplicacin y las mutaciones en los genes GJB1, MPZ
y PMP22 causan el 80 por cien de los casos en
la poblacin espaola. La delecin de 1,5 Mb es
la mutacin ms frecuente causante de la neuropata hereditaria con susceptibilidad a la
parlisis por presin, aunque tambin puede
deberse a una mutacin en el gen PMP22.

La duplicacin CMT1A es la mutacin ms
frecuente en los pacientes espordicos.
Mayoritariamente se produce por un entrecruzamiento desigual entre cromtides no
hermanas durante la espermatognesis paterna; en raras ocasiones se produce durante la
ovogensis materna y por entrecruzamiento
entre cromtides hermanas.

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 4A
est causada por mutaciones en el gen GDAP1 en
el cromosoma 8q21.1. Este gen codifica una protena de 358 aminocidos que se expresa principalmente en sistema nervioso central y perifrico. El anlisis filogentico sugiere que se trata de
una protena de una nueva subfamilia de glutation S-transferesas (GST). Los estudios recientes
en el laboratorio nos ha mostrado que GDAP1

se expresa en neuronas y no en clulas de

Schwann, y que se localiza en la mitocondria
(Pedrola et al. enviado a publicar).

El estudio clnico, electrofisiolgico e histopatolgico de los enfermos con mutaciones en
GDAP1 indica que la lesin fundamental est
localizada en el axn, lo que est a favor de
que CMT4A es una neuropata axonal.

La mutacin causante de CMT4A ms frecuente en la poblacin espaola es la Q163X.
Esta mutacin tambin se ha encontrado en
familias hispanoamericanas. A pesar de su
diversidad geogrfica y tnica hemos
demostrado que tiene un origen nico y ocurri aproximadamente hace 33.000 aos, probablemente en la Pennsula Ibrica. La mutacin
probablemente migr a Amrica en tres sucesos migratorios distintos.

El anlisis gentico y molecular de los genes
ms prevalentes asociados a las neuropatas
perifricas hereditarias es una herramienta
fundamental para la determinacin del diagnstico clnico de estos trastornos neurolgicos y para ofrecer un consejo gentico a los
pacientes y a las familias.
TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Los trastornos del movimiento son enfermedades
neurodegenerativas en cuya etiopatogenia estn involucrados los ganglios basales y, en muchas ocasiones,
afectan las funciones superiores. Entre estos trastornos se encuentra la enfermedad de Huntington y las
distonas.Ambos trastornos han sido motivo de nuestro inters, especialmente desde la perspectiva del
diagnstico gentico y de la gentica poblacional. El
trabajo que hemos realizado se ha orientado principalmente al diagnstico molecular y consejo gentico
de estas enfermedades, incluyendo la participacin en
el programa de diagnstico presintomtico de la
enfermedad de Huntington del Hospital La Fe de
Valencia. El diagnstico molecular se ha basado en el
anlisis de la expansin de trinucletido CAG (citosina-adenina-guanina) en el gen de la enfermedad de
Huntington y de la delecin GAG del codn 946
(946delGAG) de la distona DYT1. Tambin caben
resear los estudios genticos en la poblacin valenciana de la propia enfermedad de Huntington y de la
distona de torsin DYT1. De los trabajos publicados
destacan las siguientes conclusiones:

Las mutaciones expansin CAG del gen HDIT15 y 946delGAG son marcadores biolgicos

DISTROFIAS MUSCULARES
El trmino distrofia muscular hace referencia a
un grupo importante y amplio de miopatas hereditarias, clnicamente y genticamente heterogneas, que se caracterizan por debilidad y atrofia musculares progresivas. Entre las ms frecuen-

TRASTORNOS DEL
MOVIMIENTO
Los trastornos del movimiento son enfermedades neurodegenerativas en cuya etiopatogenia estn involucrados los ganglios
funciones superiores. Entre estos trastornos

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basales y, en muchas ocasiones, afectan las

se encuentran la enfermedad de Huntington
y las distonas.

DISTROFIAS MUSCULARES
El trmino distrofia muscular hace referencia a un grupo importante y amplio de miopatas hereditarias, clnicamente y genticamente heterogneas, que se caracterizan
por debilidad y atrofia musculares progresivas. Entre las ms frecuentes se encuentran
las distrofinopatas, que incluyen las distrofias musculares de Duchenne y Becker con
una incidencia de 1 caso cada 3.500 recin
nacidos vivos para la forma grave de
Duchenne, la distrofia miotnica con una
prevalencia de 1 cada 8.000 individuos y la
distrofia facioescapulohumeral que tiene una
prevalencia de 1 cada 20.000 individuos.
Otras distrofias musculares son las distrofias
congnitas, las distrofias de cinturas y la distrofia de Emery-Dreyfus.Todas ellas se heredan con carcter mendeliano.

real patronato sobre discapacidad / premios reina sofa

fundamentales para el diagnstico y el consejo

gentico de la enfermedad de Huntington y de
la distona de torsin, respectivamente.

