Halaman 1

Thermo- dan polimer pH-responsif dalam pemberian obat

Dirk Schmaljohann

Pusat Polymer Therapeutics, Welsh School of Pharmacy, Cardiff University dan

Cardiff Institute of Jaringan Rekayasa dan Perbaikan (citer),
Redwood Building, Raja Edward VII Avenue, Cardiff, CF10 3XF, Wales, UK
Menerima September 2006 21; diterima September 2006 29
Tersedia online 18 Oktober 2006
Abstrak
Rangsangan-responsif polimer menunjukkan perubahan tajam dalam properti pada
perubahan kecil atau sederhana dalam kondisi lingkungan,
misalnya suhu, cahaya, konsentrasi garam atau pH. Perilaku ini dapat
dimanfaatkan untuk persiapan disebut obat 'pintar'
sistem pengiriman, yang meniru perilaku respon biologis sampai batas
tertentu. Kondisi lingkungan memungkinkan untuk menggunakan
untuk tujuan ini terbatas karena pengaturan biomedis dari pemberian obat sebagai
aplikasi. Organ yang berbeda, jaringan dan sel
kompartemen mungkin memiliki perbedaan besar dalam pH, yang membuat pH
stimulus yang sesuai. Oleh karena itu sebagian besar contoh,
dibahas dalam makalah ini, berurusan dengan sistem pengiriman obat pHresponsif. Polimer termo-responsif juga tertutup untuk besar
sejauh, serta sistem double-responsif. Perilaku fisika-kimia yang mendasari fase
transisi akan dibahas
secara singkat. Contoh kemudian dipilih dari aplikasi dijelaskan.
2006 Diterbitkan oleh Elsevier
Kata kunci: Rangsangan-responsif; polimer cerdas; LCST; Polyacids; Poli (amina)
s; Fase transisi; nanomedicines; misel
1. Perkenalan
Polimer sintetis adalah peningkatan kepentingan di
pemberian obat sebagai agen terapi. polimer menunjukkan
biasanya farmakokinetik meningkat dibandingkan dengan
obat molekul kecil dengan waktu sirkulasi yang lebih panjang dan
potensi jaringan penargetan. polimer sintetis
yang digunakan sebagai sistem pengiriman obat sebagai polimer yang
obat itu sendiri atau dalam kombinasi dengan molekul kecil
obat atau dengan biomakromolekul seperti protein dan
poli (asam nukleat). Klasifikasi ini tidak lengkap
tanpa menyebutkan bahan hybrid seperti dimodifikasi
biopolimer (misalnya dimodifikasi kitosan) atau diubah
polimer sintetis (misalnya konjugat polimer peptida).
Bidang ini biasanya ditandai dengan ketentuan
'terapi polimer' atau 'nanomedicines'. Polimer
terapi yang di sini dibagi menjadi 5 subclass:

obat polimer, konjugat polimer-obat,-polimer

konjugat protein, misel polimer dan polyplexes
(kompleks polimer dan poli (asam nukleat)) [1,2] .
Bidang terapi polimer maka dapat
dianggap sebagai subkategori di bidang nanomedicines, yang meliputi alat-alat analisis dan
diagnostik, teknik pencitraan dan obat inovatif
sistem pengiriman, terapi dan sistem untuk jaringan
regenerasi dan perbaikan. Semua ini adalah bahan
dalam rentang ukuran nanometer [36] . Oleh karena itu setiap
jenis polimer, termasuk rangsangan-responsif polimer, jatuh dalam kategori ini.
Ada daftar ekstensif kriteria polimer harus
memenuhi, untuk diterapkan secara aman sebagai polimer
terapi atau sebagai agen di regenerasi jaringan dan
perbaikan. Jika polimer bukan obat itu sendiri, sering
menyediakan fungsi pasif sebagai pembawa obat, mengurangi
imunogenisitas, toksisitas atau degradasi, sementara immembuktikan waktu sirkulasi dan berpotensi pasif
penargetan fungsi. Dalam hal ini polimer harus
larut dalam air, tidak beracun, non-imunogenik dan
perlu aman di semua tahapan pemberian obat
proses (misalnya sebelum dan setelah obat telah
dirilis) termasuk ekskresi aman. Jika polimer adalah
non-degradable (misalnya poli (met) akrilat), ukuran
perlu berada di bawah ambang batas ginjal memastikan bahwa itu adalah
tidak terakumulasi dalam tubuh. Jika polimer adalah
degradable (misalnya poliester), toksisitas dan / atau
respon imun dari produk degradasi telah
dipertimbangkan juga. Terapi polimer baru
entitas kimia, yang berarti bahwa mereka harus
dinilai seperti itu. Selain penerapannya dalam pasif
fashion, polimer sintetis sering mengadopsi lebih aktif
Peran seperti melepaskan molekul obat, peptida atau
oligo / poli (asam nukleat) pada stimulus eksternal. Di
kasus ini, kita menganggap polimer ini sebagai stimulipolimer responsif.
Polimer rangsangan-responsif meniru sistemik biologi
tems dengan cara kasar di mana stimulus eksternal (misalnya
perubahan pH atau suhu) menyebabkan perubahan
properti. Ini bisa menjadi perubahan dalam konformasi,
mengubah kelarutan, perubahan dari hidrofilik /
keseimbangan hidrofobik atau pelepasan molekul bioaktif
(misalnya molekul obat). Ini juga termasuk kombinasi

dari beberapa tanggapan sekaligus.

Dalam pengobatan, rangsangan-responsif polimer dan
hidrogel harus menunjukkan sifat respon mereka
1656
Ulasan D. Schmaljohann / Advanced Pengiriman Obat 58 (2006) 1655 - 1670
halaman 3

