DMARDS

Dr Monge por Villalobos, Quirs y Ramrez.

DISEASE-MODIFYING ANTIREUMATIC DRUGS O DROGAS MODIFICADORAS

ENFERMEDADES REUMTICAS

DE

Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad no curable, pero s modificable, a la que podemos inducir
remisin; aparte de ser no curable, tiene el impacto de que puede generar un proceso inflamatorio
articular que lleva hasta deformidades; la otra cosa es la sobrevida del paciente. Estos medicamentos han
demostrado a travs de los aos que pueden mejorar las condiciones de la enfermedad, disminuir la
discapacidad y aumentar la sobrevida.
En el 2010, apareci un grupo encabezada por el Dr. Josef Smolen, un austriaco, que gener algunos
principios y algunas recomendaciones:

El tratamiento de la AR debe estar basado en una decisin compartida entre el paciente y el

reumatlogo, debe ser una decisin en conjunto. Nada se logra si el reumatlogo establece
una estrategia y el paciente no la acepta.
La meta principal en el tratamiento del paciente con AR es maximizar a lo largo del tiempo la
calidad de vida relacionada con la salud a travs del control de sntomas, la prevencin del dao
estructural, la normalizacin de las actividades y la participacin social.
La erradicacin de la infl amacin es la forma ms importante de conseguir esos resultados.
La medida de la actividad de la enfermedad y el ajuste de la terapia optimiza los
resultados en AR.

O sea, en conjunto, mejorar calidad de vida, y para eso, mejorar el proceso inflamatorio sobre la
articulacin afectada, y para eso tener muy claro, cmo medirlo, una medida en combo con el paciente y
con algn instrumento, para poder llegar a parar la inflamacin.

LAS 10

RECOMENDACIONES :
Llevar a una remisin clnica. Se usan unos instrumentos para que sea ms tangible, Disease Activity Score
28 (DAS-28), este es un instrumento que considera 3 - 4 variables, mide 28 articulaciones, dolor,
inflamacin, y algo ms objetivo como lo es un reactante de fase aguda, que puede ser el PCR, y hacemos
una escala habitual de cmo se siente el paciente, le preguntamos al paciente, de 0 a 10 o de 0 a 100,
cmo se siente, donde 0 est pura vida y 10 o 100 es que est sper recontra mal. Con eso el
instrumento que tiene races cuadradas, y calculadoras, etc., llega a una puntuacin:

2,60
Remisin
2,60
Actividad leve
3,20
3,20
Actividad
5,10
moderada
5,10
Fatal
El objetivo es llevarlo a remisin, entonces, la remisin clnica la medimos con ese instrumento (hay otros
instrumentos), y la idea es en cada cita llevarlo a la remisin. Pero todava es muy difcil, solamente un
20% de los pacientes logra una remisin completa, por lo que, alguna gente establece que se puede llevar
a una actividad moderada. Despus de hacer el diagnstico, se dan citas cada mes o cada 3 meses, de
acuerdo a los niveles de actividad. El objetivo es que en 6 meses podamos llevarlo a actividad leve o a
remisin. Por qu en 6 meses? Porque los estudios demuestran que muchos pacientes que no logran
remisin al 1er mes o al 3ero, s la logran a los 6 meses.
Tenemos una serie de medicamentos, que se pueden usar solos, en monoterapia o en combinacin. La
idea es que en esos 6 meses, uno pueda establecer una pauta, y si no mejora, hay otros 6 meses para
hacer una segunda opcin de tratamiento.

