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Cis e trans dihalotetrakis (dimetilsulfxido) rutnio (II)

Complexos (RuX2(DMSO)4; X= Cl, Br): Snteses, estrutura e


atividade antitumoral
Cis-PtCl2(NH3)2 (cisplatina) , atualmente, a droga mais utilizada
na terapia anti-cncer. Depois da descoberta da sua atividade
antineoplsica no final dos anos 60, muitos esforos tm sido feitos
para entender seu mecanismo de ao e melhorar a sua eficcia
teraputica. Em particular, tem sido procurado atividade contra vrios
tipos de tumor e reduzida toxicidade para o hospedeiro.
Apesar do sucesso obtido na compreenso da interao da CisPtCl2(NH3)2 com DNA,

que so responsveis pela sua toxicidade e,

provavelmente, sua atividade antitumoral, os milhares de novos


complexos de platina que tm sido sintetizados e testados trouxe
poucas melhorias para as propriedades antitumorais da cisplatina
original.
No mesmo perodo, triagens foram tambm estendidas para
compostos metlicos que no continham platina e alguns resultados
promissores foram obtidos com complexos de titnio, rdio, irdio e
rutnio. O interesse nas propriedades antitumorais dos derivados de
rutnio vem crescendo continuamente nos ltimos anos e o complexo
(cloroimidazol)rutnio(III) foi anunciado entrando em fase de teste I
no estudo clnico.
Complexo de rutnio (II), cis-RuCl2(DMSO)4, possui propriedades
mutagnicas, exibe boa atividade antineoplsica contra vrios
tumores metstase murino, interage in vitro com o DNA para formar
ligaes covalentes com as bases nitrogenadas, especialmente
guanina. Recente nitroimizadol, um derivado deste complexo foi
avaliado para atuar como radiossensibilizador.
Os resultados promissores obtidos com cis-RuCl 2(DMSO)4 levou a
busca

por

estudos

dimetilsulfxido-Ru(II).

sistemticos

de

complexos

de

halogen-

Apesar do numero considervel de publicaes sobre esse


assunto, a qumica desses complexos no bem compreendida e
muitos sintticos bem como os aspectos estruturais necessitam de
mais pesquisas.
Nesse artigo ser apresentado a caracterizao estrutural de
uma

nova

forma

de

cristal

obtido

de

cis-RuCl2(DMSO)4

(F3)

juntamente com a sntese e caracterizao estrutural do at ento


desconhecido

trans-RuCl2(DMSO)4

cis-RuBr2(DMSO)4.

Esses

resultados fornecem uma clara ideia das estabilidades relativas dos


ismeros cis e trans. Alm disso um estudo comparativo do
comportamento qumico do cis e trans RuCl2(DMSO)4 em soluo
aquosa e alguns resultados preliminares sobre as propriedades
antitumorais dos ismeros cis e trans foram relatadas.
Seo experimental
Materiais: dimetilsulfxido grau analtico, acetona, clorofrmio
e dietil ter foram utilizados sem purificao adicional. Comercial
RuCl3.3H2O e RuBr3.3H2O da Metalli Preziosi S.p.A. e Strem Chemicals,
respectivamente. Cisplatina foi obtida da Drug Synthesis and
Chemistry Branch, Division of Cancer Treatment, NCI.
Medies Fsicas: Os espectros de absoro eletrnica
foram

obtidos

em

clulas

de

quartzo

de

rolhados

com

um

espectrofotmetro Perkin -Elmer Lambda 5 UV / VIS equipado com um


banho termosttico Julabo F40. Os espectros do infravermelho foram
registrados entre janelas CsI em um Perkin espectrmetro de Elmer
983G. Na RMN os espectros de 1H e

13

C{1H} foram registados a 80 e

20,1 MHz , respectivamente , num espectrmetro Bruker WP 80


operando no modo de transformada de Fourier. Todos os espectros
foram registados a temperatura ambiente com tetrametilsilano
(Me4Si) como padro interno de referncia e CDCl 3 como solvente
(clorofrmio deuterado) e 2,2- dimetil 2 silapentano-5- sulfonato de
sdio (DSS) para solues aquosas. Medidas de condutividade foram

realizadas no condutmetro Beckman RC - 18A equipado com um tipo


de enchimento celular temperatura constante com um banho
termosttico Julabo F40 .
Snteses dos complexos
cis-dicloro

tetrakis(dimetil

sulfxido)

de

rutnio(II)