dalam pengaturan kondisi biologis, maka ada

adalah berbagai macam pendekatan yang berbeda dan hanya
Beberapa contoh yang dipilih akan dibahas di sini. Lebih lanjut
contoh dibahas dalam beberapa artikel review [7,8] .
Rangsangan khas adalah suhu [912] , PH [13,14] .
medan listrik [15] , cahaya [16,17] , Medan magnet [18] .
konsentrasi misalnya elektrolit atau glukosa. dan
tanggapan juga bisa bermacam-macam: pembubaran / precipitation, degradasi, pelepasan obat, perubahan hidrasi
negara, pembengkakan / runtuh, hidrofilik / hidrofobik
permukaan, perubahan bentuk, perubahan konformasi dan
micellisation ( Gbr.1 ). Rangsangan yang paling penting adalah
pH, suhu, kekuatan ionik, cahaya dan redoks
Potensi [19,20] . Artikel ini akan berfokus pada tempera
mendatang dan pH sebagai stimulus eksternal, karena sistem ini
sebagian besar adalah dipelajari. Suhu harus
diubah eksternal dalam kebanyakan kasus kecuali mungkin hiper
Terapi Thermia dalam batas yang sempit. Tapi pH
perubahan dalam tubuh dan karena itu dapat digunakan untuk
mengarahkan respon terhadap jaringan tertentu atau com- seluler
partment ( Tabel1 ).
Perubahan jelas dalam pH di sepanjang saluran pencernaan [21]
dari asam di perut (pH = 2) ke dasar dalam
usus (pH = 5-8) harus dipertimbangkan untuk oral
pengiriman setiap jenis obat, tetapi ada juga yang lebih
perubahan halus dalam jaringan yang berbeda. kanker tertentu
serta meradang atau luka pameran jaringan pH
berbeda dari 7.4 seperti yang beredar. Sebagai contoh,
luka kronis telah dilaporkan memiliki nilai pH
antara 7,4 dan 5,4 [22] dan jaringan kanker juga
dilaporkan asam ekstrasel [23,24] . Sama
berlaku untuk kompartemen selular yang berbeda [25,26] .
Polimer biasanya diambil ke dalam sel oleh cairan-fase
pinositosis atau endositosis reseptor-mediated. Dalam
endosome awal menuju lisosom (melalui akhir
endosomes) pH turun 6,2-5,0 memberikan besar
mengubah konsentrasi proton di dalam kompartemen ini

KASIH. Penurunan pH (serta enzim lisosom)

telah digunakan untuk melepaskan molekul obat
dari lysomes ke sitosol [1] . de- intraseluler
livery dari oligo / poli (asam nukleat) biasanya menggunakan kation
polimer, yang kompleks bermuatan negatif nuasam cleic. Polimer kationik kemudian deprotoyang ditunjuk dalam endosomes, yang memicu endosome
gangguan membran dan melepaskan ke menjadi- sitosol
kedepan mencapai lisosom dengan enzim hidrolitik yang
[27] . Dengandemikian,menjahitprotonasiyang/deprotonasioleh
mengubah struktur polimer sebagian besar dapat memungkinkan denda
tuning respon dalam kompartemen khusus.
Selain itu, kombinasi pH-responsif
sistem dengan polimer termo-responsif lebih lanjut dapat
mengubah hidrofilik / keseimbangan hidrofobik. Hal ini memungkinkan
polimer untuk menjadi membran aktif di tertentu
Suhu [28] dan / atau pH tertentu [29] . Di
Kesimpulannya, ini memungkinkan berbagai polimer
properti yang akan digunakan untuk misalnya) mengikat sel
permukaan, b) mengganggu gota seluler atau compartamental
Ara. 1. Potensi rangsangan dan tanggapan dari polimer sintetis.
Tabel 1
pH di berbagai jaringan dan kompartemen selular [21,25,26]
Tissue / kompartemen seluler
pH
Darah
7,35-7,45
Perut
1,0-3,0
Usus duabelas jari
4,8-8,2
Usus besar
7,0-7,5
endosome awal
6,0-6,5
akhir endosome
5,0-6,0
lisosom
4,5-5,0
Golgi
6.4
Tumor, ekstraseluler
7,2-6,5
1657

Ulasan D. Schmaljohann / Advanced Pengiriman Obat 58 (2006) 1655 - 1670

halaman 4

brane atau c) merilis senyawa bioaktif. Bahkan

meskipun kita kebanyakan menganggap bahwa lingkungan
sifat kompartemen selular adalah konstan, satu
harus dicatat bahwa polimer sendiri dapat mempengaruhi
pH kompartemen misalnya. Ini adalah
terutama terjadi ketika rasio biaya pada
polimer untuk volume kompartemen besar, sehingga
kapasitas buffer tidak cukup.
Sistem biologis sebagian besar terdiri dari regulasi
sistem; sistem regulasi umpan balik alam ini
sangat penting untuk menstabilkan seperti non-ekuilibrium
sistem seperti organisme hidup. Salah satu contoh adalah rilis
hormon dari sel sekretori, yang diatur
oleh siklus fisiologis atau dengan sinyal masukan tertentu. Saya t
tidak mengejutkan yang juga pengobatan regeneratif dan
pemberian obat yang memanfaatkan strategi responsif serupa
secara biomimetik.
Polimer rangsangan-responsif telah digunakan dalam
berbagai macam aplikasi [3033] . Walaupun
ada sistem, yang menunjukkan respon linear ke
stimulus eksternal, itu lebih menarik untuk belajar mereka
polimer dengan perilaku non-linear, karena bio
sistem logis juga mencapai pengaturan spesifik
kondisi lingkungan di bagian yang berbeda dari
tubuh ( Tabel1 ). Ini berarti bahwa polimer pameran
perubahan besar dalam sifat (respon) sebagai hasil dari
Perubahan kecil dalam kondisi lingkungan (stimulus),
yang selain sering reversibel. Semakin rendah
Suhu solusi kritis (LCST) perilaku, seperti
dibahas pada bagian berikutnya, adalah contoh klasik
dari perilaku non-linear. Tanggapan dapat menjadi
reversibel runtuhnya / perluasan rantai polimer,
hidrogel massal atau hidrogel permukaan-amobil
( Gbr.2 ).
Artikel ini akan meninjau kemajuan dalam rangsangan-jawab
polimer komprehensif dalam pemberian obat. Ini akan menunjukkan bagaimana
polimer dapat digunakan secara cerdas berpotensi
mengarah ke beberapa tanggapan pada titik yang diinginkan
tindakan. Penjelasan dasar fisik di balik
efek akan diberikan dan jenis yang paling penting
polimer yang digunakan akan ditinjau. Sebuah pilihan
contoh dalam pemberian obat diberikan dan pandangan singkat

dalam aspek masa depan ditambahkan di akhir artikel ini.