Los DMARDs que veremos, se llaman DMARDs tradicionales (Hay otros medicamentos que ya sea por
regulacin gentica, o por anticuerpos monoclonales, que se llaman los DMARDs Biolgicos). Si no se logra
llevar a un paciente a remisin con 2 DMARDs tradicionales, vamos a usar los biolgicos, el problema de
estos ltimos es su elevado costo (ms o menos medio milln de colones mensuales).
La meta teraputica es remisin completa, o en su defecto, un nivel bajo de actividad Con qu
instrumento? El DAS 28, donde la remisin completa es menos de 2,60 o que por lo menos est por debajo
de 3,20. Hay otro instrumento que se llama el SDAI (Simplified Disease Activity Index), este es ms
sencillo, no usa races cuadradas ni calculadoras, slo considera por ejemplo, tiene 2 articulaciones
inflamadas, 2 dolorosas, ya llevamos 4 puntos, tengo al paciente que dice que se siente con 3/10,
entonces 3 + 4 = 7 y yo le pongo 3 entonces ya son 10 puntos, es mucho ms fcil de analizar, pero les
gusta ms el DAS o DAS-28 porque es ms objetivo. (Del SDAI son 5 apartados: Nmero de articulaciones
inflamadas, nmero de articulaciones dolorosas a la palpacin, evaluacin global de la actividad de la
enfermedad por el paciente y por el mdico y, por ltimo, reactante de fase aguda (VSG o PCR).)
Se busca el blanco, medimos y documentamos la actividad, desde el punto de vista de interrogatorio y
exploracin fsica, con los instrumentos que tenemos, y vamos haciendo los cambios de la medicacin de
acuerdo a lograr o no la remisin completa, cuando se logra, hay que estar evaluando cada mes o cada 3
meses, hasta lograr la remisin sostenida.
Estas son guas, obviamente si vemos que la gua no es congruente con lo que est haciendo el paciente,
pues hay que cambiar, si no llega siquiera a actividad leve, hay que hacer cambios.
Los medicamentos que tenemos son muchos, pero el medicamento que se ha vuelto la piedra angular es
el Metrotexate, se puede usar en monoterapia, en combinaciones con otros medicamentos como con
Sulfasalazina (terapia combinada tradicional de Nebraska), o se puede hacer otras combinaciones, son
muchos los medicamentos que se pueden usar. El Metrotexate con el paso de los tiempos, no solo es el
primero que usamos slo o en combinacin, sino que ha sido de manejo, casi siempre se establece una
primera combinacin y si en 3 o 6 meses no ha mejorado, una segunda combinacin, y si no, los DMARs
biolgicos, pero an con los DMARDs biolgicos, el Metrotexate se sigue utilizando, no se quita.
Si recordamos la clase, se necesita utilizar lo ms temprano posible, ms o menos en 2 aos comienza a
tener las reacciones, entonces la idea es poder establecer el medicamento en lo que llaman Artritis
Temprana (menos de 1 ao), hay una serie de pautas para lograrlo. Por qu? Porque entre ms temprano
se trate, va evitarse el dao estructural y la inflamacin y los sntomas y por ende mejorara la calidad de
vida del paciente.

METROTEXATE
Es un antagonista de los folatos utilizado en los aos 50 en la enfermedad del trofoblasto, o sea,
coriocarcinoma, porque fundamentalmente lo que hace es antagonizar la funcin del cido flico y se ha
visto que acumula adenosina intracelular, y se daa la clula. Normalmente, en la prctica uno observa
como rpidamente mejoran en el primer mes con metrotexate (aunque se puede esperar hasta 6 meses,
segn los estudios).
Se puede usar slo o combinado.
El mecanismo de accin, la inhibicin de la dihidro-folato reductasa, y de esa forma, como el cido flico
es necesario para la formacin del ADN, por eso funciona para inhibir linfocitos, destruirlos y ese es el
efecto antineoplsico. El problema parece ser que ese no es el mecanismo principal desde el punto de
vista inmuno regulador, de hecho no se sabe exactamente cul es, hay algunas sugerencias, por ejemplo,
que se inhiba la transferasa de la amino-imidazol-carboxamida (AICAR), o que inhiba la timidilato
sintetasa, entonces esto nos va a provocar una serie de cambios tanto en el macrfago como en los
linfocitos desde el punto de vista de su funcin inmune. Por eso, las dosis bajas (menos de 50 mg
semanales), se consideran ms inmunomoduladoras que antineoplsicas.

