Psicofarmacologia de antidepressivos

Ricardo Alberto Moreno1, Doris Hupfeld Moreno2 e

Mrcia Britto de Macedo Soares3

RESUMO
O advento de medicamentos antidepressivos tornou a depresso um problema mdico,
passvel de tratamento. Nas ltimas cinco dcadas, a psicofarmacologia da depresso
evoluiu muito e rapidamente. Os primeiros antidepressivos os antidepressivos
tricclicos (ADTs) e os inibidores da monaminooxidase (IMAOs) foram descobertos
atravs da observao clnica. Os ADTs apresentavam boa eficcia devido sua ao,
aumentando a disponibilidade de norepinefrina e serotonina. Seu uso foi limitado em
funo do bloqueio de receptores de histamina, colinrgicos e alfa-adrenrgicos que
acarretavam efeitos colaterais levando baixa tolerabilidade e risco de toxicidade. Da
mesma forma, o uso dos IMAOs ficava comprometido em funo do risco da interao
com tiramina e o risco de crises hipertensivas potencialmente fatais. A nova gerao de
antidepressivos constituda por medicamentos que agem em um nico
neurotransmissor (como os inibidores seletivos de recaptao de serotonina ou de
noradrenalina) ou em mltiplos neurotransmissores/receptores, como venlafaxina,
bupropion, trazodona, nefazodona e mirtazapina, sem ter como alvo outros stios
receptores cerebrais no relacionados com a depresso (tais como histamina e
acetilcolina). Este artigo revisa a farmacologia dos antidepressivos, particularmente
quanto ao mecanismo de ao, farmacocintica, efeitos colaterais e interaes
farmacolgicas.
DESCRITORES
Psicofarmacologia; antidepressivos; mecanismo de ao; efeitos colaterais;
farmacocintica; interao farmacolgica

ABSTRACT
Antidepressant drugs turned depression into a treatable medical problem. In the last
five decades, the psychopharmacology of depression has evolved rapidly. Early
antidepressants tricyclic antidepressants (TCAs) and monoamine oxidase inhibitors
(MAOIs) were discovered through clinical observation. The TCAs exhibited good
antidepressant efficacy due to the enhancement in serotonin and norepinephrine
availability. Its use was limited because of unwanted side effects and toxicity risk
related to the blockade of histaminergic, cholinergic and alfa-adrenergic receptors.
MAOIs can interact with tyramine to cause potentially lethal hypertension and present
potentially dangerous interactions with various medications and over-the-counter drugs.
The new generation of antidepressants includes the single-receptor selective serotonin
or norepinephrine inhibitors and the multiple-receptor-acting antidepressants, such as
venlafaxine, bupropion, trazodone, nefazodone, and mirtazapine. They do not act on
other receptor sites not related to depression (such as histamine or acetilcholine). This
paper reviews the pharmacology of antidepressants, including its mechanism of action,
pharmacokinetics, side effects and drug-drug interactions.
KEYWORDS
Psychopharmacology; antidepressants; mechanism of action; side effects;
pharmacokinetics; drug interactions

Introduo
A descoberta no final da dcada de 50 de drogas antidepressivas e sua utilizao na
prtica clnica trouxe um avano importante no tratamento e no entendimento de
possveis mecanismos subjacentes aos transtornos depressivos.1,2 Tornou a depresso
um problema mdico passvel de tratamento, semelhante a outras doenas como o
diabetes e a hipertenso arterial. At os anos 80 havia duas classes de antidepressivos,
os tricclicos (ADTs) e os inibidores de monoaminooxidase (IMAOs). Embora muito
eficazes, apresentavam efeitos colaterais indesejveis causados pela inespecificidade de
sua ao farmacolgica e eram potencialmente letais em casos de superdosagem.3 Nas
ltimas duas dcadas surgiram novas classes de antidepressivos a partir da pesquisa de
molculas desprovidas dos efeitos colaterais dos heterocclicos. Eles diferem dos
clssicos ADTs e IMAOs, irreversveis pela seletividade farmacolgica, modificando e
atenuando os efeitos colaterais.2
Os antidepressivos no influenciam de forma acentuada o organismo normal em seu
estado basal, apenas corrigem condies anmalas. Em indivduos normais no
provocam efeitos estimulantes ou euforizantes como as anfetaminas. Aproximadamente
70% dos pacientes com depresso se beneficiam com os ADTs, mas 30% a 40% falham
na resposta ao primeiro ensaio farmacolgico, necessitando outra classe de
antidepressivos ou mesmo eletroconvulsoterapia.4
Apesar dos avanos na pesquisa no dispomos de uma explicao completa e adequada
do funcionamento dos antidepressivos, e assim servimo-nos de hipteses para entender
seu mecanismo de ao. Antidepressivos com estruturas qumicas diferentes possuem
em comum a capacidade de aumentar agudamente a disponibilidade sinptica de um ou
mais neurotransmissores, atravs da ao em diversos receptores e enzimas
especficos. Apesar de essencial, este efeito no explica a demora para se obter resposta
clnica (de 2 a 4 semanas em mdia), sugerindo que a resoluo dos sintomas da
depresso requeira mudanas adaptativas na neurotransmisso.2 A principal teoria
aceita para explicar tal demora a da subsensibilizao dos receptores ps-sinpticos. O
aumento dos nveis de neurotransmissores por inibio da MAO ou bloqueio das bombas
de recaptura de monoaminas resulta nesta subsensibilizao, cuja resoluo se
correlaciona com o incio da melhora clnica.2
Sero discutidos aspectos farmacolgicos dos antidepressivos disponveis no Brasil,
mecanismos de ao propostos, farmacocintica, perfil de efeitos colaterais e interaes
farmacolgicas.