Beberapa polimer, yang belum diteliti dalam
pengaturan pemberian obat, tetapi menunjukkan potensi sana
kedepan, juga akan dibahas. Ada sejumlah besar
publikasi yang tersedia di topik ini, karena hanya
Pemilihan contoh akan dibahas.
2. Thermo-responsif polimer dalam pemberian obat
2.1. Transisi fase Volume
Ilmain et al. telah diklasifikasikan volume fasa transisi
tions sesuai dengan sifat dari antarmolekul yang
Pasukan untuk hidrogel misalnya [34] . fase
transisi dalam hal yang relevan secara biologis
gaya antarmolekul dapat mengandalkan beberapa yang berbeda
interaksi. (1) interaksi Van-der-Waals: Van-dermatitis
Interaksi Waals menyebabkan fase transisi di hidro
gel philic dalam pelarut campuran, seperti akrilamida
gel dalam campuran aseton-air. The non-polar
pelarut yang dibutuhkan untuk mengurangi konstan dieletric dari
pelarut. (2) interaksi hidrofobik: hidrofobik
gel, seperti N -isopropylacrylamide (Nipam) gel,
menjalani fase transisi dalam air murni, dari
negara bengkak pada suhu rendah ke keadaan runtuh di
suhu tinggi. (3) ikatan hidrogen dengan perubahan
dalam interaksi ionik: melebur dengan hidrogen koperasi
ikatan, seperti jaringan polimer yang saling
(IPN) poli (asam akrilat) dan poli (akrilamida),
menjalani fase transisi dalam air murni (bengkak
negara pada suhu tinggi). The menjijikkan ionik
Interaksi menentukan suhu transisi dan
perubahan volume pada transisi [35] . (4) Menarik
interaksi ionik: interaksi ionik yang menarik adalah
bertanggung jawab untuk transisi fase pH-driven, seperti
di akrilamida-natrium acrylate / methacrylamidopropyltrimetil gel amonium klorida.
Ara. 2. Ciutkan / perluasan rantai polimer, hidrogel massal atau
permukaan-bergerak hidrogel sebagai respon terhadap stimulus eksternal.
1658
Ulasan D. Schmaljohann / Advanced Pengiriman Obat 58 (2006) 1655 - 1670
halaman 5

2.2. Polimer termo-responsif

Polimer suhu-responsif dan hidrogel
menunjukkan fase transisi volume pada tertentu
temperatur, yang menyebabkan perubahan mendadak dalam
negara solvasi. Polimer, yang menjadi tidak larut

pada saat pemanasan, memiliki disebut solusi kritis rendah

suhu (LCST). Sistem, yang menjadi larut
pada saat pemanasan, memiliki solusi penting yang beriklim atas
K arakteristik (UCST). LCST dan UCST sistem tidak
dibatasi untuk lingkungan pelarut air, tetapi hanya
sistem air yang menarik untuk biomedis
aplikasi. Perubahan di negara hidrasi, yang
menyebabkan transisi fase volume, mencerminkan bersaing
sifat ikatan hidrogen, di mana intra dan inter
ikatan hidrogen molekul molekul polimer
disukai dibandingkan dengan solubilisasi oleh air.
Termodinamika dapat menjelaskan hal ini dengan keseimbangan
antara efek entropis karena proses pelarutan
itu sendiri dan karena keadaan memerintahkan molekul air di
sekitar polimer. Efek Enthalpic adalah karena
keseimbangan antara pasukan intra dan antarmolekul
dan karena solvasi, misalnya ikatan hidrogen dan
interaksi hidrofobik. Transisi kemudian menemanidengan didampingi oleh coil-to-globul transisi. Ada juga
sistem, yang menunjukkan baik LCST dan UCST
perilaku, tapi itu biasanya tidak terjadi di dalam
pengaturan aplikasi biomedis yang dimaksud.
Hidrogel sesuai memiliki transisi yang sama,
yang disebut suhu transisi gel lebih rendah (LGTT)
atau atas suhu transisi gel (UGTT).
Polimer LCST khas didasarkan pada N -isopropylacrylamide (Nipam) [36,37] , N, N -diethylacrylamide
(Deam) [38] , methylvinylether (MVE) [39,40] , dan
N -vinylcaprolactam (NVCl) [41,42] sebagai monomer
( Ara. 3 ). Sebuah sistem UCST khas didasarkan pada
Kombinasi akrilamida (AAM) dan asam akrilik
(AAC) [43] . Orang- b -PPO blok kopolimer, orang- b PPO- b -PEO dan PEG- b -PLGA- b -PEG tidak akan
dibahas secara rinci meskipun ada beberapa
aplikasi menarik [4446] .
Kombinasi dari monomer thermo-responsif
seperti Nipam dengan satu dari monomer pH-responsif
hasil ganda-responsif kopolimer [47] .
Sebagian besar aplikasi menggunakan perubahan dari misalnya kamar
suhu suhu tubuh untuk menginduksi
perubahan sifat fisik untuk misalnya gelasi,
terutama dalam aplikasi topikal dan di suntik
perancah biodegradable. In-vitro aplikasi di sel
Budaya juga menggunakan pembengkakan dirangsang dan

runtuh dari hidrogel dengan perubahan mereka di permukaan

properti.
Ara. 3. Struktur kimia polimer LCST yang dipilih.
1659
Ulasan D. Schmaljohann / Advanced Pengiriman Obat 58 (2006) 1655 - 1670
halaman 6

2.3. Perilaku LCST dan UCST

Kelarutan polimer dalam larutan berair
tergantung pada berbagai faktor seperti molekul
berat badan, suhu atau penambahan co-solvent atau
aditif. Jika diagram fase polimer / pelarut
Campuran vs suhu menunjukkan baik satu-fase dan
daerah dua fase, satu dapat mengidentifikasi solusi kritis
suhu: UCST atau LCST. Seringkali istilah
UCST dan LCST digunakan secara menyesatkan,
Oleh karena itu, telah dicatat bahwa mereka hanya harus
digunakan, jika diagram fase telah ditentukan. Kemudian
itu adalah maksimum (UCST) atau minimum (LCST),
masing-masing, dari diagram fase. Ada yang lain
transisi dari larut ke larut atau sebaliknya (di
konsentrasi tertentu) harus dinyatakan sebagai transisi
suhu T
tr
. Namun, beberapa polimer seperti PNIPAM menunjukkan fase transisi, yang hampir
independen dari konsentrasi atau berat molekul.
Kemudian T
tr
pada setiap konsentrasi yang diberikan hampir
identik dengan LCST tersebut. Tabel2 memberikan pilihan
polimer dengan baik LCST atau perilaku UCST di
larutan. Polimer ini memiliki transisi
Suhu di wilayah temperatur, yang
menarik untuk aplikasi biomedis (~20-40 C).
Ini harus dicatat bahwa suhu transisi dapat
sangat tergantung pada faktor-faktor seperti kualitas pelarut,
konsentrasi garam, dll (selain berat molekul dan
konsentrasi). Jelas, suhu transisi
telah ditentukan untuk pengaturan yang dimaksudkan
aplikasi.
Salah satu contoh dari polimer pseudo-alami akan
dibahas juga. Ini adalah elastin seperti polipeptida poli
(GVGP), yang biasanya disiapkan oleh genetik
engineering [48] .