(cis-RuCl2(DMSO)4]: 1g de RuCl3.3H2O foi submetido a refluxo em 5


mL de dimetil sulfxido durante 5 min . O volume foi reduzido a
metade sob vcuo, posteriormente, adicionou-se 20 mL de acetona
obtendo um precipitado amarelo . Esse precipitado foi filtrado, lavado
com acetona e ter e seco sob vcuo. E recristalizado a quente a
partir de dimetil-sulfxido mediante evaporao lenta a quente com
dimetil sulfxido/acetona. Foi obtido slidos com placas hexagonais .
trans-dicloro tetrakis(dimetil sulfxido) de rutnio(II)
(trans-RuCl2(DMSO)4]: [(cis-RuCl2(DMSO)4] foi recristalizado (2,5 g;
5,2 mmol) dissolvendo suavemente sob aquecimento (a temperatura
de aproximadamente 80 C) em 40 mL de

DMSO; a soluo foi

transferida para um foto-reator com gua resfriada equipado com


uma lmpada de 125 w e irradiada por 4 h, durante a reao, a
temperatura

da

soluo

foi

mantida

prxima

da

temperatura

ambiente. Todo o procedimento foi realizado sob uma atmosfera de


gs inerte. O produto da reao [(trans-RuCl2(DMSO)4], um slido
microcristalino amarelo escuro, foi gradualmente separado da soluo
por filtrao, lavado com um pouco de DMSO e acetona , e secou-se
em vcuo temperatura ambiente. Rendimento de 2,0 (80%). O
complexo

obtido

foi

recristalizado

com

clorofrmio/dietil

ter

(Redimento 90%). Anal. Calcd para RuCI2- (DMSO)4, (M, 484.49): C,


19.83; H, 4.99; Cl, 14.63; S, 26.46. Encontrado: C, 19.9; H, 4.70; Cl,
14.25; S, 26.26. Absores selecionadas no infravermelho ((Nujol
mull, cm-I):) SO 1080 (s), RuCl 336 (s). Espectro eletrnico (mx,
nm): em soluo de CHCl3, 441 (212), 286 sh (995), 250 (3210); em
soluo de DMSO, 440.8 (130), 340 sh (165), 298 (216), 261 (2195).

trans-dibromo tetrakis(dimetil sulfxido) de rutnio(II)


[(trans-RuBr2(DMSO)4]: 3 g de RuCl3.3H2O foi dissolvido em 50 mL
de DMSO e fez-se borbulhar hidrognio, na ausncia de ar a 80 C
durante 2 h. O material cristalino amarelo depositado foi recolhido,
lavado com benzeno e seco sob nitrognio (redimento bruto 3,8 g). A
recristalizao foi realizada seguindo o seguinte procedimento: 1,5 g
do complexo foi dissolvido em 50 mL de DMSO. A soluo foi
aquecida, posteriormente filtrada e adicionado 150 mL de acetona. A
mistura foi deixada em repouso durante vrios dias, e o produto
formado foram cristais de cor laranja, que foram fiiltrados, lavados
com a acetona e posto para secar sob vcuo (rendimeno 70%). Anal.
Calcd para RuBr2(DMSO)4, (M, 573.39): C, 16.75; H, 4.18; Br, 27.87;
S, 22.36. Obtido: C, 16.8; H, 4.22; Br, 28.3; S, 22.46.
cis-dibromo tetrakis(dimetil sulfxido) de rutnio(II) (cisRuBr2(DMSO)4]: 1 g da amostra recristalizada [(trans-RuBr2(DMSO)4]
foi dissolvido em 15 mL de DMSO quente e aquecido a 150 C durante
10 minutos. A soluo quente foi ento filtrada e 70 mL de acetona
foram adicionados. A mistura foi deixada em repouso por 2 dias,, e foi
obtido cristais de cor laranja, que foram filtrados, lavados com
acetona e seco sob vcuo (rendimento 70%). Alguns pequenos
cristais do ismero trans foram encontrados ocasionalmente em
conjunto com o principal produto. A separao dos dois ismeros foi
facilmente

conseguida

[RuBr2(DMSO)4]

atravs

de

clivagem.