Classificao
Os antidepressivos podem ser classificados de acordo com a estrutura qumica ou as
propriedades farmacolgicas. A estrutura cclica (anis benznicos) caracteriza os
antidepressivos heterocclicos (tricclicos e tetracclicos). Os ADTs se dividem em dois
grandes grupos: as aminas tercirias (imipramina, amitriptilina, trimipramina e
doxepina) e as aminas secundrias (desmetilimipramina, nortriptilina e protriptilina).
Maprotilina e amoxapina so antidepressivos tetracclicos. As caractersticas
farmacolgicas da maprotilina se assemelham aos ADTs e ela ser abordada dentro
desta classe de antidepressivos.
Atualmente os antidepressivos, preferencialmente, so classificados em funo da ao
farmacolgica, mais til na prtica clnica porque os antidepressivos de nova gerao
no compartilham estruturas comuns. Atualmente podemos dividi-los de acordo com o
mecanismo de ao proposto, aumentando a eficincia sinptica da transmisso
monoaminrgica (particularmente de neurnios noradrengicos e/ou serotonrgicos).

Medicamentos antidepressivos produzem aumento na concentrao de

neurotransmissores na fenda sinptica atravs da inibio do metabolismo, bloqueio de
recaptura neuronal ou atuao em autoreceptores pr-sinpticos5 (tabela 1).

Antidepressivos Inibidores da Monoaminooxidase (IMAOs)

Mecanismo de ao
O mecanismo de ao dos IMAOs foi pouco estudado e ainda no est totalmente
esclarecido.6 Sabe-se que a atividade da enzima monoaminoxidase (MAO) est inibida.
Os subtipos da MAO, A e B, esto envolvidos no metabolismo de serotonina,

noradrenalina e dopamina. Isocarboxazida, fenelzina e tranilcipromina so IMAOs no