2.4. Pengaruh konsentrasi garam, surfaktan atau

co-pelarut pada suhu transisi
Karena perilaku thermo-responsif tergantung pada
interaksi pelarut dengan polimer dan
hidrofilik / keseimbangan hidrofobik dalam polimer
molekul, tidaklah mengherankan bahwa aditif untuk
polimer / sistem pelarut dapat mempengaruhi posisi
transisi fase volume. Tiga menarik "addiwakil-"adalah garam, surfaktan dan co-pelarut, karena
mereka semua berhubungan dengan aplikasi biomedis
dibahas dalam bab berikutnya, baik sebagai aditif dalam
formulasi obat yang potensial atau sebagai molekul hadir di
lingkungan in-vivo. Semua aditif dapat mengubah
kualitas pelarut dan karena itu dapat mengubah-polimer yang
pelarut (+ aditif) interaksi. Surfaktan adalah sebagai
amphiphiles kepentingan tertentu, karena segera sebagai
surfaktan menyerap ke molekul polimer itu substansial
tially mengubah hidrofilik / keseimbangan hidrofobik.
Oleh karena itu, suhu transisi bisa digeser
untuk sebagian besar atau bahkan bisa menghilang. Lain
bentuk agregasi seperti micellisation juga dapat terjadi
(berbeda dengan transisi coil-to-globul) [42] .
PNIPAM dan PVCa berbeda dalam respon mereka terhadap
Selain dari surfaktan. Mana PNIPAM menunjukkan
peningkatan monoton dalam hidrodinamika radius r
H
pada penambahan surfaktan ionik seperti natrium
dodecyl sulfat (SDS), r
H
dari PVCa awalnya
menurun saat menambahkan SDS. Dalam kedua kasus tersebut
peningkatan suhu transisi dengan meningkatnya surkonsentrasi factant sampai tingkat di sebuah tertentu
konsentrasi surfaktan [42,49] .
2.5. Kelas polimer yang dipilih thermo-responsif
2.5.1. Poli (N-alkylacrylamide) s
Poli (Nipam) adalah yang paling menonjol kandidat
thermo-responsif polimer meskipun kedua
polimer di kelas ini memiliki transisi yang hampir identik
Suhu: poli (N, N -diethylacrylamide) (PDEAM)
tabel 2
Polimer dipilih dengan perilaku LCSTor UCST di suhu
wilayah yang menarik untuk aplikasi biomedis
Polimer

tahap transisi
Suhu di air
larutan
Referensi
Perilaku LCST:
PNIPAM
30-34 C
[36,37]
Poli (N, N -diethylacrylamide)
32-34 C
[38]
Poli (metil vinil eter)
37 C
[40]
Poli (N -vinylcaprolactam)
30-50 C (a)
[41,42]
Orang- b -PPO (b)
20-85 C
[44]
Poli (GVGVP)
28-30 C
[48]
Perilaku UCST:
PAAm / PAAc IPN
25 C
[43]
(a) Sangat tergantung pada
MW dan konsentrasi
(b) Pluronics, Tetronics,
poloxamer
1660
Ulasan D. Schmaljohann / Advanced Pengiriman Obat 58 (2006) 1655 - 1670
halaman 7

[36] . Namun,suhutransisiPDEAM
tergantung pada taktisitas polimer, yang di
kontras dengan PNIPAM. Biokompatibilitas dan
posisi LCST pada 32-33 C membuat PNIPAM a
bahan yang sangat menarik, misalnya untuk rilis dikendalikan
aplikasi. The LCST dari PNIPAM independen dari
berat molekul dan konsentrasi [50] , tetapi
dapat diubah setelah menggeser hidrofilik / hidro
keseimbangan fobia. Hal ini dapat dicapai dengan copolymerisasi dengan monomer kedua. hidrofobik

Komonomer meningkatkan LCST, sedangkan hidrofilik

Komonomer memiliki efek sebaliknya [51,52] .
Wang et al. telah diselidiki coil-to-globul yang
transisi dari PNIPAM dalam air [53] . Mereka menemukan
hysteresis antara jari-jari rotasi selama
pemanasan dan kurva pendinginan dan mereka mengamati dua
negara menengah, yang memberikan total empat yang berbeda,
negara termodinamika stabil: coil, coil kusut,
globul cair, globul. Sepenuhnya runtuh globul
masih mengandung ~66% air di hidrodinamika nya
volume. Perubahan kualitas pelarut dapat mengubah
transisi fase volume, misalnya dengan mengganti air dengan
air deuterated, yang menyebabkan peningkatan
LCST oleh 1-2 K menunjukkan bahwa D
2
O adalah lebih baik pelarut
daripada air [54] .
2.5.2. PNIPAM dalam pemberian obat
Kopolimer PNIPAM telah terutama dipelajari untuk
pengiriman oral kalsitonin dan insulin. peptida
atau hormon bergerak dalam manik-manik polimer, yang
tetap stabil saat melewati perut. kemudian pada
usus basa manik-manik hancur dan
obat dilepaskan. Serres et al. [55] dan RamkissonGanorkar et al. [56] disintesis P (NIPAM- co -BMAco -AAc) untuk pengiriman usus calcito- manusia
nin. Kim et al. menyelidiki pengiriman insulin [57] .
Dalam semua kasus kombinasi dari BMA hidrofobik
bagian (butylmethacrylate) dan asam akrilat (AAC),
yang non-terionisasi pada pH rendah, mencegah disintegration dari manik-manik di lingkungan asam dari
perut. Pada pH tinggi manik-manik hancur karena
yang solubilisasi oleh AAC sekarang terionisasi. Pada kasus ini
stimulus termal dari PNIPAM yang tidak diperlukan
untuk pengiriman tapi itu digunakan untuk persiapan
manik dimuat. Sistem serupa berdasarkan Nipam dan
AAC juga telah digunakan dalam bentuk hidrogel
[58] . Sekalilagiituditujukanpadapengirimandikendalikandengan
usus.
2.5.3. Poli (metil vinil eter) PMVE
Poli (metil vinil eter) memiliki tempera transisi
ture tepatnya pada 37 C, yang membuatnya sangat menarik
untuk aplikasi biomedis. Polimer pameran
Jenis khas III perilaku demixing, yang di

kontras dengan perilaku termal PNIPAM [59] .