Este bloqueo que produce la liberacin de adenosina, disminucin de molculas de adhesin con el AICAR
de las selectinas, inhibicin de los aniones superxido, modulacin de citoquinas (IL-1 e IL-6 son muy
importantes en la gnesis de la AR), la sntesis de clulas T, macrfagos, actividad del FNT, a travs de la
inhibicin del factor nuclear Kappa-beta, y la inhibicin de (no se oye)
Lo que se ha visto en AR es que los AINES Coxibs o los tradicionales, no tienen un efecto sobre todo el
receptor, es un efecto minimizado, entonces, se usan antiinflamatorios ms que todo por el efecto
sintomtico que por el efecto de inhibir todo ese tipo de cuestiones.
Qu es lo que pasa? Se necesita un antgeno y una predisposicin, en AR se necesitaba el HLA-DR4, que es
la predisposicin, un factor exgeno que se superpona como virus y algunas de esas cosas y algo muy
importante que era el tabaco, esto induca a la produccin de anticuerpos contra el pptido citrulinado y
eso generaba que esos antgenos en la membrana sinovial, fueran el blanco, y para eso se necesitan
molculas de adhesin, factores como el FNT y otras IL.
Todava no tenemos la capacidad de cambiar la gentica o de vacunar para proteger algn virus, pero s
tenemos la capacidad de producir regulacin de la respuesta inmunolgica, y eso es lo que hacen estos
productos.
El metrotexate tiene una vida media corta, pero vamos a ver que tanto en derma cuando lo usan en
psoriasis, como en reuma, se usa slo una vez por semana, esto es porque no tiene una cintica de primer
orden, sino que mucho del metrotexate se introduce dentro de la clula, y se le agregan de 1-4 grupos
glutamilo, o sea, hay un producto poliglutmico que hace que no pueda salir de la clula, lo que facilita
que se pueda usar una vez cada semana. La dosis normalmente empieza con 15 mg (las tabletas son de
2,5 mg) slo o combinado, y de ah se ajusta hacia arriba o hacia abajo segn la evolucin del paciente.
Cuando llegan a 25 mg no se sigue subiendo porque la absorcin intestinal satura el transportador
intestinal, y con ms de 10 tabletas (25mg) no aumenta la absorcin del medicamento. En caso de que el
paciente requiera ms de 25 mg, se le aplican subcutneos (se los ponen en oncologa todos los
mircoles). De hecho, es un requisito, no solo debemos haber usado metrotexate, 2 combinaciones de
DMARDs, sino que aparte de eso, haber usado el metrotexate IM (as lo dijo, antes dijo SC, y ahora IM),
para pensar en la probabilidad de usar los DMARDs biolgicos.
Se distribuye por todo el organismo, incluso llega a LCR, y a veces dentro de los linfocitos se comporta
como un tercer compartimiento por acumulacin del poliglutmicos, eso hace que el frmaco prolongue su
vida media, de hecho ya no usa cintica de primer orden y por eso, lo podemos aplicar una vez x semana.
Problemas que podemos tener con este medicamento:

Lesin del tracto gastrointestinal, mucositis

Mielosupresin, leucopenia, neutropenia y anemia trombocitopnica (por eso cuando se utiliza en
cncer, por ejemplo linfomas, se aplica cada 3 meses)
Hepatotoxicidad, hay que hacer cotidianamente PFH, sobre todo es muy importante la FA,
elevaciones de FA son permitidas hasta 2 veces y medio los niveles superiores, o sea, si lo normal
es 100, yo podra esperar hasta 250 antes de suspender el medicamento, porque an a dosis bajas
puede causar fibrosis heptica.
Neumonitis intersticial, es muy raro, el Dr. slo ha tenido un paciente en 30 aos. Hay que
suspender el medicamento y darle algn supresor.
Cada del cabello
Inmunosupresin
Shock renal, por eso tambin hay que pedir las PFR.
Entonces para cada cita los pacientes llegan con hemograma, con PFH y PFR.
Es teratognico, si por alguna casualidad quedan embarazadas, hay estudios que han visto que
solamente del 10 al 20% puede nacer con malformaciones, generalmente se abortan. Lo primero
para esto es prevenir, educar a la paciente e indicarle doble mtodo anticonceptivo ACO y condn,

y aun as a veces quedan embarazadas. El problema del metrotexate es que como acta a nivel del
cido flico, puede afectar el tubo neural y producir un meilomeningocele.
La mielosupresion es algo comn, lo que se hace es suspender el medicamento y se le dan
factores de crecimiento de macrfagos y leucocitos.
Algunas veces se les da prevencin con acido flico, 1 tableta todos los das. Se ha visto que eso no
reduce el efecto del metrotexate pero el se utiliza cuando est utilizando ms de 20 mg o que el
paciente tenga alguna alteracin heptica. Esto no reduce la eficacia del medicamento y si
previene las complicaciones.