Calcd

para

(M 573,39): C, 16.75; H, 4.18; Br, 27.87; S, 22.36.

Encontrado: C, 16.9; H, 4.26; Br, 26.9; S, 22.63. Absores


selecionadas no infravermelho (Nujol mull, cm -I): s0 (S-bonded) 11
11.5 (m) e 1084 (s), s0 (0-bonded) 924.5 (s). Espectro eletrnico
(mx, nm): em soluo CHCI3, 373 (484), 288 sh (1250), 244 (1 1
735); em DMSO, 375 (548), 326 sh (409), 259 (8315).
Estudos cristalogrficos: Cristais de (cis-RuCl2(DMSO)4] (F3),
(cis-RuBr2(DMSO)4]

(trans-RuCl2(DMSO)4]

foram

montados

no

difratmetro

Enraf-Nonius

CAD-4.

Parmetros

de

rede

foram

determinados pelo mtodo de mnimo quadrado com ajuste de


preciso da reflexo dos ngulos a 25 nos centros. Um resumo dos
dados cristalinos e os detalhes dos dados obtidos e refinamento da
intensidade so dadas na Tabela I. No decaimento foi observada nas
intensidades de quatro reflexes padro, monitorada periodicamente
durante a coleta de dados. Uma correo de absoro emprica, com
base scans de trs reflexes perto do eixo axiial, foi aplicada ao
intensidade de cis RuX2, (DMSO)4 , ( X = Cl, Br ). A estrutura do [(cisRuCl2(DMSO)4] (F3) foi resolvida pelos mtodos de Patterson e Fourier,
[(cis-RuBr2(DMSO)4] e [(trans-RuCl2(DMSO)4] foram observados ser isoestrutural com F3 e anlogo o dibromo, respectivamente. Essas
estruturas foram corrigidas a partir de tomos coordenados que no
seja hidrognio derivado dos correspondentes anlogos. Os tomos
de hidrognio foram includos em posies calculadas e mantida fixa
durante os mnimos quadrados requeridos. O refinamento com fatores
de temperatura anisotrpicos para tomos que no era de hidrognio
convergiram para o acordo convencional nos ndices indicados no
Quadro I.
Todos os clculos foram realizados utilizando o Enraf -Nonius
programas SDP em um computador PDP 11/44. Os fatores de
espalhamento atmico e condies de disperso anmalas foram
retirados da referencia 25.
Os parmetros nas posies finais e equivalentes fatores B so
apresentados na tabela II-IV pra cis-RuCl2(DMSO)4, (F3), trans-RuCl2,
(DMSO)4 e cis-RuBr2(DMSO)4, respectivamente.
Experincias com animais: ratinhos fmeas C57B1 e hbridos
femininos BD2F1
foram fornecidos por Charles River, Calco , Corno , Itlia .
Carcinoma

do

Pulmo

de

Lewis.

linha

de

tumor,

convencionalmente mantido em ratinhos fmea C57B1 de 20 g, foi

propagado, para o experimento relatado nos hbridos femininos


BD2F1.
A dose empregada para cada complexo a dose mxima
tolerada e corresponde LD0,05.
Resultados e discusso
[(cis-RuCl2(DMSO)4]: na estrutura do cristal, o Ru exibe
coordenao octadrica distorcida. Trs das quatro molculas de
DMSO foram ligadas ao Ru pelo enxofre em uma configurao facil,
enquanto que o outro foi pelo Oxignio. Essa estrutura diferente da
do derivado dibromo conhecido, relatado em 1984, que tem os dois
tomos de halognio em posies trans e todas as quatro molculas
de DMSO coordenado atravs dos seus tomos de enxofre.
Recentemente, tem sido mostrado que o cis-RuCl2(DMSO)4,
capaz de cristalizar em diferentes formas, dependendo das condies
de cristalizao. Assim, Mercer e Trotter obtiveram a partir do metal,
monocristais,