Mirip dengan kasus PEtOx (0), PMVE harus
disintesis oleh kationik polimerisasi menggunakan lembam
kondisi. Nukleofil seperti alkohol atau amino kelompok
tidak dapat ditoleransi selama sintesis, yang membatasi
potensi PMVE.
2.5.4. Poli (N-vinil kaprolaktam) PVCa
Poli (N -vinyl kaprolaktam) PVCa belum
belajar seintensif misalnya PNIPAM, tetapi juga
memiliki sifat yang sangat menarik untuk medis dan
aplikasi bioteknologi, misalnya kelarutan dalam air
dan pelarut organik, biokompatibilitas, penyerapan yang tinggi
kemampuan tion dan suhu transisi dalam
pengaturan aplikasi ini (33 C) [42] .
2.5.5. Poli (N-etil oksazolin) PEtOx
Poli (N -Etil oksazolin) s memiliki yang beriklim transisi
K arakteristik sekitar 62 C, yang terlalu tinggi untuk obat apapun
aplikasi pengiriman. Namun kami baru-baru ini menyiapkan
ganda sistem thermo-responsif dengan graft polymerisation dari EtOx ke sebuah PNIPAM backbone dimodifikasi
[60] . Saatinisisteminidieksplorasikarenaadanya
potensial dalam pemberian obat, karena mereka cenderung
micellise agregat atas LCST tersebut. Sayangnya
poli (oksazolin) kimia memiliki kekurangan
bahwa tidak sangat toleran terhadap terlindungi
fungsionalitas.
2.5.6. Elastin seperti oligo- dan polipeptida
Polipeptida juga dapat menunjukkan perilaku LCST, ketika
residu hidrofilik dan hidrofobik yang seimbang
baik. Sebuah polimer terbuat dari GVGVP pentapeptide
sebagai mengulangi Unit menunjukkan fase transisi Volume
pada 30 C, yang merupakan lipat hidrofobik dan
perakitan transisi. Di bawah transisi fase,
molekul air terstruktur sekitar polimer
molekul; kekuatan menarik melemah pada saat pemanasan
dan mereka akhirnya pergi ke fase massal. atas mereka
temperatur transisi fasa, ada stabilisasi
struktur supramolekul sekunder, yaitu twisted
struktur filamen dari -spiral, yang memiliki tipe II
beta-liku [61] . Fase transisi proteinuria ini
1661
Ulasan D. Schmaljohann / Advanced Pengiriman Obat 58 (2006) 1655 - 1670
halaman 8

polimer berbasis dapat digambarkan dalam hal suatu

meningkatkan dalam rangka. Hal ini terjadi karena hidrofobik lipat

dan perakitan.
Bidang polipeptida elastin seperti baru-baru ini
direview oleh Rodriguez-Cabello et al. [62] .
Oleh karena itu hanya salah satu contoh dalam pemberian obat harus
disebutkan. Chilkoti et al. telah merancang ganda sebuah
responsif doxorubicin-polipeptida konjugat untuk
terapi kanker [63,64] . Sejak konjugat adalah
Polimer dapat dimanfaatkan untuk penargetan pasif oleh
Efek EPR [65] . Perilaku LCST ini
polimer disesuaikan dengan cara yang sedikit lebih tinggi
Suhu tumor sudah cukup untuk menjalani
fase transisi, yang berarti bahwa konjugat
menjadi tidak larut setelah mencapai tumor yang ditargetkan.
Responsif kedua adalah rilis doxorubicin
(Dox) melalui linker asam-labil. Sejauh ini LCSTand yang
linker kimia telah dioptimalkan untuk rilis Dox di
pH rendah dengan studi in vivo untuk datang.
2.5.7. Poli (acrylic acid-co-akrilamida)
Sebuah jaringan yang saling poli (asam akrilat)
dan poliakrilamida adalah salah satu dari beberapa contoh dari
sistem dengan perilaku UCST dalam biomedis
pengaturan. Suhu transisi pada 25 C [43] . Itu
Perilaku UCST disebabkan oleh efek koperasi
yang berasal dari ikatan hidrogen antara AAC dan
Unit Aam.
Situasi yang sama ditemukan untuk 1: 1 kopolimer
asam akrilik dan akrilamida. Sejauh sistem ini memiliki
diteliti sebagai hidrogel termasuk penentuan
koefisien difusi untuk molekul obat masuk dan keluar
dari hidrogel [66] .
3. polimer pH-responsif dalam pemberian obat
PH merupakan sinyal penting, yang dapat
diatasi melalui bahan pH-responsif. Itu
perubahan pH fisiologis telah disebutkan sebelumnya
( Tabel1 ). polimer terionisasi dengan pK
Sebuah
nilai
antara 3 dan 10 adalah kandidat untuk pH-responsif
sistem [67] . asam lemah dan basa seperti karboksilat
asam, asam Phosporic dan amina, masing-masing, pameran
perubahan di negara ionisasi pada variasi
pH. Hal ini menyebabkan perubahan konformasi untuk
polimer larut dan perubahan bengkak

perilaku hidrogel saat ini terionisasi

kelompok terkait dengan struktur polimer.
Monomer klasik adalah asam akrilik (AAC),
asam metakrilat (MAAC), maleat anhidrida (MA), dan
N, N -dimethylaminoethyl metakrilat (DMAEMA).
Tapi juga polimer yang mengandung derivasi asam fosfat
wakil-telah dilaporkan [68,69] .
Pembengkakan pH-responsif dan runtuh prilaku
iour telah digunakan untuk menginduksi pelepasan terkontrol dari
Model senyawa seperti kafein [70] , obat-obatan seperti
indometasin [47] , Atau protein kationik seperti lysozome
[70,71] .
Poli (amidoamine) s dirancang oleh Duncan et al.
yang sedikit berbeda karena mereka menggabungkan positif dan
biaya negatif dalam tulang punggung polimer
(ISA23: Gambar8. ) [72] . Di satu sisi sangat unik
profil perubahan ukuran pada protonasi / deprotonasi
ditemukan dengan hamburan neutron dan NMR pengalamanKASIH [73] . Tulang punggung amfoter menghasilkan sebuah
Bentuk diperluas pada pH rendah, yang perlahan-lahan runtuh
ketika pH netral didekati. Hal ini tampaknya menjadi
Alasan bahwa polimer ini menunjukkan endosomolytic
properti, yang membuat mereka sangat menarik kandidat
tanggal dalam terapi kanker, misalnya dengan pengiriman non
racun permeant seperti gelonin.
3.1. Polycations dalam terapi gen non-viral
Polimer kationik juga digunakan dalam gen non-viral
Terapi [2] . The polycations kompleks dapat nukleotida
melalui interaksi elektrostatik. responsif
karakter polimer adalah penting ketika pH
tetes selama ambilan sebagai polimer menjadi
lebih dan lebih bermuatan dan memicu osmotik, endosomolytic atau acara lainnya kemudian. berbagai aminepolimer berbasis saat ini sedang diselidiki
( Gambar.4 ), namun, tidak ada solusi yang jelas tersedia.
Sejauh ini, efisiensi transfeksi masih di bawah dari virus
vektor. Selain itu, saat ini diselidiki polikation masih terlalu beracun. Maka pencarian masih di
untuk vektor sintetis yang tepat dengan transfeksi tinggi
Efisiensi sementara memiliki toksisitas ditoleransi. Namun,
Studi saat ini memberikan beberapa pemahaman tentang
Mekanisme yang mendasari.
Poli (etilena imina) (PEI) masih standar emas
terhadap yang setiap polimer baru sedang diuji [74,75] .