seletivos que se ligam de forma irreversvel s MAOs A e B (tabela 1). A reduo na
atividade da MAO resulta em aumento na concentrao desses neurotransmissores nos
locais de armazenamento no sistema nervoso central (SNC) e no sistema nervoso
simptico. O incremento na disponibilidade de um ou mais neurotransmissores tem sido
relacionado ao antidepressiva dos IMAOs. A inibio no seletiva dos IMAOs
fenelzina, isocarboxazida e tranilcipromina resulta em subsensibilizao de receptores
a2- ou b-adrenrgicos e de serotonina. Possivelmente as mudanas nas caractersticas
dos receptores produzidas pela administrao crnica de IMAOs se correlacionam
melhor com a atividade antidepressiva do que o aumento na atividade do neurnio
secundria ao aumento na concentrao de neurotransmissores, e pode explicar a
demora para incio da ao teraputica.6
Mais recentemente foram desenvolvidos IMAOs seletivos da MAO-A e da MAO-B, alm
de compostos reversveis, que contornam o problema das crises hipertensivas (tabela
1). A moclobemida um antidepressivo inibidor seletivo da MAO-A e reversvel, que
desamina 5-HT e NA, ao passo que inibidores seletivos da MAO-B, como a selegilina,
no possuem ao antidepressiva significativa.6
Farmacocintica
Os IMAOs so bem absorvidos pelo trato gastrintestinal, sofrem biotransformao
heptica rpida por oxidao e possivelmente tm metablitos ativos. O incio de ao
se d entre 7 a 10 dias com doses apropriadas em alguns pacientes, mas pode levar de
4 a 8 semanas para atingir o efeito teraputico pleno. O pico de concentrao
plasmtica de 3 a 5 horas para isocarboxazida, 2 a 4 para fenelzina e 1 a 3,5 para
tranilcipromina. Em mdia so necessrios 10 dias para que a atividade da MAO se
recupere, j que em 5 a 10 dias os IMAOs irreversveis inibem as MAOs A e B de forma
permanente. Elas voltam a ser produzidas em uma a duas semanas, mas nesta fase o
paciente continua vulnervel ao desencadeamento de crises hipertensivas pelo aumento
da concentrao de aminas provenientes da dieta ou de medicamentos aminrgicos. A
eficcia da fenelzina se correlaciona com a inibio de 80 % da MAO plaquetria, ao
passo que o melhor preditor de resposta teraputica da tranilcipromina parece ser a
rea sobre a curva cintica.6 A eliminao renal, inclusive dos metablitos.
A moclobemida inibe apenas a MAO A, por tempo menos prolongado (aproximadamente
24 horas apenas) e de forma reversvel. Conseqentemente, no necessrio aguardar
duas semanas at que a MAO volte a ser produzida e outros antidepressivos possam ser
prescritos.5,6
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais descritos a seguir foram selecionados de acordo com a relevncia
clnica.6
Necessidade de ateno mdica
Freqentes: hipotenso ortosttica grave (vertigens e tonturas, especialmente ao
levantar; podem ocorrer quedas); dividir ou reduzir as doses quando necessrio.
Menos freqentes: diarria, edema nos ps e tornozelos (pode ceder espontaneamente
em semanas); caso persista, monitorar eletrlitos para verificar a existncia da
sndrome de secreo inadequada do hormnio antidiurtico; estimulao simptica
(taquicardia e palpitao), menos freqentemente nervosismo e excitao.

Raros: hepatite, leucopenia, sndrome de Parkinson, sndrome serotonrgica na

combinao com medicamentos serotonrgicos (amitriptilina, clomipramina, doxepina,
imipramina; fluoxetina, sertralina, paroxetina ou trazodona). A sndrome pode se
manifestar por confuso mental, hipomania, inquietao, mioclonias, hiperreflexia,
arrepios, calafrios, tremores, diarria, incoordenao e febre. A melhora rpida com a
retirada das substncias.
Necessidade de ateno mdica se persistirem
Menos freqentes: efeito anticolinrgico, sndrome da secreo inadequada do hormnio
antidiurtico (levando diminuio na produo de urina); viso turva; estimulao do
SNC (mioclonias durante o sono, inquietao ou agitao, dificuldades no sono) mais
freqente com tranilcipromina; disfuno sexual (anorgasmia em homens e mulheres,
alteraes ejaculatrias, raramente impotncia masculina); sonolncia (mais freqente
com fenelzina e isocarboxazida); cefalia leve sem aumento da presso arterial;
aumento de apetite e peso relacionado fissura por carboidratos; aumento da
sudorese; hipotenso ortosttica; vertigens, tontura, cansao ou fraqueza leve; abalos
musculares ou tremores.
Raros: anorexia; calafrios; constipao; boca seca.
Interaes medicamentosas
Na tabela 2 esto descritas as principais interaes entre IMAOs e outros
medicamentos.7Pelo fato de os IMAOs inibirem a MAO de forma permanente,
necessrio adotar dieta pobre em tiramina, aminocido precursor de catecolaminas, de
modo a evitar uma crise hipertensiva potencialmente fatal.
Sintomas da crise hipertensiva
Cefalia intensa, palpitaes, dor torcica intensa, dilatao das pupilas, taquicardia ou
bradicardia, aumento da fotossensibilidade, pode haver aumento da sudorese, febre ou
sensao de frio, pele viscosa, nusea ou vmitos, rigidez de nuca. Existem relatos de
hemorragia intracraniana (algumas vezes fatal) em conseqncia das crises
hipertensivas. Palpitao ou cefalia freqente constituem sintomas prodrmicos da
reao hipertensiva.
No anexo 1 encontra-se a lista de alimentos e medicamentos proibidos utilizada no
Grupo de Doenas Afetivas do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (Gruda-IPQ HCFMUSP).8
Antidepressivos Tricclicos (ADTs)
Mecanismo de ao
O mecanismo de ao comum aos antidepressivos tricclicos em nvel pr-sinptico o
bloqueio de recaptura de monoaminas, principalmente norepinefrina (NE) e serotonina
(5-HT), em menor proporo dopamina (DA). Aminas tercirias inibem
preferencialmente a recaptura de 5-HT e secundrias a de NE (tabela 3). Atualmente se
considera no haver diferenas significativas quanto seletividade do bloqueio de
recaptura pr-sinptico.3 A atividade ps-sinptica varia de acordo com o sistema
neurotransmissor envolvido e geralmente responsvel pelos efeitos colaterais. Os
ADTs bloqueiam receptores muscarnicos (colinrgicos), histaminrgicos de tipo 1, a2 e
b-adrenrgicos, serotonrgicos diversos e mais raramente dopaminrgicos (tabela 3).
Essas aes no se correlacionam necessariamente com efeito antidepressivo, mas com