P21/n,

com

uma

forma

cbica

aproximada,

F1,

enquanto ortorrmbica, PCCN, placa como cristais, F2, ns obtemos


de uma soluo de dimetilsufxido quente. Ambas as formas
possuem a mesma estrutura molecular, e nem contm solventes de
cristalizao.
Uma nova forma monoclnica, F3, P21/n, foi obtido, como
prismas amarelo, por adio de acetona a uma soluo de dimetil
sulfxido quente . A estrutura molecular do F3 mostrado na Figura
1. Os comprimentos de ligao e ngulos selecionados esto listados
na tabela V, em conjunto com aqueles anlogo de bromo (vide infra).
facilmente visto que a geometria molecular do F3 a mesma que
F1 e F2. Diferenas significativas so encontradas apenas na rotao
do S no ligante DMSO em torno das ligaes Ru-S, que evidente por
inspeo dos ngulos de toro em torno das ligaes Ru-S no quadro
VI. F1 e F2 possuem geometrias muito semelhantes, ao passo que F3
mostra uma orientao marcadamente diferente das molculas de
DMSO, principalmente para o grupo de S3.

interessante observar que as diferentes conformaes produz


diferenas pequenas, mas significativas , em alguns comprimentos de
ligao e ngulos: Ru-S3, 2.276 (1)

em F1, 2.269 (1) em F2,

2.284 (1) em F3; S3-O3, 1.485 (5) , em F1, 1.489 (3) em F2,
1.461 (3) em F3; S1-Ru-S2, 93.44 (5) em F1, 93.27 (4)em F2,
97.46 (3) em F3; Cl2-Ru-S1 96.69 (3) em F1, 94.89 (4) em F2,
89.44

(3)

em

F3.

Isto indicativo da forma estrica interaes intramolecular dentro da


molcula.
O Ru-S1 (trans a O) o comprimento de ligao de 2,245 (1)
comparvel ao valor encontrado em F1 (2,252 (1) ) e F2 (2,248 (1)
) bem como o valor mdio de 2,25 (1) obtido no [Ru(DMSO) 6]2+.
Este comprimento de ligao menor do que o Ru-S distncias trans
para Cl, que em mdia 2,279 (7) . O ultimo valor est perto dos
valores mdios de 2.277 (1) e 2.274 (7) obtidos em F1 e F2,
respectivamente, bem como o valor mdio de 2,262 (8) obtidos em
[RuCl3(DMSO)3]-.
Desde Cl no se espera que exeram uma influncia maior do que
trans oxignio , parece provvel que o alongamento observada
essencialmente devido a efeitos estricos que impedem uma
abordagem mais prxima do equatorial das molculas de dimetil
sulfxido . Mais indicaes de interaes intramolecular estricas
derivado da distoro significativa do tomos de S a partir da
geometria tetradrica, com um aumento dos ngulos de Ru-S-O
(117) e Ru-S-C (114) com consequente estreitamento do C-S-O
(106) e C-S-C (98) ngulos de ligao.
As trs formas de cristal exibe estado slido significamente
diferentes. Os espectros de infravermelho, principalmente na regio
do alongamento S-O (Tabela VII). Tem sido observado que o espectro
de IV de F2 lentamente transforma-se em F3 quando est em
repouso,

mostrando

que

esta

termodinamicamente mais estvel.

ltima

polimorfo

[(trans-RuCl2(DMSO)4]:
Esforos anteriores para isomerizar cis- RuCl2(DMSO)4 , para o ismero
trans foram ineficazes. Alm disso, nenhuma explicao satisfatria
para a estrutural afiada alternar entre os derivados de cis -dicloro e
trans -dibromo tem sido oferecido.
Alguns
RuBr2(DMSO)4