meskipun sejumlah besar polimer diselidiki

tampil lebih baik dalam hal sitotoksisitas dan transfeksi
efficiency.Someothercandidates arePAMAM andother
dendrimers [7679] , poli (N, N -dimethylaminoethyl
1662
Ulasan D. Schmaljohann / Advanced Pengiriman Obat 58 (2006) 1655 - 1670
halaman 9

metakrilat) (PDMAEMA) [80,81] , Poli (amido

amina) s [82,83] , Poli (
L
-lysine) (PLL) [84] atau dimodifikasi
chitosan [85] . Selanjutnya, kelompok Langer memiliki
disaring perpustakaan poli yang berbeda (amidoamine) chemkementerian dalam rangka untuk menemukan parameter molekul, yang
dukungan transfeksi efisien [83,86] . Meskipun beberapa
senyawa timbal mana diidentifikasi, tidak ada yang jelas
arah menuju yang kimia make-up meningkatkan
transfeksi. Namun tidak hanya kimia perlu
dipertimbangkan, faktor lain seperti densitas muatan, polimer
arsitektur dan berat molekul perlu dipelajari sebagai
baik. Sebagai contoh, ada perubahan seluler
perdagangan antara linear PEI dan bercabang PEI [87] .
Thanou et al. belajar trimethylated chitosan dalam kaitannya dengan
berat molekul dan derajat trimethylation. Selain
fakta bahwa efisiensi transfeksi telah ditingkatkan
dibandingkan dengan PEI, penelitian menunjukkan bahwa sitotoksisitas
menurun dengan penurunan berat molekul dan semakin berkurangnya
ing tingkat trimethylation [85] . Langer et al. mempelajari
serangkaian polimer hybrid dendritik-linear berdasarkan
Dendrimers PAMAM dan poli (etilena glikol) (PEG),
yang juga mengandung bagian menargetkan untuk permukaan sel
reseptor [88] . Polimer hybrid merakit diri
bersama-sama dengan DNA untuk nanopartikel dari sekitar 200 nm
diameter, yang memiliki pegylated luar shell bearing
reseptor sel permukaan menargetkan gugus ( Gbr.5 ). comdikupas ke PEI, hasil menunjukkan transfeksi ditingkatkan
dengan toksisitas yang lebih rendah. Contoh ini menarik, karena
itu juga menunjukkan hubungan tertentu antara
efisiensi transfeksi dan ukuran dan arsitektur polimer.
Hal ini menunjukkan bahwa ada berpotensi banyak
faktor yang bertanggung jawab untuk serapan seluler efisien dengan
toksisitas rendah. Selanjutnya, orang tidak boleh lupa bahwa
ada juga perbedaan tergantung pada pilihan

selular atau jaringan Model.

Seorang agen pengiriman gen non-viral perlu memenuhi
Seluruh set persyaratan untuk menjadi sukses ( Ara. 6 ).
Langkah pertama adalah kondensasi polycation dengan
anionik oligo / polinukleotida. Kompleks polyion ini
(atau polyplex) biasanya sangat kompak dengan ukuran puluhan
Ara. 4. Struktur kimia dari beberapa kandidat untuk pengiriman gen non-virus.
Ara. 5. Self-perakitan PAMAM-PEG-mannose dendritik-linear
polimer hibrida dengan menargetkan mannose bagian; sistem berisi
amina primer penyangga (pK
Sebuah
= 6.9) untuk Kompleksasi plasmid
DNA dan amina tersier (pK
Sebuah
= 3,9) untuk endosomal buffering, PEG
menstabilkan polyplex tersebut.
1663
Ulasan D. Schmaljohann / Advanced Pengiriman Obat 58 (2006) 1655 - 1670
halaman 10

untuk ratusan nanometer. Metode preparasi memiliki

pengaruh besar pada struktur dan bentuk
polyplex [89] . Ada sedikit kelebihan muatan positif
untuk perlindungan dari nukleotida dari kehancuran oleh
nucleases, tetapi juga untuk secara efektif mengikat negatif
permukaan sel dikenakan biaya. Setelah jaringan target tercapai,
kompleks perlu diambil oleh sel-sel. Ini
terjadi biasanya melalui cairan-fase pinositosis atau
reseptor-mediated endositosis. endosome adalah
kompartemen selular pertama, namun dengan waktu yang sedang berlangsung
endosome awal matang menuju endosome akhir
dan akhirnya menjadi lisosom a. Ini berarti
lingkungan menjadi lebih dan lebih bermusuhan untuk
polynucleotides, karena pH terus turun dan
enzim hidrolitik ditambahkan ke dalam campuran. Karena itu
kompleks atau polynucleotides dipisahkan perlu
melarikan diri endosome ke sitosol. Di sini pHresponsivitas polycation datang ke dalam bermain,
karena begitu sel mencoba untuk mengasamkan akhir
endosome, polycation dapat penyangga sistem dan
menjaga pH lebih tinggi dari biasanya diharapkan. ini baik
meningkatkan tekanan osmotik sedemikian rupa bahwa
endosome meledak dan melepaskan isinya ke dalam sitosol
(efek proton-spons [90] ). Hal ini terjadi karena
Misalnya dengan PEI pada serapan seluler. jika tidak

translocates kompleks dari endosome dengan yang lain

mekanisme. Setelah di dalam sitosol polynucleotides
masih perlu menemukan target. Memasuki inti adalah
bottleneck tertentu. Biasanya ini ditingkatkan selama
mitosis ketika membran nuklir sementara
absen [91] .
Setelah pengiriman gen sukses, protein yang dikode
perlu diungkapkan secara efisien. Ada masih berlangsung
perdebatan tentang metode yang cocok dan sasaran karena
Saat efisiensi transfeksi rendah.
3.2. Asam memicu pelepasan obat kanker penargetan
Perubahan pH dapat dimanfaatkan dalam dua cara dalam rangka
telah dikendalikan dan memicu pelepasan beban obat.
Pertama, dalam jaringan ekstraseluler: jaringan tumor memiliki
ekstraseluler pH
e
dari 6,5-7,2, sehingga sedikit lebih rendah
dari pH normal 7.4 [92] . Sebuah kedua digunakan setelah
ambilan ketika konjugasi obat mencapai
lisosom dengan pH 4,5-5,0. Dalam kasus terakhir,
enzim hidrolitik, seperti cathepsin B, juga
sering digunakan untuk melepaskan beban obat [1] . Itu
ukuran nanometer dari konjugat obat atau misel
struktur memungkinkan penargetan pasif dengan efek EPR
kedua kasus [65] .
Bae et al. menyelidiki sulfonamide asam lemah
(SD) sebagai pemicu untuk pengiriman ekstraselular doxorubicin [92] . Misel dengan sistem disimpan dalam larutan karena
untuk biaya parsial pada SD. Jika SD (sebagai asam lemah)
selanjutnya terdeprotonasinya pada pengasaman, misel
runtuh dan tidak lagi terlarut. Ini berarti
nanopartikel runtuh dengan doxorubicin menumpuk
dalam jaringan tumor dan selanjutnya diambil atas
sel. poli (
L
-histidine) - b -PEG dalam kombinasi dengan
PLLA- b -PEG dan adriamycin sebagai obat juga dipelajari
untuk tumor ekstraseluler penargetan. Sistem
menunjukkan transisi yang sangat tajam dari non-terionisasi (non
terprotonasi) dan hidrofobik pada pH 7,4, di mana
misel campuran stabil, untuk terionisasi dan micelledestabilisasi di ca. pH 6.6. Adriamycin adalah cepat
dilepaskan dari misel pada nilai pH ini [93] .
molekul obat konjugasi polimer yang