efeitos colaterais (tabela 4). O bloqueio do receptor 5-HT1 contribuiria para o efeito
teraputico.2

Contudo, esta ao aguda dos antidepressivos no sistema de transmisso

monoaminrgica, por si s, no explicava a demora para o incio da ao antidepressiva,
observvel clinicamente aps duas semanas de uso. Estudos recentes das vias
receptoras ps-sinpticas e de mensageiros secundrios, assim como da expresso
gentica, podem desempenhar papel importante na elucidao das mudanas que
ocorrem a longo prazo no funcionamento cerebral resultante da utilizao crnica de
antidepressivos.2
Embora o mecanismo de ao exato no tenha sido totalmente elucidado, sabe-se que
os ADTs promovem agudamente aumento na eficincia da transmisso monoaminrgica
(e possivelmente GABArgica), envolvendo os sistemas noradrenrgico e
serotoninrgico atravs do aumento na concentrao sinptica de norepinefrina e

serotonina por bloqueio de recaptura.3 Cronicamente os ADTs dessensibilizam

receptores b1 adrenrgicos, serotonrgicos 5-HT2 e provavelmente 5-HT1A no sistema
nervoso central. Sistemas mensageiros secundrios esto envolvidos nessas
mudanas.3 AMP cclico, clcio, diacilglicerol e fosfolpides estimulam a fosforilao de
quinases proteicas, possivelmente envolvidas na sntese de catecolaminas. Podem
aumentar a ligao de protena G a receptores subseqentemente dessensibilizados,
exercendo ao reguladora no receptor. Os hormnios (como estradiol e progesterona)
so substncias tambm implicadas na alterao da sensibilidade ou no nmero de
receptores pelos ADTs, interferindo na capacidade de ligao da imipramina ao
hipotlamo.3
A ao antienurtica do hidrocloridro de imipramina no est estabelecida. Acredita-se
que esteja associada com o efeito anticolinrgico da imipramina. O efeito antiobsessivo
da clomipramina talvez se correlacione com a inibio da recaptura de serotonina e
conseqente subsensiblizao compensatria dos subtipos de receptores serotonrgicos.
No transtorno do pnico, os estudos sugerem prejuzo no funcionamento do sistema
nervoso autnomo, que causa liberao excessiva de norepinefrina do locus ceruleus.
Pensa-se que os ADTs diminuam a taxa de disparo do locus ceruleus por regulao na
funo de receptores a2 e b-adrenrgicos e no turnover de noradrenalina. A ao
antinevrlgica dos ADTs no est necessariamente relacionada melhora da depresso.
A analgesia pode ser mediada por mudanas na concentrao central de monoaminas,
particularmente serotonina, alm do efeito direto ou indireto dos ADTs nos sistemas
opiides endgenos. Na lcera pptica, os ADTs so eficazes na melhora da dor e
ajudam na cicatrizao completa pela sua capacidade de bloquear receptores H2 nas
clulas parietais e pelo efeito sedativo e anticolinrgico. Na bulimia nervosa parece
haver efeito independente da melhora da depresso. O mecanismo de ao envolvido na
incontinncia urinria pode incluir atividade anticolinrgica, resultando no aumento da
capacidade vesical, estimulao direta beta-adrenrgica e atividade agonista alfaadrenrgica, resultando em aumento do tnus esfincteriano e tambm por bloqueio
central de recaptao.9
Outras aes dos ADTs incluem efeito anticolinrgico perifrico e central devido
potente e elevada afinidade de ligao por receptores muscarnicos; efeito sedativo pela
forte afinidade de ligao por receptores histamina H1 e hipotenso ortosttica devida a
bloqueio alfa-adrenrgico. Alm disto, os ADTs so agentes antiarrtmicos da classe 1A
que, como a quinidina, em doses teraputicas diminuem moderadamente a conduo
intraventricular e em doses elevadas podem causar bloqueio grave de conduo e
arritmias ventriculares.9
Farmacocintica
Os ADTs so bem absorvidos completamente pelo trato gastrintestinal, metabolizados
em grande parte (55% a 80%) pelo efeito de primeira passagem, o pico plasmtico
atingido mais rapidamente (1 a 3 horas) por aminas tercirias (como a amitriptilina) do
que com aminas secundrias (desipramina e nortriptilina) que levam 4 a 8 horas para
atingi-lo. So altamente lipoflicos, concentrando-se principalmente no miocrdio e em
tecidos cerebrais, se ligam a protenas plasmticas e sofrem metabolismo
primariamente heptico. Muitos ADTs apresentam farmacocintica linear, isto ,
mudanas na dose levam a alterao proporcional no nvel plasmtico. A vida mdia de
eliminao varia ( por exemplo, imipramina de 4 a 34 horas, amitriptilina de 10 a 46,
clomipramina de 17 a 37 e nortriptilina de 13 a 88) e o estado de equilbrio atingido
em cerca de 5 dias. A farmacocintica pode variar entre os sexos e a concentrao pode
diminuir antes da menstruao.5