relatrios
j

sobre

existem,

mas

ismeros
sem

de

RuCl 2(DMSO)4

qualquer

caracterizao

estrutural. IR e em particular por RMN sugere fortemente a evidencia


da existncia de um cis e um ismero trans de acordo com o modo de
sntese, mas as relaes que ocorrem entre os dois estavam longe de
ser compreendido.
Os estudos espectroscpicos destes complexos em soluo tem
sido complicada pela presena de mais do que um ismero na
amostra examinada. Exposio involuntria luz solar pode trazer
mais complicaes.
Descobrimos que o trans-RuCl2(DMSO)4, pode ser facilmente
obtido a partir de cis-RuCl2(DMSO)4, atravs de uma isomerizao
fotoqumica em soluo de dimetilsulfxido temperatura ambiente.
O espectro de infravermelho de estado slido do complexo
isolado substancialmente semelhante ao do trans-RuBr2(DMSO)4
exceto para a banda nica acentuada em 336cm -1 atribudo ao
alongamento dos dois halognios trans na ligao Ru-Cl. Alm disso, o
espectro eletrnico do complexo em soluo de clorofrmio que se
assemelha estreitamente relatado para trans-RuBr2(DMSO)4.
A estrutura do complexo, sugerido por dados espectroscpicos,
tem sido totalmente confirmada por anlise de raios X e mostrado
na figura 2 a estrutura do complexo, sugerido por espectroscopia de
dados , tem sido totalmente confirmada por anlise de raios X e
mostrado na figura juntamente com o esquema de numerao de
tomo. O Ru situa-se no tomo de cristalogrfica 4/m os dois tomos
de Cl posicionados no eixo de quatro vezes.

Os tomos de S e O na cristalografia plano do espelho, de modo


que a ligao CI-Ru-S e S-Ru-S formem ngulos de exatamente 90.
Comprimentos de ligao e ngulos esto listados na tabela VIII.
A distncia Ru-Cl de 2,402 (2) no complexo trans mais curto
do que os valores mdios encontrados para os trs polimorfos de cisRuCl2(DMSO)4: 2,435 (1) em F1; 2,42 (1) em F2, e 2,422 (3) em
F3. Isto esta de acordo com a influencia do DMSO no trans.
A distncia Ru-S de 2,352 (2) e prximo a 2,360 (1) ,
encontrado no anlogo dibromo. Este comprimento de ligao
significativamente maior do que os valores mdios dos ismeros cis.
Parece provvel que no ismero trans o prolongamento do vnculo
Ru-S em parte devido influncia trans de S e o maior ligao de
volta concorrncia entre os ligantes DMSO trans, e em parte devido a
efeitos estricos decorrentes da superlotao no plano equatorial. Na
verdade , temos visto que as interaes estricas so ativas no
ismero

cis

(ver

acima).

Efeitos maiores devem ser esperados no ismero trans se as


distncias no plano Ru - S for reduzida.
Estes

fatores

so,

provavelmente,

responsvel

pela

termodinmica inferior estabilidade do ismero trans em relao ao


cis. Nestes ltimos, a coordenao de uma molcula atravs de DMSO
do seu tomo de oxignio faz com que uma estabilizao da
configurao

facial,

atravs

de

um

aumento

da

doao de volta, e alivia a interaes repulsivas estricas.


A pior situao de quatro molculas de DMSO no plano
equatorial confirmado pelo comportamento do complexo em
soluo. Na RMN 1H os espectro do complexo em CDCl 3 , consiste de
dois singletos a 3,41 e 2,62 , o que corresponde a S ligado e DMSO
livre, respectivamente.
A intensidade relativa do S - ligado ressonncia para liberar
dimetil sulfxido de 3:1. Portanto, em solventes no coordenado,
transRuCl2(DMSO)4

cuidadosamente

dissocia

uma

molcula

de

DMSO, aliviar a demanda de estrica do complexo, e provavelmente

rearranja a uma espcie trigonal bipiramidal - o com trs equivalente


de DMSO S ligado a molculas sobre o plano equatorial. Esta
hiptese confirmada pelo espectro de RMN do

13

C (1H), a qual

apresenta dois singletos a 42,78 e 41,14, aproximadamente numa


proporo

de

3:1

atribuda

ligao-S

respectivamente. Os padres espectrais realizados

DMSO

livre,

no mudaram

com o tempo aps perodos de observao de vrias horas.


Ao contrrio dos relatrios anteriores, um muito similar 1H (
3.51 (s) (ligado-S ) , 2,61 (s) (livre DMSO ); relao de 3:1 ) e de

13

{1H} ( 45.07 (S-ligado ), 41,16 ( livre DMSO); proporo de


aproximadamente 3:1) RMN padro encontra-se com o derivado
dibromo (recristalizado ) em soluo de CDCl3.
Como relatado anteriormente, cis-RuCl 2, (DMSO)4 em soluo de
cloroformio libera parcialmente o dimetilsulfxido O-ligado molcula
para dar uma espcie ainda no caracterizados . Aps a exposio
das solues luz solar, os espectros de 1H RMN mostraram um novo
singuleto a 3,41 , caracterstico do ismero trans . Estes pontos que
as cis para trans isomerizao fotoinduzida leva prontamente colocar
tambm neste solvente .
trans-RuCl2(DMSO)4 termodinamicamente instvel em relao
ao cis- RuCl2(DMSO)4. E isomeriza lentamente na soluo de dimetil
sulfxido com uma cintica de primeira ordem, como indicado por
espectrofotometria na figura 3. Por conseguinte, a seguinte reao
pode ser desenhado para os dois ismeros:

A isomerizao trmica do trans para cis foi feito por


espectrofotometria . As constantes de velocidade foram determinadas
em cinco temperaturas variando de 40-60 C , e a ativao foram
calculados pelos parmetros : k = 2.58 X 10-6 s-1 at 25 C, H*= 128
2 kJ mol-1, S* = 110 5 J.mol-1.K-1. O valor positivo da entropia de
ativao de acordo com o pressuposto de uma perda dissociativo de

dimetil sulfxido a partir de substrato no passo determinante da


velocidade .
cis-RuCl2(DMSO)4 atualmente utilizada como um ponto de
partida verstil de material na sntese de derivados de rutnio (II), e
tanto cis - RuCl2(DMSO)4, e trans RuBr2(DMSO)4, foram consideradas
bons catalisadores para a oxidao selectiva de sulfuretos de alquilo
para sulfxidos com oxignio molecular.

Portanto, a fcil sntese

fotoqumica de trans-RuCl2(DMSO)4, abre novas possibilidades tanto


na sntese inorgnica e catlise homognea. Para tais fins, de fato,
pode vir a ser superior ao seu anlogo dibromo pelas seguintes
razes:
mais baixo custo e fcil disponibilidade comercial do seu
precursor RuCl3 com respeito a RuBr3, seus rendimentos elevados de
sntese, a sua consideravelmente maior solubilidade em solventes
orgnicos, e a possibilidade de comparao direta entre ismeros
geomtricos .
[(cis-RuBr2(DMSO)4]:
De acordo com os resultados obtidos com os ismeros cloro, parecia
provvel que a alterao de cloro para bromo pode modificar
substancialmente a relativa estabilidade dos ismeros. Por isso,
procurou um ismero cis do conhecido complexo dibromo que, em
nossa opinio, deveria ter sido a mais estvel.
Descobrimos que, aps a adio de acetona na soluo quente
de dimetil sulfxido do trans-RuBr2(DMSO)4, possvel isolar, por
arrefecimento, grandes cristais de cor laranja que analisam para
RuBr2 (DMSO)4, e tm o mesmo espectro de infravermelho de estado
slido como o cis-Ru-Cl2(DMSO)4, exceto pela ausencia de bandas de
alongameno do Ru-Cl em 342 cm-1. O mesmo complexo tinha sido
anteriormente obtido por refluxo do RuBr3, em dimetil sulfxido.
As anlises de raio-x dos cristais confirmam que o complexo
cis-RuBr2(DMSO)4 e que isoestrutural com cis-RuCl2(DMSO)4. Um
desenho ORTEP da molcula dada na figura 4, que mostra a

similaridade da sua estrutura rgida com a de F3. As distncias de


ligao e ngulos esto indicados no Quadro V, juntamente com
aqueles do ismero isoestrutural dicloro, F3. O trans - Ru S1 e Ru-O4
possuem distncias de ligao de 2.253 (2) e 2.943 (5) ,
respectivamente, comparado