biasanya tidak aktif. Oleh karena itu konjugasi ini disebut

prodrug. Ini merupakan keuntungan bagi obat sitotoksik,
misalnya dalam terapi kanker, karena penggabungan
sistem penargetan dapat menghindari atau setidaknya meminimalkan merugikan
reaksi samping karena toksisitas non-spesifik. Namun,
hanya rilis efisien obat di lokasi
Tindakan memberi prodrugs ini keuntungan penuh. Ke samping
dari penurunan pH tersebut di ekstraseluler yang
jaringan kanker, pengiriman polimer dalam
sel ke lisosom setelah serapan selular dapat digunakan
untuk mekanisme rilis) melalui en- hidrolitik
Zymes hadir dalam lisosom (misalnya cathepsin B) dan
b) melalui lingkungan asam; kedua jalur memiliki
telah digunakan [1,94] . Kebanyakan linker asam-labil yang menonjol,
yang telah digunakan dalam siaran pH-dipicu
mekanisme, adalah cis asam -aconityl, basis de- Schiff
rivatives ( Gbr.7 ).
Ara. 6. Sederhana lihat pada ambilan polyplexes.
1664
Ulasan D. Schmaljohann / Advanced Pengiriman Obat 58 (2006) 1655 - 1670
halaman 11

Misalnya adriamycin telah terkonjugasi untuk

IgM melalui cis linker -aconityl [95] .
3.3. Polyanions dan polimer amfoterik untuk enpengiriman dosomolytic
Jika polyanion perlahan-lahan diasamkan, karboksilat yang
akan semakin terprotonasi dan polimer
backbone menjadi semakin hidrofobik. pada
titik tertentu polimer terdeprotonasinya menjadi
membran aktif. Hal ini disertai dengan coil-to
globul transisi dari polimer [92] . PH, di
yang ini terjadi, tergantung pada hidrofilik /
keseimbangan hidrofobik, misalnya poli (asam akrilat) adalah protonated di ca. pH 3. Penambahan lebih hidrofobik
residu alkil ke tulang punggung bergeser transisi ke
nilai yang lebih tinggi ( Gambar.8 ). Hal ini akan membuka sebuah jalan menuju
pengiriman endosomolytic, jika obat tidak harus mencapai
lisosom. Jika transisi terjadi pada pH endosomal
(Ca. pH 6,0), beban obat dapat melarikan diri ke sitosol
dan mengerahkan aksinya. Beberapa polimer telah
diusulkan dan dipelajari ( Gbr.8 ). percobaan pertama adalah
biasanya dilakukan dengan liposom atau vesikel,
kadang-kadang tes hemolisis dilakukan.

Namun, kesimpulan dapat menyesatkan karena

komposisi lipid dari sistem model yang berbeda
dari yang endosomes.
Seperti disebutkan sebelumnya amfoter poli (amido
amina) s (PAA) menunjukkan aktivitas endosomolytic. Lagi
penyesuaian pK
Sebuah
dan posisi spasial
biaya tampaknya memiliki pengaruh pada transisi
Titik [82,96] . Salah satu contoh amfolitik tersebut
PAA adalah ISA23 ( Ara. 8 ). Sebuah kelas kedua adalah poli (
L
histidin) s dengan pK
Sebuah
6,0. Ini adalah berhasil
digunakan dalam pengiriman gen dalam kombinasi dengan poli (
L
lisin) [97] .
4. Perluasan konsep rangsangan-respon
4.1. Ganda-responsif sistem dan misel dengan
perilaku rangsangan-responsif
Serangkaian sistem double-responsif, beberapa
yang merakit menjadi misel, telah dilaporkan.
Ganda atau sistem multi-responsif bisa dapat dibedakan
guished umumnya didasarkan pada arsitektur polimer.
kopolimer acak digunakan untuk menyesuaikan transisi
titik tergantung pada dua parameter independen, misalnya
pH dan suhu. Sebaliknya kopolimer blok cenderung
untuk merakit diri reversibel dan membentuk misel depending pada kondisi lingkungan.
Misel kemudian stabil baik melalui
kuat interaksi non-kovalen (misalnya ionik) atau tetap
melalui ikatan silang berikutnya. Dalam kedua kasus satu
menerima nano-objek, yang dapat dimanfaatkan sebagai
misel sistem pengiriman obat responsif, tetapi bisa
juga meniru entitas biologis seperti misalnya vesikel [98] .
Armes et al. diproduksi shell silang misel oleh
polielektrolit kompleksasi oleh ATRP polimerisasi
[99] .Teknikpolimerisasiyangdikendalikanmengarahke
seragam di- dan triblock kopolimer, yang merakit
dalam misel dengan pH ukuran tergantung: 25-30 nm
dalam larutan asam dan 35-50 nm dalam larutan alkali

Ara. 7. Asam-labil linker untuk konjugasi obat.