ANTIPALUDICOS
H ISTORIA :

La hidroxicloroquina tiene un componente natural. De la corteza del rbol de Cinchona.

En Per se usaba para quitar la fiebre. La esposa del virrey de Per se enfermo de fiebre y le dieron una
infusin de esta corteza.
La esposa del virrey venia de un pueblo cerca de Madrid que tena el castillo de Chinchon y por eso se
escogi ese nombre.
Solo que cuando se hace la traduccin al castellano el nombre queda Cinchona <3.
Esto se empez a utilizar para fiebres en Europa donde todava haba malaria. La condicin es que solo
era utilizada por los ricos y poderosos y desde ah se empez a ver su componente antimalarico. El
componente es la quinina.
Por ah se lo roban los holandeses y lo sembraron en grandes plantaciones favoreciendo que los no tan
ricos pudieran utilizarla.
Agua quinada: al vodka se le echa agua quinada y se hace un Gin Tonic que es muy refrescante. Eso lo
inventan los ingleses porque en la India haba malaria. A los ingleses les exigan tomar esto pero era
demasiado amarga y lo que hacan era agregarle ginebra para podrselo tomar y se invento el Gin
Tonic que los protega contra la malaria.
Durante la segunda guerra mundial, los japoneses ocupan materia prima. Despus de que los gringos
los atacan, los japoneses se vienen a las plantas de petrleo. Invaden una isla petrolera, conquistan
Filipinas, echan a McArthur e invaden indonesia donde se encuentran grandes plantaciones de
cinchona. McArthur antes de que lo echaran se lleva semillas de cinchona y hace plantaciones en 2
lugares: Per y Costa Rica.
Todava se encuentran algunas zonas con la planta. El problema es que la produccin no daba abasto y
los gringos extrajeron el alkaloide, la quinina, y le hicieron transformaciones para convertirla en
cloroquina e hidroxicloroquina.
En los aos 50 o antes, a alguien se le ocurri darle cloroquina a un paciente con lupus que tenia
fiebre. No solo le quito la fiebre sino que mejoro clnicamente. Posteriormente alguien lo uso en AR y
funciono muy bien.

MECANISMO

DE ACCIN
No se sabe ciertamente como funciona. Se sabe que de alguna forma disminuye los complejos inmunes.
Los macrfagos deben presentar un antgeno al linfocitos Th, estos son activados estimulando Th1inmunidad celular y Th2-linfocitos B y a partir de estos la inmunidad humoral. Los anticuerpos se unen a
los antgenos, son reconocidos y fagocitados posteriormente. Parece ser que este mecanismo se repite en
el plasmodium en que a la hora que la clula dendrtica agarra el antgeno y lo difunde, lo tiene que
procesar para presentrselo a los linfocitos T. Esa vacuola de procesamiento es acida, la molcula de
hidrocloroquina se introduce en la vacuola y cambia ese pH. Por lo tanto impide la traslocacion de la
vacuola.

Esto disminuye entonces la produccin de antgenos de linfocitos B y muchas citoquinas derivadas como
las IL-1, IL-6, TNF.
Ventajas: El grupo hidroxi de la hidroxicloroquina tiene la ventaja sobre la cloroquina de que es menos
toxico para los riones. No se tiene toda la evidencia, solo se sabe que es til en la enfermedad. Se sabe
que es menos potente pero con menos efectos secundarios. Tiene un efecto reductor sobre la glicemia.

