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necesaria para los pacientes que son incapaces de alcanzar sus objetivos teraputicos
despus de tres a seis meses.
Las reducciones de dosis - Las decisiones relativas a la reduccin de dosis deben
realizarse con precaucin [ 11 ]. Las reducciones de dosis slo debe considerarse
despus de que todos los objetivos teraputicos relevantes se han cumplido [ 6 ]. Las
reducciones de dosis debern ir acompaados de una nueva evaluacin de la gravedad
de la enfermedad ( tabla 1 ) para asegurar el mantenimiento de los objetivos teraputicos
( tabla 2 ).
Las interrupciones del tratamiento - tratamiento se contina durante toda la vida del
paciente. No se recomiendan las interrupciones de tratamiento prolongados, debido a que
hay varios informes de progresin de la enfermedad si esto ocurre [ 44-50 ]. Pacientes en
los que las interrupciones de la terapia son inevitables requieren una vigilancia estrecha
durante el tiempo de interrupcin [ 6 ]. Los principales problemas en la produccin y
suministro de imiglucerasa en 2009 y 2010 dieron lugar a una escasez de seis meses, lo
que resulta en la interrupcin del tratamiento y la reduccin de la dosis. Esta interrupcin
de seis meses en el tratamiento se asoci con un aumento de la fatiga, en general
modestas cadas en el recuento de plaquetas, los aumentos en los biomarcadores, y
episodios ocasionales de eventos seos irreversibles [ 51-53 ].
Eficacia
Nonneuronopathic - Aunque no existe evidencia directa y publicado limitadas de los estudios
de cabeza a cabeza, la evidencia disponible sugiere que todos los equipos de expertos son
aproximadamente equivalentes en eficacia [ 15-19,21,54 ]. La respuesta al tratamiento vara de
paciente a paciente, pero el anlisis de los datos de los centros de tratamiento del Registro de
Gaucher y GD demuestra ciertas tendencias para la imiglucerasa y alglucerase en pacientes
con (1 tipo) enfermedad nonneuronopathic [ 21,24,55-61 ]:
Anemia - Las concentraciones de hemoglobina suelen aumentar a niveles normales o
casi normales al cabo de 6 a 12 meses [ 55,59 ], con una respuesta sostenida a lo largo
de cinco aos [ 59 ].
Trombocitopenia - Los pacientes con bazos intactos por lo general tienen la mayor
respuesta dentro de dos aos y tener una mejora ms lenta a partir de entonces
[ 59 ]. Estos pacientes tienen una respuesta ms pequeo si trombocitopenia lnea de
base es grave. Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes todava tienen
trombocitopenia (recuento de plaquetas <120 x 10 9 / L), con trombocitopenia grave
persistente (recuento de plaquetas <60 x 10 9 / L) en el 2 por ciento de los pacientes
despus de cuatro a cinco aos de terapia [ 58 ]. Predictores para la trombocitopenia
persistente incluyen el volumen del bazo lnea de base muy bajo recuento de plaquetas
basal y aumentado. El recuento de plaquetas se normalizan despus de 6 a 12 meses en
los pacientes esplenectomizados raras con trombocitopenia debido a la insuficiencia de la
mdula [ 59 ].
La enfermedad visceral - Reduccin del volumen de bazo y el hgado por lo general
ocurren dentro de los seis meses despus de la iniciacin [ 55 ]. Hepatomegalia y
esplenomegalia disminucin de hasta el 60 por ciento, pero el volumen del bazo pueden
permanecer ms de cinco veces normales en algunos pacientes [ 59 ].
esqueltico enfermedad - la mejora esqueltico puede no ser evidente hasta despus
de dos a tres aos de tratamiento [ 21,24,56 ]. La mineralizacin sea puede estabilizar y
mejorar poco a poco, y el riesgo de fractura patolgica puede ser reducida
[ 57 ]. Sntomas se resolvieron en el 52 por ciento de los pacientes con dolor seo en una
serie, y no habr ms episodios ocurrieron en el 94 por ciento de los que sufrieron crisis
de los huesos antes del tratamiento [ 59 ].
Otros - Reduccin de la fatiga se ve generalmente dentro de los seis meses del inicio
del tratamiento [ 55 ].