favoravelmente com os das F3. Por

outro lado, as distncias Ru-S2 e Ru-S3 possuem distncias de 2,289


(2) e 2,301 (2) , so significativamente mais longas do que as
correspondentes distncias de 2,274 (1) e 2,289 (1) em F3. Este
alongamento provavelmente devido a a maior influncia trans de
Br, com relao a Cl, em vez dos efeitos estricos. Tal como acontece
com os ismeros de cloro, a distncia Ru-Br de 2,562 (1) no ismero
cis maior do que a de 2,540 (1) , do ismero trans.
Apesar do fato de que o trans- RuBr 2(DMSO)4, tem sido o nica
ismero conhecida h muitos anos e utilizada para vrias finalidades
sintticas e catalticas, ele o ismero termodinamicamente menos
estvel. Em soluo dimetilsulfxido prontamente isomeriza,
temperatura ambiente, para o derivado cis com cintica de primeira
ordem (k=1,25 x 10-5 s-1 em 25 C). O alto rendimento de transRuBr2(DMSO)4, na sua reaco de sntese conduzida a 80 C em
dimetil sulfoxido atribuda solubilidade extremamente baixa do
complexo neste solvente, que subtrai o equilbrio de isomerizao .
Os parmetros de ativao da isomerizao trmica de trans
para cis foram calculados por determinao espectrofotomtrica da
taxa constante a cinco temperaturas na faixa de 30-50 C: H*= 114
5 kJ.mol-1; S*= 79 18 J.mol-1K-1.
Tambm neste caso, a reverso de isomerizao foi observada
ao ser induzida por luz experimentalmente.
Por conseguinte , uma reao semelhante dos derivados
dicloro pode ser desenhado para os ismeros dibromo:

Comportamento

qumico

em

soluo

aquosa.

comportamento qumico dos ismeros em soluo aquosa tem sido


estudada em vista da sua potencial atividade anti-tumoral; especial
ateno tem sido dedicada para cis e trans-RuCl2(DMSO)4.
O comportamento qumico de cis-RuCl2(DMSO)4 resumida no
Esquema I. Tal como mostrado por outros, cis-RuCl 2(DMSO)4, uma vez
dissolvido em gua , imediatamente libera o O ligado a molcula de
dimetil sulfxido. Este passo seguido pela dissociao lenta do
nion de Cl- dando espcies catinicas. Temos seguido nesta etapa,
por meio de repetitivas medies de condutividade e absoro
eletrnica.
Aps a dissociao da mudana de absoro mxima 355 para
340 nm e 310 para 300 nm, respectivamente, com um ponto de
isosbestic a 346 nm. A condutividade das solues diludas (10 -3 M),
protegida-luz aumenta lentamente ao longo de ca. 10 h para uma
mistura 1:1 de eletrlito (= 101 -1.cm2.mol-1 a 25 C). A 37 C o
equilbrio alcanado dentro de 3 h, sendo afetado pela presena do
Cl-

livre.

Duas concentraes significativas de Cl- foram testados, isto , 3 e


150 mM, o que representam as concentraes de cloreto dentro e
fora da clula, respectivamente . Enquanto o equilbrio no afetado
em 3 mM de NaCl, que completamente inibido em 150 mM NaCl
O anlogo dibromo mostra um comportamento semelhante na
gua, mas para a taxa de dissociao de halognio, que , pelo
menos, 3 vezes mais rpido do que no caso de o derivado de cloro.
trans-RuCl2(DMSO)4 mostra um comportamento notavelmente
diferente em soluo aquosa , tal como indicado no Esquema II.
O espectro de RMN 1H do complexo em D2O consiste em dois
singletos de intensidades iguais a 3,35 e 2,71, o que corresponde a
ligao-s

DMSO

livre,

respectivamente.

semelhante padro mostrado pelo espectro

Um
13

estreitamente

C{1H} , o qual

apresenta dois singletos de intensidade aproximadamente igual em


42.78 (S ligado DMSO) e 41.14 (DMSO livre). Por conseguinte, o

espectro de RMN mostram que, uma vez dissolvido, o ismero trans


libera imediatamente duas molculas de dimetil sulfxido. Estes, de
acordo com a sua forte influncia trans, devem ser mutuamente cis e
dar o complexo cis-diaquo, cis -bis (dimetil sulfxido), trans dicloro
rutnio (II).
Alm disso, o ismero trans libera lentamente um anion Cl -. A
condutividade de solues aquosas diludas do complexo

(10 -3 M)

aumentou com o tempo a uma taxa menor do que o CisRuCl2(DMSO)4. Isto est de acordo com o efeito inferior do trans
cloreto com relao ao dimetil sulfxido. A condutncia molar de 105
-1.cm2.mol-1 obtida depois de 24 h a 25 C, que mostra o complexo
pode ser uma mistura de eletrlito 1:1. No entanto, perodos de
observao prolongada (6 dias) mostra ainda que a condutividade
aumenta muito lentamente at valores nos intervalos de 2:1
eletrlitos.
A

dissociao

do

cloreto

tambm

foi

seguida

por

espectrofotometria por varrimento repetitivo. Como resultado da


dissociao do Cl-, os dois deslocamentos mximos de absoro foi de
430-415 nm e de 320 a 315 nm, respectivamente , com um ponto de
isosbestic a 421 nm . A 37 C o equilbrio atingido em mais de 6 h,
e, novamente, completamente inibida a concentrao