Tiene propiedades antitromboticas. Y adems estabiliza la placa aterosclertica. Por lo cual tiene muchos
beneficios en los pacientes de Lupus y AR que tienen mas riesgo de enfermedad coronaria
Desventajas: Lesin pigmentaria de la retina. Lesion en ojo de buey. No es reversible. Es efecto principal es
la retinopata que da que se debe controlar anualmente, especialmente si se dan ms de 6 mg.

SULFAZALACINA
Es otro que no se sabe cmo funciona. Tiene una parte sulfa y otra de acido saliclico. Inhibe la via del
acido araquidonico. Es superior al compararlo con placebo pero menos efectivo que la leflunomida y el
MTX. Es una terapia alternativa, de hecho cuando el 1992 se empieza a usar la terapia combinada MTXSulfazalacina-Hidroxicloroquina.
El problema con este frmaco es principalmente la molestia gastrointestinal, efectos sobre medula,
lesiones hepticas y las alergias asociadas al componente sulfa.

LEFLUNOMIDA
Lo que hace este frmaco es inhibir la sntesis de pirimidinas inhibiendo la dihidroorotato deshidrogenasa.
Se usa por VO y tiene buena absorcin gastrointestinal. Su vida media es prolongada, es de casi un mes.
Lo cual tiene utilidad si el paciente se queda sin medicamento unos das, pero tambin representa un
problema, por ejemplo, en el caso de que la paciente quede embarazada. En este caso lo que se hace es
medir continuamente los niveles del frmaco en sangre y como tiene circulacin enteroheptica se puede
utilizar colestiramina para aumentar la excrecin del frmaco.
Es un frmaco teratognico y hapatotxico.
Efectos adversos: disminucin en la consistencia de las heces, poca tolerancia gastrointestinal, alopecia (lo
cual causa abandono de tratamiento), aumento de enzimas hepticas (si la fosfatasa alcalina aumenta
ms de 2 veces su valor es mejor quitar el frmaco).

TERAPIA

COMBINADA

Se utiliza siempre utilizando el MTX como piedra angular, ya que incluso con terapia biolgica se ha
demostrado mejores resultados si se usa en conjunto con MTX.
Normalmente en los cuadros leves a moderados de AR se inicia con mono terapia, ya sea MTX o
hidroxicloroquina. Si posterior a 3- 6 meses de tratamiento no hay mejora se puede iniciar la terapia
combinada que es Hidroxicloroquina, leflunomida y esteroides. Algunas veces se usa la sulfazalazina.
(El Dr dice que veamos una tabla de medicamentos que trae la dosis utilizada, su mecanismo de accin y
el monitoreo respectivo pero no dio la ppt ).

TERAPIA BIOLGICA
En la presentacin de antgeno a un macrfago por el complejo de histocompatibilidad en el linfocito T
hay una serie de molculas que actan en la activacin del macrfago o bien, que son producidas por el
macrfago, como lo son el TNF, IL1 e IL3, las cuales son necesarias para que se d la respuesta inmune.
Adems, posterior a esto tambin hay activacin de los linfocitos B, lo cual lleva a la activacin de clulas
plasmticas y produccin de anticuerpos, es en este momento en el cual se producen los anticuerpos anti
pptido citrulinado.
Independientemente de los DMARDs tradicionales se tienen ahora bloqueadores del TNF, o sea anticuerpos
monoclonales contra el FNT como el Infliximab, etanercept o adalimumab.

A parte de eso se tienen anticuerpos monoclonales contra la IL1, bloqueadores de CD20 como Rituximab
(el cual tambin es muy utilizado en el tratamiento de LES) y anti CTLA4 como el abatacept.
Otra opcin que ha surgido es disminuir la respuesta inflamatoria bloqueado la va de las JAK kinasas,
bsicamente las citoquinas pro inflamatorias se encuentran en el medio extracelular y en el interior estn
las JAK kinasas, entonces segn ests entren va a haber mediante las JAK kinasas una transcripcin hacia
el ncleo, en el cual habra produccin de NF-kB y se activan las clulas, entonces este bloqueo es una
opcin tambin. Se ha utilizado tofacitinib que es un anti-JAK3.