El tratamiento de los nios con ERT pueden mitigar o prevenir las complicaciones que se
presentan ms adelante en la vida, en particular anomalas esquelticas [ 7,43,62-64 ]. ERT a
largo plazo se asoci con la normalizacin o cerca de la normalizacin de la altura, nivel de
hemoglobina, recuento de plaquetas, el hgado y el volumen del bazo, y la densidad mineral
sea entre los 884 nios registrados en el Registro de Gaucher [ 63 ].
Una revisin sistemtica y un anlisis conjunto de los estudios de observacin de la ERT
( imiglucerasa ) en adultos encontr que la fraccin grasa de la columna lumbar fue
aproximadamente el doble en comparacin con las mediciones de referencia [ 65 ]. El
porcentaje de pacientes que respondieron a la ERT sobre la base de un aumento de la seal
en T1 RM y la disminucin de la infiltracin de la mdula sea rango entre 63 y 75 por
ciento. La mdula sea puntuacin de carga de resonancia magntica tambin disminuy
despus del tratamiento (diferencia de medias ponderada [DMP] -4,98; IC del 95%: -8,38 a
-1,57). Sin embargo, no haba un aumento significativo en la densidad mineral sea, como se
mide por la columna vertebral y fmur puntuaciones Z lumbares, despus de la ERT.
Una, de etiqueta abierta pequea, fase I / II estudio de velaglucerasa mostr resultados
similares a los histricos imiglucerasa datos [ 16-19,66 ]. Los cinco objetivos teraputicos
(anemia, trombocitopenia, hepatomegalia, esplenomegalia, y patologa esqueltica) se
cumplieron en todos los pacientes (8 de los 12 originales) que lleg a cuatro aos de
tratamiento y estaban en una dosis reducida durante al menos dos aos. La eficacia y
seguridad de la velaglucerasa alfa en comparacin con imiglucerasa en pacientes adultos y
peditricos se demostr en un mximo de nueve meses, el estudio global, aleatorizado, de no
inferioridad comparando alfa velaglucerasa con imiglucerasa (60 int. Unidades / kg cada dos
semanas) en pacientes sin tratamiento previo 3 aos a 73 aos con anemia y trombocitopenia
u organomegalia [ 17 ].
Neuronopticas - Directrices para el uso de ERT en pacientes con GD neuronoptica estn
tan bien establecidos. La enzima recombinante no atravesar la barrera hematoenceflica y por
lo tanto tiene una capacidad limitada para afectar el sistema nervioso central (SNC). Sin
embargo, otros efectos somticos de GD deben responder a la ERT [ 27,28 ]. En algunos
estudios, ERT se encontr para revertir casi todas las manifestaciones sistmicas y pareca
estabilizar o retardar la progresin de la enfermedad centro neurolgico (excepto epilepsia
mioclnica progresiva) en algunos pacientes, a pesar del hecho de que el frmaco no atraviesa
la barrera hematoenceflica [ 67-70 ]. Esto se puso de manifiesto en una serie de 21 pacientes,
de edades entre 8 meses a 35 aos, con GD3 que fueron tratados con dosis ajustadas
individualmente de enzima y un seguimiento durante dos a ocho aos [ 68 ]:
Mejora ocurri en los niveles de hemoglobina, recuento de plaquetas, y los valores de
fosfatasa cida.
El bazo y el hgado se redujo el volumen y la estructura sea mejorada.
enfermedad pulmonar intersticial asintomtica, presente en 19 pacientes, no respondi
al tratamiento.
respuestas neurolgicas fueron variables:
supranuclear parlisis visual se mantuvo sin cambios en 19 pacientes, la mejora en
1, y empeor en 1.
respuesta auditiva del tallo cerebral (ABR) mejor en 2 pacientes, se mantuvo sin
cambios en el 17, y se deterior en 2. En otro informe, los ocho nios que reciben
ERT en dosis altas tenan deterioro de la ABR [ 71].
En el embarazo - Publicado [ 72 ] y datos originales de varios centros de tratamiento grandes
se resumieron en una revisin exhaustiva de la ERT para GD durante el embarazo [ 73 ]. El
embarazo en GD puede ser complicado por el deterioro en la enfermedad hematolgica,
organomegalia, y la afectacin sea. GD no diagnosticada previamente a menudo viene a la
atencin mdica como resultado. Los datos sugieren un menor riesgo de aborto espontneo en
las mujeres tratadas con alglucerase y / o imiglucerasa y la reduccin de riesgo de
complicaciones relacionadas con Gaucher durante el parto y el puerperio. No hubo ningn
reporte de ningn efecto adverso de alglucerase y / o imiglucerasa en el feto o en los lactantes
alimentados con leche materna de madres tratadas.