Ara. 8. Struktur kimia polimer endosomolytic dan potensi
kandidat, PEAA = poli (asam 2-ethylacrylic), MAA = metakrilat
asam, ODA = octadecylacrylate.
1665
Ulasan D. Schmaljohann / Advanced Pengiriman Obat 58 (2006) 1655 - 1670
halaman 12

( Gambar.9 ). Misel ini tetap stabil antara pH 3

dan 10 meskipun mereka hanya non-kovalen
terikat. Hal ini disebabkan perilaku pH-responsif
blok PDEA di pusat misel.
Contoh lain telah dilaporkan oleh Wooley
et al. [100] dan Laschewski et al. [101] Mereka menggunakan
Mekanisme silang yang berbeda dan berbagai jenis
perilaku responsif untuk pembentukan dan stabilisation dari misel.
4.2. Polimer responsif - konjugat protein
Responsif konjugasi polimer-protein telah
dirancang dalam berbagai cara. Tiga strategi penting
akan disorot singkat ( Gambar.10 ). Biasanya polimer
terkonjugasi dengan protein untuk mempengaruhi aksesibilitas
dari situs aktif misalnya enzim atau reseptor
mengikat-situs. Salah satu strategi berupaya untuk melemahkan ini
aksesibilitas (dan karena itu aktivitas protein) dalam
mode reversibel. Jadi dengan mengubah lingkungan
kondisi, adalah mungkin untuk mengubah misalnya suatu aktivitas enzim.
Hoffman et al. dikembangkan baik thermo- dan fotoresponsif konjugasi polimer-protein [102103] .
Mereka disintesis photoresponsive PNIPAM-endoglucanase konjugasi dengan konjugasi spesifik lokasi. Itu
endoglukanase menjadi tidak aktif untuk glikosida hidrolisis
sis bawah iradiasi pada 350 nm [103] .
Ara. 9. misel Pembentukan shell silang oleh polielektrolit
kompleksasi. Kationik triblock kopolimer orang- b - [QDMA /
DMA] - b -DEA memiliki blok PDEA pH merdu, yang menyebabkan misel
Formasi pada pH tinggi; Selain dari kopolimer diblock anionik
Orang- b -NaStS menstabilkan misel melalui pembentukan kompleks ion.
Ara. 10. Responsif konjugasi polimer-protein. Enzim E dengan situs aktif A
konjugasi polimer; perubahan aktivitas tergantung
pada posisi lampiran dan jenis switch.
Ara. 11. Controlled adhesi sel dan detasemen melalui thermohidrogel responsif. hidrogel berdasarkan PNIPAM yang tidak patuh
di bawah LCST dan patuh atas LCST tersebut; pada suhu tinggi

molekul bioaktif dapat terperangkap dan kemudian dirilis pada

menurunkan suhu.
1666
Ulasan D. Schmaljohann / Advanced Pengiriman Obat 58 (2006) 1655 - 1670
halaman 13

Strategi kedua adalah masking berpotensi beracun

protein atau menghindari respon imun yang merugikan sebelum
protein mencapai jaringan target. Setelah target
jaringan tercapai, pemicu digunakan untuk ireversibel
menghapus polimer masking dan melepaskan
protein membuka tabir, yang dalam situasi yang ideal tetap
Kegiatan penuh di lokasi aksi.
Duncan et al. mempelajari polimer-fosfolipase
konjugat, di mana aktivitas enzim dapat disetel
oleh konjugasi polimer untuk enzim [104] .
Mereka lebih terkonjugasi berbagai poli (amido amina) s
untuk melittin dan mampu menutupi hemolitik yang
aktivitas melittin hampir sepenuhnya [105] . Ini
membuka kemungkinan pengiriman melittin sebagai anti
agen kanker.
Strategi ketiga adalah hanya untuk membuat-polimer yang
konjugat protein larut ketika polimer pergi
melalui fase transisi. Hal ini memungkinkan mudah
pemurnian langkah demi sentrifugasi sementara produk
tetap dalam supernatan. aplikasi tertentu ini
menarik di bidang bioteknologi, di mana seringkali satu-satunya
alternatif adalah untuk melumpuhkan protein pada padat
substrat (misalnya manik-manik) dengan kerugian berat pada aktivitas.
Hoffmann et al. menunjukkan strategi ini dengan
konjugasi PNIPAM untuk tripsin [106] . Itu
konjugat adalah stabil selama beberapa siklus dan dipertahankan
95% dari aktivitas asli di seluruh.
4.3. hidrogel responsif
Banyak pekerjaan telah dilakukan pada stimulihidrogel responsif, terutama suhu-sensitif
Hidrogel menggunakan PNIPAM sebagai termo-responsif
satuan. Berbagai kelompok [107110] bekerja pada kultur sel
operator dengan atau tanpa pilihan immobilising
molekul bioaktif dan kemudian melepaskan mereka
( Gambar.11 ). Teknik ini dapat diterapkan misalnya di
transplantasi pigmen retina lembar sel epitel,
yang dapat dipulihkan tanpa cacat [111] .
Sebaliknya, ada juga mempelajari tentang mikro atau nano

gel, yang dapat kembali digunakan dalam pemberian obat.

Terutama imobilisasi hydrolytically sensimolekul tive seperti peptida dan protein telah
dicapai, misalnya lisozim diamobilisasi di
PLGA [112] , dan Peppas et al. siap pH- anionik
hidrogel sensitif untuk kalsitonin jeratan [113] .
Protein ini kemudian dapat dirilis pada termal
stimulus karena mereka terjebak hanya secara fisik.
perkembangan saat pergi menuju sintesis
cepat menanggapi hidrogel PNIPAM menghindari
pembentukan lapisan kulit pada perubahan suhu yang cepat.
Ini telah dicapai dengan mencangkok thermo-responsive PNIPAM lengan ke sebuah matriks hidrogel lembam
[58] .
5. Kesimpulan
polimer rangsangan-responsif menawarkan keuntungan besar
dalam pemberian obat. Alih-alih bertindak pasif murni
pembawa obat, mereka akan berinteraksi dan merespon
pengaturan lingkungan. Hal ini memungkinkan kita untuk tujuan lebih lanjut untuk
pemberian obat yang dibuat dengan pharmacoki- superior
netics sementara memiliki semua pertanyaan keamanan ditangani.
Sayangnya, kita sering tidak tahu-pasien dasar
parameter-dalam rangka membangun di mana, bagaimana dan kapan
sistem pengiriman obat kami mencapai jaringan tertentu atau
kompartemen selular. Banyak pertanyaan terbuka misalnya
sekitar pengiriman gen menunjukkan bahwa lebih perlu
dipahami untuk mensintesis vektor yang paling cocok atau
terapi polimer.
Pembahasan menargetkan kanker ekstraseluler
jaringan menunjukkan bahwa kita sering beroperasi di dalam
margin yang sempit. Dalam batas-batas ini, kami ingin memiliki
idealnya respon on-off. Hal ini menyebabkan upaya lebih lanjut
pada sintesis polimer responsif. Mirip dengan
tren yang sedang berlangsung terhadap situs-spesifik conju- protein
gation, kita harus bertujuan untuk (hampir) monodisperse
sampel dengan semua situs reaksi yang dikenal. disamping
kontrol yang lebih baik atas kemurnian sampel kami, ini
akan menyebabkan struktur-properti lebih dapat diandalkan
hubungan dan berpotensi meningkatkan pasien
keamanan.
strategi sintetis yang relatif baru seperti dendrimer
sintesis dan teknik polimerisasi dikendalikan
sekarang cukup mapan untuk mencapai ini
gol.