Mutasi pada Virus

untuk Diskusi Kelompok II Pemicu 3: Kamis, 8 April 2010

oleh Evan Regar, 0906508024

Pembahasan ditekankan pada keluarga virus retrovirus. Nama retrovirus sendiri berasal dari kata
retro yang berarti berkebalikan; untuk menunjukkan bahwa pada virus ini menggunakan RNA untuk
menghasilkan DNA; berlawanan dengan organisme lain yang menggunakan DNA untuk
menghasilkan RNA.

Siklus Hidup Retrovirus

Genom retrovirus secara umum tersusun atas molekul dua untai RNA dan diperkirakan mengandung
kurang lebih 8500 nukleotida. Enzim reverse transcriptase membuat cDNA untuk molekul RNA,
kemudian membuat DNA komplementer dari cDNA yang terbentuk, sehingga menghasilkan dsDNA
(double-stranded DNA / DNA untai ganda) yang dihasilkan dari untai tunggal RNA. Terbentuknya
DNA menyebabkan genom virus ini dapat berintegrasi dengan DNA dobel helks yang terdapat di
kromosom sel pejamu (host cell).

Genom Virus HIV

DK II Pemicu 3 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Mutasi Pada Virus 1

Genom virus HIV dapat dinyatakan dengan gambar skematis di atas. Terdiri atas kurang lebih 9000
nukelotida yang menyusun 9 gen. Gen gag adalah gen yang mengkode protein kapsid; pol mengkode
enzim reverse transcriptase; dan env mengkode protein luar virus (envelope protein). Ketiga gen ini
terdapat di seluruh RNA virus retrovirus, dan merupakan gen penyusun struktur virus.

Gen-gen yang spesifik dimiliki oleh genom HIV tersusun atas enam gen kecil (selain juga tersusun
atas tiga gen yang ada pada setiap retrovirus), yakni tat, rev, nef, vif, vpr, dan vpu.. Gen-gen kecil ini
mengkode protein yang berfungsi sebagai pengatur ekspresi gen virus. Oleh karena itu, gen-gen ini
umumnya menentukan secara spesifik patogenesis dari AIDS. Pengaturan ekspresi ini diperkirakan
oleh ilmuwan sangat kompleks, menyebabkan virus ini sangat mematikan.

Mutasi HIV: Tingginya Variabilitas Genomik

Tidak seperti organisme lain yang pada umumnya sulit mengalami mutasi, HIV mengalami
mutasi yang sangat tinggi. Tingginya kejadian mutasi pada genom virus HIV disebabkan oleh
kecepatan replikasi HIV yang luar biasa tinggi (virus HIV mampu mereplikasi hingga
menghasilkan virus HIV baru sebanyak 109 hingga 1010 unit setiap hari!); serta virus ini tidak
memiliki protein (atau enzim) untuk memperbaiki kesalahan yang terjadi selama proses replikasi
berlangsung. Ini dibuktikan dengan laju mutasi yang tinggi, mencapai angka 3 x 10-5 per pasangan
basa (nukleotida), di mana jika dibandingkan dengan laju mutasi pada manusia (~10-9 per nukleotida),
laju mutasi ini dapat dikatakan sangat tinggi.

Pada dasarnya, mutasi yang terjadi pada HIV akan merugikan virus ini sendiri. Mutasi
mengakibatkan HIV lebih sulit untuk menginfeksi sel CD4 dalam tubuh. Namun, jumlah mutasi di
lain pihak memberikan keuntungan bagi virus HIV (survival advantages) ini untuk menghindari obat-
obatan antiretrovirus. Enzim-enzim yang dikode oleh gen-gen mutan akan berbeda dengan enzim
yang dikenali oleh obat-obatan anti-HIV (yang seperti obat pada umumnya, bekerja sangat spesifik
terhadap substrat tertentu, sehingga perubahan sedikit saja pada substrat membuat obat sulit
mengenali). Hal-hal seperti inilah yang menjadi dasar akan resistensi terhadap obat akibat
terjadinya mutasi (drug resistent due to mutational changes).

Dengan demikian, setelah HIV menginfeksi tubuh dan mulai melakukan replikasi (reproduksi)
dirinya, HIV akan menghasilkan kopi baru yang persis seperti dirinya (wild-type virus), dan kopi lain
yang mengandung mutasi (kesalahan). Dengan kata lain, dalam replikasi HIV, akan terdapat banyak
sekali virus yang terdiri dari varian-varian berlainan, yang disebut quasi-species (quasi = semu).
Secara alamiah, akan terbentuk virus dengan mayoritas tipe yang menginfeksi awal (wild-type).
Mengapa? Virus dengan tipe wild-type cenderung memiliki kekuatan yang lebih kuat untuk
menginfeksi sel pejamu, dibandingkan varian mutan. Varian mutan dapat kembali mengalami mutasi,
pada umumnya di lokasi gen yang lain. Varian mutan yang mengandung tiga mutasi pada umumnya
tidak lagi mengalami mutasi tambahan. Inilah sebabnya mengapa pemberian obat antiretrovirus
sebanyak 3 macam dianggap telah cukup. Namun perlu diperhatikan juga bahwa mutasi tidak
selamanya menghasilkan varian mutan yang berbahaya, bahkan kebanyakan mutasi tidak
menghasilkan varian yang resisten.