Los efectos adversos - ERT para la EG es generalmente bien tolerado [ 39,74 ]. Los efectos
secundarios suelen estar relacionados con la infusin intravenosa e incluyen fiebre, escalofros
y sntomas parecidos a la gripe [ 74]. El mecanismo se cree que es inmune relacionado, pero
(IgE) mediada no inmunoglobulina E. Las reacciones mediadas por IgE aguda son poco
frecuentes. Cuando ocurren, los sntomas pueden incluir prurito, enrojecimiento facial, urticaria /
angioedema, molestias en el pecho, sntomas respiratorios, cianosis e hipotensin. ERT se
puede continuar en la mayora de los pacientes. En los casos difciles, la velocidad de infusin
debe reducirse y antihistamnicos y / o glucocorticoides administra antes de la infusin
[ 24 ]. Tasa variable de la formacin de anticuerpos anti-frmaco debido al tratamiento se ha
informado (15, 1, y 14 a 53 por ciento, para la imiglucerasa , velaglucerasa, y taliglucerase,
respectivamente).
La hipertensin pulmonar puede desarrollarse en pacientes que estn recibiendo ERT, que
ocurre en un 12 por ciento en una serie [ 75 ], pero esta frecuencia no se ha replicado en una
escala internacional ms amplia. No se sabe si esta complicacin es causada por la infusin de
la enzima o de la enfermedad subyacente. Evaluacin para la hipertensin pulmonar se discute
a continuacin y por separado.
Aproximadamente el 13 a 15 por ciento de los pacientes tratados desarrollan G anticuerpo de
inmunoglobulina (IgG) a la enzima [ 23,74,76,77 ]. Muchos de estos pacientes dejan de
producir anticuerpos despus de dos a tres aos de tratamiento [ 76 ]. El desarrollo de
anticuerpos de vez en cuando se asocia con la disminucin de eficacia de la ERT y / o deterioro
clnico [ 78,79 ]. Sin embargo, este tipo de eventos son poco frecuentes. En ensayos clnicos
de velaglucerasa alfa , por ejemplo, 1 de 94 pacientes desarrollaron anticuerpos IgG
neutralizante a la enzima. No se reportaron reacciones relacionadas con la infusin para este
paciente. Ningn paciente desarroll anticuerpos IgE frente a la enzima. Los informes de los
anticuerpos anti-drogas para taliglucerase alfa rango del 14 por ciento, en los pacientes
cambiaron de imiglucerasa , a 53 por ciento, en pacientes previamente no tratados previamente
a la enzima de sustitucin [ 80 ].
Monitoreo - El control rutinario de la actividad de la enfermedad debe llevarse a cabo durante
la ERT. El monitoreo debe estar de acuerdo con, al menos, las recomendaciones mnimas para
el control eficaz de los pacientes proporcionados por el Collaborative Gaucher Grupo
Internacional (GIC-G) [ 10 ]. Las pruebas de vigilancia recomendados y el calendario se
discuten en detalle por separado ( tabla 2 ).
Los pacientes que no alcanzan sus objetivos teraputicos deben someterse a una evaluacin
de los factores de confusin (por ejemplo, el mal cumplimiento teraputico, el desarrollo de
hueso esplenectoma parcial en otra serie de pacientes [ 103 ]. No est claro si el deterioro
seo es un resultado directo de la esplenectoma, pero un estudio ha documentado una
estrecha relacin temporal entre la esplenectoma y los posteriores episodios de necrosis
avascular [ 64 ].
Las precauciones especficas deben tomar medidas para prevenir la sepsis en pacientes que
requieren esplenectoma. Estos son discutidos por separado.
Hematopoyticas trasplante de clulas madre - Trasplante de progenitores
hematopoyticos (TPH o HCT) puede proporcionar una cura definitiva para GD [ 104-106 ]. Sin
embargo, este procedimiento est asociado con morbilidad y mortalidad sustancial y por lo
tanto ha sido reemplazado con eficacia por la ERT en la prctica clnica [ 107,108 ]. TPH
todava se considera en pacientes con riesgo de neuronoptica GD que se presentan antes de
la aparicin de los signos o sntomas neurolgicos.