Fisiolgica

do Cl-.
Ambos os espectros de RMN e eletrnico mostram claramente
que a soluo em meio aquoso a 37 C, o derivado trans no
isomeriza para um correspondendo cis.
O anlogo de dibromo, embora notavelmente menos solvel ,
mostra um comportamento completamente semelhante na gua .
Partindo do princpio de que as molculas de gua coordenadas,
possui natureza instvel, enquanto que RuCl 2(DMSO)4 em condies
fisiolgicas tem apenas um stio de coordenao disponveis, o
ismero trans imediatamente tem dois locais abertos em posies cis.
Como espcies neutras eles devem ser capazes de atravessar a
membrana celular . Uma vez dentro da clula, devido concentrao

Cl- inferior, ambos os complexos deve abrir lentamente um local de


coordenao adicional .
Por conseguinte, uma reatividade mais elevada em soluo
aquosa esperado para o ismero trans, sob ambas condies
extracelular e intracelular.
Testes de atividade antitumoral: Numa base molar, transRuCl2(DMSO)4 mais txica por um fator de 20 do que cisRuCl2(DMSO)4 (LD0,05 de 37 vs. 700 mg/(kg.dia)) que est de acordo
com a maior reatividade prevista para o ismero trans.
Os resultados da comparao da actividade anti-tumoral do cis
e trans-RuCl2(DMSO)4 em dosagens equitxica so relatados na tabela
IX. Uma dose equitxica da cisplatina utilizada clinicamente
utilizado como controlo positivo.
O

tratamento

no

tem

nenhum

efeito

estatisticamente

significativo sobre o crescimento primrio do tumor. Pelo contrrio ,


enquanto cis-RuCl2(DMSO)4 reduz espontaneamente o nmero e
tamanho das metstases do pulmo

at cerca de 50 % dos

controlos , o efeito de trans-RuCl2(DMSO)4 no tamanho da metstase


levemente superior (inibio a cerca de 30 % do controlos), mas com
uma dosagem 20 vezes inferior. O efeito anti-metasttico do ismero
trans da mesma ordem que a obtida com um equitxica dosagem
de cisplatina. A ausncia de atividade significativa no crescimento de
tumor primrio est de acordo com observaes separadas feita com
cis-RuCl2(DMSO)4, o que indicam uma rigorosa dependncia da ao
anti-tumoral sobre o tamanho do tumor primrio sendo tratado.
As propriedades antimetastticos dos ismeros trans cloro e
bromo foram investigados de uma experincia preliminar em ratos
com colnias de tumor pulmonar induzido artificialmente por iv
implantes de clulas de carcinoma de pulmo de Lewis (Tabela X). A
dosagem utilizada para o dois ismeros apresenta alguma toxicidade
para o hospedeiro, sendo responsvel de mortes txicas dentro dos
grupos tratados (37% com ambos os complexos). No entanto , estes
resultados mostram que a eficcia do ismero trans - dicloro

notavelmente mais elevada do que a de um trans - dibromo,


indicando a influncia do halogneo no efeito anti-tumoral .

CONCLUSES
O comportamento diferente dos ismeros cis e trans de [Ru( DMSO)4X2] , em solventes no prticos prev a sntese de srie
homogneo de derivados de ismero geomtrico . Alm disso, sua
cintica de substituio em soluo aquosa reflete diretamente nas
suas

diferentes

propriedades

antitumorais

uso

de

trans-

RuCl2(DMSO)4 ao invs do ismero cis do tumor permite o aumento


da toxicidade , em doses consideravelmente mais baixas.
O nosso trabalho agora dirigido para a sntese de homogneo
srie de derivados de ambos os ismeros, com o objetivo de melhorar
as propriedades anti-tumor dos complexos originais. Alm disso, estes
complexos, devido sua alta estabilidade em relao oxidao,
podem ser utilizados como modelo de compostos, til para o estudo
das interaces de complexos octadrixo de Ru (II) com DNA e
oligonucleotdeos.