Durante a gestao possvel utilizar ADTs, evitando-se preferencialmente no primeiro

trimestre. Amitriptilina, clomipramina, desipramina e nortriptilina so antidepressivos
que em estudos de reproduo em animais mostraram algum efeito adverso no feto e
com os quais no h estudos adequados e bem controlados em humanos. Contudo, no
h relatos de associao significativa entre ADTs e malformaes congnitas descritos
at o momento, mesmo no primeiro trimestre.5,9 Os ADTs devem ser suspensos duas
semanas antes do parto, a fim de evitar problemas cardacos, irritabilidade, desconforto
respiratrio, espasmos musculares, convulses ou reteno urinria em neonatos.9
Mulheres lactantes podem tomar ADTs, preferencialmente imipramina e amitriptilina,
mas tambm nortriptilina e clomipramina. A maprotilina deve ser evitada pela sua meiavida longa.9
Efeitos colaterais
Anticolinrgicos: associados ao bloqueio muscarnico, so os mais freqentes e sua
intensidade declina com o passar do tempo ou reduo do antidepressivo. So eles:
boca seca (recomenda-se estimular higiene bucal freqente), viso turva (por
dificuldade de acomodao visual), obstipao (em idosos h risco de leo paraltico) e
reteno urinria.
Cardiovasculares: aumento da freqncia cardaca, achatamento da onda T, raramente
prolongamento do intervalo PR e aumento do complexo QRS, dose-dependentes e
observados em concentraes plasmticas acima dos nveis teraputicos; hipotenso
postural (idosos devem ser orientados e monitorados pelos riscos de quedas e nestes
casos a nortriptilina estaria mais indicada);10 as propriedades antiarrtmicas quinidinasmile dos ADTs favorecem seu uso em pacientes com extrassstoles ventriculares.
Neurolgicos: tremores de mos, sedao (principalmente amitriptilina e maprotilina),
latncia para lembrar, mioclonias, parestesias, dificuldade para encontrar palavras e
gagueira, agitao e hiperestimulao paradoxal, estados confusionais podem ocorrer
em idosos, raramente convulses (doses elevadas, aumento rpido, principalmente com
maprotilina e clomipramina), movimentos coreoatetides e acatisia. Os pacientes devem
ser orientados para no operar mquinas perigosas, dirigir veculos, caso sonolentos, e
evitar consumo de lcool.
Metablicos e endcrinos: aumento da secreo de prolactina, mas galactorria e
amenorria secundria so raras. Outro efeito raro a hiponatremia da sndrome de
secreo inadequada do hormnio antidiurtico, descrita com amitriptilina e
clomipramina.
Reaes cutneas: exantemas, urticria, eritema multiforme, dermatite esfoliativa e
fotossensibilidade; ocorrem em 2% a 4% dos pacientes nas duas primeiras semanas de
tratamento.
Gastrintestinais: raramente ocorrem alteraes de funo heptica.
Outros efeitos colaterais no menos importantes se referem queles que podem ser
confundidos com a prpria sintomatologia depressiva. Esto includos neste item: ganho
de peso, associado ou no preferncia por carboidratos, principalmente com
amitriptilina e imipramina; disfunes sexuais (reduo da libido, retardo ou inibio
ejaculatria e inibio do orgasmo); alteraes do sono (pesadelos, alucinaes
hipnaggicas e hipnopmpicas). Aumento de ansiedade e "sndrome tricclica precoce"
podem ocorrer nos primeiros dias de tratamento, principalmente em pacientes com
ataques de pnico, e melhoram com associao de benzodiazepnicos. Dificuldades de
memria so mais comuns em idosos e no curso do tratamento profiltico. Os efeitos