Transmisi varian mutan dari satu individu ke individu lain dapat terjadi. Beberapa studi
mengatakan bahwa 10% hingga 30% infeksi virus HIV yang baru melibatkan varian mutan yang
resisten terhadap paling tidak satu obat antiretroviral. Fakta ini juga mengisyaratkan bahwa seseorang
yang telah terinfeksi virus HIV tipe tertentu (pada umumnya wild-type) dapat lagi terinfeksi dengan

DK II Pemicu 3 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Mutasi Pada Virus 2

virus HIV tipe mutan yang resisten terhadap tiga macam obat antiviral, misalnya. Peristiwa ini
dinamakan reinfeksi atau superinfeksi.

HIV bergantung kepada banyak enzim untuk bereplikasi di dalam sel pejamu. Selain kepada
enzim-enzim, HIV juga memerlukan protein, misalnya protein gp41, yang dapat menempelkan virus
kepada sel CD4 dan menginfeksi sel ini. Mutasi dapat terjadi di gen-gen yang mengkode:

• enzim reverse transkriptase – sehingga obat-obatan NRTI (nucleoside reverse transcriptase

inhibitor) dan NNRTI (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) tidak dapat bekerja
• enzim integrase – sehingga obat-obatan inhibitor integrase tidak dapat bekerja
• enzim protease – sehingga obat-obatan inhibitor protease tidak dapat bekerja
• protein gp41 – sehingga obat-obatan inhibitor fusi/penempelan yang bekerja pada struktur
luar HIV tidak dapat bekerja

Seorang ilmuwan yang bekerja untuk Koronis Pharmaceuticals, John Reno, berkata bahwa
virus HIV sangat bergantung kepada mutasi untuk bertahan hidup hingga saat ini. Oleh karena itu,
saat ini telah dikembangkan obat bernama KP-1461, suatu mutagen yang mampu meningkatkan laju
mutasi pada virus HIV sedemikian tingginya hingga mutasi yang terjadi bukan membuat virus HIV
ini bertahan hidup, justru akan merusak kode-kode genetiknya sendiri dan mati. Kematian bukan
secara langsung, namun karena gangguan fungsi replikasi virus ini setelah mengalami mutasi yang
demikian hebat.

Perkembangan yang demikian pesat telah berdampak kepada pengungkapan tabir hubungan
antara mutasi pada genom virus terhadap resistensi terhadap obat tertentu. Genom HIV dapat
diungkapkan menghasilkan urutan sekuens yang mengkode asam amino protein (misalnya regio yang
mengkode pembentukan enzim protease). Dari hasil sekuens ini, terlihat posisi mutasi yang
dinyatakan dalam angka-angka di protein.

Mutasi pada gen pengkode protein (enzim) tertentu, misalnya enzim protease, dapat menentukan resistensi terhadap satu
obat tertentu

DK II Pemicu 3 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Mutasi Pada Virus 3

Uji Mutasi, Berujung kepada Uji Resistensi

Pengujian adanya mutasi dari genom sampel HIV dari suatu individu dapat dilakukan secara
genotip dan fenotip, khususnya secara genotip. Secara genotip, genom HIV yang diperoleh dari
sampel dianalisis sekuennya. Sekuen ini dapat dibandingkan dengan sekuen HIV tipe liar (wild type)
dan dapat diketahui di mana terjadi mutasi. Setelah ini, dengan kumpulan data tentang lokasi mutasi,
jenis mutasi, dan resistensi terhadap obat tertentu, dapat diketahui individu tersebut resisten terhadap
obat apa.

Mutasi pada gen pengkode protein enzim reverse transcriptase, dapat menentukan resistensi terhadap satu obat tertentu
Selain mutasi akibat penggantian basa nitrogen, insersi, delesi, dan rekombinansi juga dapat
mengakibatkan varian mutan. Daerah-daerah pengkode gen tertentu juga cenderung mengalami
mutasi yang jauh lebih tinggi. Sebagai contoh, daerah pengkode gen envelope virus sangat tinggi
varian yang telah ditemukannya. Hal ini masuk akal mengingat envelope virus terekspos dan terus
menerus terancam oleh adanya sistem imun, sehingga memerlukan tingkat mutasi (dan variabilitas)
yang tinggi agar lebih mudah terhindar dari aktivitas imun tubuh.

Referensi

1. Discovery Channel. Mutation in HIV. Diunduh dari: http://dsc.discovery.com/news/2009/02/02/hiv-mutation.html.

Diakses pada 5 April 2010.
2. AIDSmeds.com. Understanding drug resistance. Diunduh dari:
www.aidsmeds.com/articles/Resistance_4738.shtml. Diakses pada 5 April 2010.
3. The Body. Mutation and drug resistance. Diunduh dari: http://www.thebody.com/multidrug/pdfs/resistance.pdf.
Diakses pada 5 April 2010.
4. Markham RB, Wang WC, Weisstein AE, Wang Z, Munoz A, Templeton A, et.al, 1998. “Patterns of HIV-1
evolution in individuals with differing rates of CD4 T cell decline.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:
5. Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, et.al (editor). Harrison’s principal of internal medicine:
16th ed. 2005. New York: The McGraw-Hill Companies.
6. Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Molecular biology of the cell: 5th ed. London:
Garland Science. 2007.

DK II Pemicu 3 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Mutasi Pada Virus 4