La terapia gnica - tratamiento futuro de la GD puede incluir la terapia gnica. En un modelo
animal, la terapia gnica a travs de la transduccin retroviral de la mdula sea de ratones
con tipo 1 GD (GD1) tanto previno el desarrollo de GD y se corrige un fenotipo GD establecido
[ 109 ]. En ratones con GD establecido, la terapia gnica result en la normalizacin de las
concentraciones de glucosilceramida y la resolucin de Gaucher infiltracin de clulas de la
mdula sea, el bazo y el hgado de cinco a seis meses despus del trasplante [ 109 ].
En los seres humanos, la transferencia de vector retroviral de la gen de la glucocerebrosidasa
en clulas de mdula sea cultivadas de pacientes con GD como resultado la expresin de los
niveles fisiolgicos de la enzima [110 ]. Sin embargo, los esfuerzos para lograr esto en la
prctica clnica no han tenido xito debido a la baja eficiencia del suministro de genes en
clulas madre hematopoyticas.
La terapia enzimtica de mejora - La terapia enzimtica de mejora (EET), que intenta
aumentar la funcin residual de las enzimas mutantes, es otra terapia potencial futuro para GD
[ 23 ]. En EET, chaperones farmacolgicos o qumicos se utilizan para estabilizar el plegado de
glucocerebrosidasa mutante [ 111-114 ] o disminuir su degradacin [ 115 ]. Chaperones
qumicos para el tratamiento de la GD se han evaluado en ensayos clnicos, pero el programa
de desarrollo de la GD compuesto de plomo (afegostat tartrato) se suspendi como
consecuencia de la falta de eficacia [ 116 ].
Cuidados de apoyo - medidas de atencin secundaria son necesarias para controlar la
enfermedad sea, tendencia a la hemorragia, y otras condiciones asociadas (por ejemplo,
parkinsonismo). La administracin tambin incluye hacer frente a las necesidades psicosociales
de los pacientes [ 117 ].
Enfermedad esqueltica - El tratamiento de la enfermedad de los huesos se dirige hacia la
prevencin de complicaciones irreversibles, tales como la necrosis avascular [ 23 ].
La posibilidad de osteomielitis se debe considerar durante los episodios de dolor en los
huesos desde el diagnstico tardo de la osteomielitis se asocia con una mayor morbilidad
[ 118 ]. Los cultivos de sangre, estudios de imagen (es decir, gammagrafa, resonancia
magntica [RM]), y / o biopsias seas y culturas deben ser obtenidos, como se garantiza.
las crisis de dolor seo se puede mejorar con lquidos por va intravenosa y
analgesia. Las opciones para la analgesia incluyen paracetamol y los antiinflamatorios no
esteroides [ 11 ]. Los narcticos pueden ser necesarios para las crisis graves, pero no son
eficaces en todos los pacientes [ 119 ]. Oral prednisolona (20 mg / m 2 por da) puede ser
til en estos pacientes.
GRFICOS
objetivos teraputicos en el tratamiento de la enfermedad de
Gaucher
Manifestacin
Metas
Anemia
Hb <12 g / dl en varones> 12 aos
trombocitopenia
Moderar:
microlitro
Grave:
El recuento de plaquetas <60.000
trombocitopenia moderada:
trombocitopenia grave:
evitar la esplenectoma
hepatomegalia
Moderar:
preferiblemente MRI)
ao
Grave:
normal de
esplenomegalia
masa esplnica> normal 0,2 por ciento del peso corporal
total en kg
Moderar:
Grave:
> 15 veces el volumen normal (evaluada por
local de la enfermedad:
Remodelacin defectos de los huesos largos y
segundo ao
En ninos:
En los adultos:
Aumentar la densidad mineral sea trabecular por tres a cinco
aos
Crecimiento
1.
2.