colaterais dos ADTs e sua relao com o bloqueio de receptores esto resumidos
na tabela 5.
Contra-indicaes: Os ADTs esto contra-indicados no glaucoma de ngulo fechado.
Efeitos na conduo cardaca normalmente no apresentam significado clnico, mas os
ADTs so contra-indicados em bloqueios de ramo esquerdo, bloqueio AV total,
alteraes na conduo intracardaca e infarto agudo do miocrdio. O eletrocardiograma
constitui um mtodo sensvel e deve ser solicitado quando se suspeita de alteraes
cardacas e em pacientes acima de 50 anos.
Sndrome de abstinncia ou de descontinuao: Em um pequeno grupo de pacientes a
interrupo abrupta de ADTs, principalmente aps tratamento prolongado,
acompanhada de uma sndrome de abstinncia que ocorre nas primeiras 48 horas aps
a suspenso do antidepressivo. Os sintomas podem estar relacionados a um efeito
rebote de hiperatividade colinrgica. Clinicamente a sndrome se caracteriza por
sintomas de mal-estar geral, alteraes gastrintestinais (nuseas, vmitos, diarria),
ansiedade, irritabilidade, insnia, sonhos vvidos, movimentos parkinsonianos ou
acatisia. Podem ocorrer ataques de pnico, arritmias cardacas, delirium e menos
freqentemente agitao. Recomenda-se a diminuio gradativa da medicao ao longo
de algumas semanas. O esquema seguido no Gruda-IPq HCFMUSP consiste na retirada
imediata de 50 % da dose e de 25 % a cada dois dias do restante.11
Intoxicao (superdosagem): Caracterizada por confuso, convulses, alteraes de
concentrao, sonolncia grave, alargamento de pupilas, alterao da freqncia
cardaca, febre, alucinaes, inquietao ou agitao, respirao curta ou difcil, cansao
e fraqueza intensa e vmitos. O tratamento da intoxicao consiste em diminuio da
absoro (esvaziamento gstrico com lavagem), aumento da eliminao (administrao
de pasta de carvo ativado seguida de estimulao catrtica), e tratamento especfico
das intercorrncias cardiopulmonares.9
Interaes medicamentosas
Interaes medicamentosas de significativa importncia entre antidepressivos tricclicos
e outros medicamentos comumente utilizados em idosos:7
Analgsicos: os ADTs possuem efeito antilgico, permitindo que doses menores de
analgsicos sejam empregadas.
Anestsicos: a administrao de halotano e pancurnio requer cautela pelo efeito
anticolinrgico dos ADTs; recomenda-se o uso de relaxantes musculares sem efeitos
vagolticos e simpatomimticos.
Agentes anticolinrgicos: a administrao conjunta de ADTs e antiparkinsonianos pode
levar potencializao de efeitos atropnicos. Sintomas de sndrome anticolinrgica
podem ocorrer, tais como: ansiedade, agitao, desorientao, disartria,
comprometimento de memria, alucinaes, mioclonias, convulses, taquicardia,
arritmias, midrase, elevao da temperatura corporal, obstipao intestinal e reteno
urinria.
Anticoagulantes: relatos de casos isolados sugerem cuidados na interao entre
anticoagulantes e antidepressivos tricclicos, especialmente no que se refere anlise do
tempo de protrombina em pacientes que recebem tratamentos combinados.
Anticonvulsivantes: a carbamazepina pode aumentar o metabolismo de imipramina,
doxepina e amitriptilina, reduzindo em 42% a 50 % os nveis plasmticos; ADTs
reduzem o limiar convulsgeno e podem comprometer o efeito de barbitricos; os nveis