Una de las aplicaciones fundamentales del
anlisis de la expansin CAG en la enfermedad
de Huntington es el diagnstico presintomtico. ste fue seguido por un 50 por cien de los
individuos a riesgo de las familias con la enfermedad en las consultas de Neurologa y de
Gentica; en trminos generales, el programa
de diagnstico presintomtico de Huntington
est funcionando muy bien y ofrece una herramienta de primer orden para el manejo clnico y consejo gentico de los pacientes y de las
familias, as como una oportunidad de diseo
vital personal a las personas a riesgo.

La expansin CAG de la enfermedad de Huntington se origin en la poblacin valenciana al
menos en dos sucesos mutacionales independientes, uno principal o mayor que afecta a la
gran mayora de los cromosomas mutantes, y
un segundo muy raro.

La mutacin mayor se asocia al haplotipo que
hemos denominado H1. El anlisis de este haplotipo nos ha sugerido que la mutacin asociada es muy antigua, habindose probablemente
producido hace 4.700 a 10.000 aos, cuando
se produjo la expansin neoltica en Europa.

La distribucin geogrfica de la mutacin asociada al haplotipo mayor H1 no es aleatoria.
Los haplotipos variantes se distribuyen por
comarcas concretas. Estas asociaciones de
haplotipos variantes H1 con comarcas especficas sugieren que la mutacin distribuyndose
en distintos movimientos migratorios por las
comarcas valencianas centrales.

La mutacin 946delGAG de la distona de torsin DYT1 tiene un nico origen en las familias valencianas y, probablemente, se origin
hace aproximadamente 1.000 aos antes de la
divergencia del castellano y del cataln del
latn.

La delecin 946delGAG se ha producido en la
poblacin espaola al menos en dos sucesos
independientes.

16
real patronato sobre discapacidad / premios reina sofa

tes se encuentran las distrofinopatas, que incluye

las distrofias musculares de Duchenne y Becker
con una incidencia de 1 caso cada 3.500 recin
nacidos vivos para la forma grave de Duchenne, la
distrofia miotnica con una prevalencia de 1 cada
8000 individuos y la distrofia facioescapulohumeral que tiene una prevalencia de 1 cada 20.000 individuos. Otras distrofias musculares son las distrofias congnitas, las distrofias de cinturas y la
distrofia de Emery-Dreyfus.Todas ellas se heredan
con carcter mendeliano. En el seno de nuestro
grupo el estudio de las distrofias musculares ha
tenido una orientacin fundamentalmente clnica
y asistencial, abordndose globalmente el anlisis
molecular, el consejo gentico y el diagnstico
prenatal. Nuestro grupo inici el estudio de las
distrofinopatas (gen DMD) en 1991 y la distrofia
miotnica (gen DM1) y la distrofia facioescapulohumeral (locus D4S104S1 en la regin cromosmica 4q35) en 1992. Las conclusiones ms
importantes han sido:

La mutacin ms frecuente de las distrofias
musculares de Duchenne y de Becker es la
delecin del gen DMD.

Las deleciones que condicionan la prdida de
lectura del gen DMD se suelen expresar con
fenotipo grave Duchenne. Por el contrario,
aquellas que no alteran la pauta de lectura se
expresan con fenotipo Becker y tambin
otros fenotipos leves como el sndrome de
mialgias-calambres.

La gentica y, por ende, el anlisis molecular
de la distrofinopatas es compleja. Combina el
diagnstico directo de deleciones y duplicaciones (mutaciones puntuales en centros es-

pecializados) mediante PCR mltiple y transferencia de Southern y el diagnstico indirecto empleando marcadores intragnicos e flanqueantes ligados. En el estudio hay que tener
en cuenta si se trata de un caso familiar o
espordico y fenmenos como la recombinacin intragnica y el mosaicismo germinal.

La distrofia miotnica DM1 est causada por
la expansin del triplete CTG en el gen
DMPK, cuyo tamao se correlaciona con el
fenotipo clnico y el fenmeno de anticipacin.

La distrofia miotnica congnita muestra un
patrn genealgico sexual sesgado cuya causa
no est bien definida. Podra deberse a que la
expansin del triplete CTG por inestabilidad
meitica requiere el paso por espermatognesis y ovogensis para alcanzar los tamaos
asociados con la forma congnita.

La distrofia facioescapulohumeral se debe a
reordenamientos de elementos D4Z4 en el
locus D4S104S1 del cromosoma 4q35. En el
diagnstico es fundamental distinguir este
locus del locus en el cromosoma 10q26.

Las solicitudes de diagnstico molecular y consejo gentico de estas distrofias musculares son
frecuentes y, dada sus caractersticas clnicas (en
muchas ocasiones son enfermedades graves), su
gentica mendeliana y molecular y la asociacin
con fenmenos genticos particularmente frecuentes como la recombinaciones intragnicas
o el mosaisicismo germinal en el gen DMD o la
anticipacin en la distrofia miotnica, el diagnstico prenatal y el diagnstico preimplantarorio
son herramientas de primer orden en su manejo clnico.