No recibir ERT
Cada 6 meses
Cada 6 a 12 meses
Hemoglobina
Cada 12 meses
Cada 3 meses
Las plaquetas
Cada 12 meses
Cada 3 meses
Cada 12 meses
Cada 3 meses
Muestra de anticuerpos
No es necesario
Inmunoelectroforesis srica
Anlisis de sangre
El beta-glucosidasa y anlisis de la
mutacin
Las radiografas
Visceral
Cada 12 a 24 meses
Cada 12 meses
Cada 12 a 24 meses
Cada 12 meses
Cada 24 meses
Cada 12 meses
Cada 12 a 24 meses
Cada 12 meses
Cada 12 a 24 meses
Cada 12 meses
Cada 12 a 24 meses
Cada 12 meses
desarrollan sntomas
desarrollan sntomas
RM
Espina dorsal (ponderada en T1
sagital)
Fmures (T1 coronal y T2
ponderado)
Nios:
Capacidad vital forzada
tasa de flujo espiratorio mximo
-Alta resolucin de tomografa
computarizada de trax
ecocardiografa
Electrocardiograma
La radiografa de trax
ecocardiograma Doppler (presin
sistlica ventricular derecha)
Otro
Dolor
Cada 12 meses
Cada 6 a 12 meses
Calidad de vida
Cada 12 meses
Cada 12 meses
Cada 12 meses
Cada 12 meses
la enfermedad
Pruebas adicionales
recuento de glbulos blancos, tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activada, hierro, hierro capacidad de unin, la
ferritina, la vitamina B12, la aspartato aminotransferasa, y / o la alanina aminotransferasa; fosfatasa alcalina; calcio, fsforo, albmina,
protena total, total y bilirrubina directa; perfil hepatitis, inmunoelectroforesis suero
ERT: la terapia de sustitucin enzimtica; PARC / CCL18: pulmonar y regulada por activacin
de quimiocina / quimiocina (motivo CC) ligando 18; HDL: lipoprotena de alta densidad; RM:
resonancia magntica; EEUU: la ecografa; DEXA: absorciometra dual de rayos X de
energa.
* La evaluacin completa debe realizarse al inicio y cada 12 a 24 meses en pacientes que
estn recibiendo ERT y han alcanzado los objetivos teraputicos. DEXA debe realizarse cada
24 meses en estos pacientes. La evaluacin entera tambin debe realizarse en el momento
del cambio de dosis o el desarrollo de una complicacin importante.
Para ser almacenado y se prueba slo si est clnicamente indicado.
Delta Slo en los nios. Los sitios no se incluyen aqu las debe evaluar si se desarrollan
sntomas. las radiografas simples de la columna slo cuando el paciente es sintomtico
(por ejemplo, dolor de espalda), la enfermedad es grave, hay un crecimiento pobre, o
cifosis. Opcional en ausencia de nuevos sntomas o evidencia de progresin de la
enfermedad. pruebas adicionales para ser considerados y seguidos apropiadamente
dependiendo de la edad del paciente y el estado clnico.
2.
3.
4.
Weinreb NJ, Aggio MC, Andersson HC, et al. La enfermedad de Gaucher tipo 1:
recomendaciones revisadas sobre las evaluaciones y el seguimiento de los pacientes
adultos. Semin Hematol 2004; 41:15.
5.
alcanza la edad adulta y claramente tiene afectacin neurolgica GD y estable suave. En este punto
se puede considerar una reduccin de la dosis (hasta un mnimo de 30 unidades / kg cada dos
semanas).
La esplenectoma:
esplenectoma total debe ser evitado si es posible. Parcial, en lugar de totales, esplenectoma se
debe considerar si es necesaria la esplenectoma en una situacin de emergencia.
ERT: la terapia de sustitucin enzimtica; GD: la enfermedad de Gaucher.
* ERT no recomendado para los pacientes con enfermedad neuroptica aguda (tipo 2
GD). ERT para nonneuronopathic GD se revisa por separado.
Delta Dosis ms altas pueden ser necesarias para controlar la enfermedad visceral.
Adaptado de: Vellodi A, B Bembi, de Villemeur la tuberculosis, et al. Tratamiento de la
enfermedad de Gaucher neuroptica: un consenso europeo. J Inherit Metab Dis 2001; 24:
319 y Vellodi A, Tylki-Szymanska A, Davies EH, et al. Gestin de la enfermedad de Gaucher
neuroptica: Revisado recomendaciones. J Inherit Metab Dis 2009; 32: 660.
Grfico 50695 Versin 6.0