plasmticos da fenitona podem ser elevados pela imipramina, mas no por nortriptilina
ou amitriptilina.
Anti-hipertensivos: a guanetidina no deve ser utilizada em pacientes que fizerem uso
de antidepressivos bloqueadores de recaptao de norepinefrina; a clonidina tambm
deve ser evitada; metildopa e diurticos tiazdicos podem ser empregados, evitando
hipotenso e hipocalemia; verapamil e diltiazem podem inibir a metabolizao de
imipramina por interao no sistema citocromo P450, podendo ser necessrio reduzir a
dose do antidepressivo.
Bloqueadores histamnicos H2: a cimetidina pode inibir a metabolizao heptica de
ADTs, elevando nveis sricos e risco de toxicidade; ela pode aumentar a
biodisponibilidade de imipramina, porm no de nortriptilina; suspender a cimetidina do
paciente em uso crnico de ADTs pode reduzir os nveis sricos teraputicos; sugere-se
monitorao plasmtica ao introduzir e retirar cimetidina.
Levodopa: a associao pode ter efeito sinrgico nos sistemas colinrgicos e
catecolaminrgicos, aumentando efeitos colaterais.
Quinidina: associao com desipramina pode aumentar os nveis sricos e o risco de
toxicidade.
Reserpina: a reserpina depleta agudamente monoaminas intraneuronais; a associao
pode levar a efeitos colaterais como diarria, vasodilatao cutnea ou mesmo sintomas
maniformes; recomenda-se cuidado nesta combinao.
Aminas simpatomimticas: a administrao de noradrenalina ou outras aminas
simpatomimticas em pacientes recebendo ADTs pode levar a efeito sinrgico,
aumentando o tnus simptico.
Antidepressivos inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRSs)
Os ISRSs, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina so o resultado
de pesquisa racional para encontrar medicamentos to eficazes quanto os ADTs, mas
com poucos problemas de tolerabilidade e segurana. Os ISRSs inibem de forma
potente e seletiva a recaptao de serotonina, resultando em potencializao da
neurotransmisso serotonrgica. Embora compartilhem o principal mecanismo de ao,
os ISRS so estruturalmente distintos com marcadas diferenas no perfil
farmacodinmico e farmacocintico. A potncia da inibio de recaptao da serotonina
variada, assim como a seletividade por noradrenalina e dopamina. Sertralina e
paroxetina so os mais potentes inibidores de recaptao.12 A potncia relativa da
sertralina em inibir a recaptao de dopamina a diferencia farmacologicamente dos
outros ISRSs. A afinidade por neuroreceptores, tais como sigmal, muscarnicos e 5HT2c, tambm difere muito. Mais ainda, a inibio da sintetase xido-ntrica pela
paroxetina e possivelmente por outros ISRSs, pode ter efeitos farmacodinmicos
significativos. Citalopram e fluoxetina so misturas racmicas de diferentes formas
quiral que possuem perfis farmacodinmico e farmacocintico variados. Fluoxetina
possui metablito de ao prolongada e farmacologicamente ativo. Os ISRSs tambm
possuem perfis farmacocinticos variados, que incluem meia vida, farmacocintica linear
versus no linear, efeito da idade na sua depurao e no seu potencial de inibir
isoenzimas metabolizadoras de medicamentos do citocromo P450 (CYP). Estas
diferenas farmacolgicas e farmacocinticas sustentam as diferenas clnicas cada vez
mais importantes dos ISRSs.12
Farmacocintica

Embora todos os ISRSs apresentem o mesmo mecanismo de ao, as diferenas entre

as estruturas moleculares fazem com que os diferentes compostos apresentem perfis
farmacocinticos diversos (tabela 5). Todos os ISRSs apresentam alta ligao proteica
(fluvoxamina e citalopram em menor grau). A fluoxetina a nica que apresenta
metablito com atividade clnica significativa (inibio da recaptao de serotonina e
inibio de isoenzimas do citocromo P 450) , a norfluoxetina. A meia-vida prolongada da
fluoxetina e da norfluoxetina e o tempo necessrio para se atingir o estado de equilbrio
apresentam significado clnico, como a maior latncia para o incio da ao
antidepressiva.12 As concentraes plamticas de sertralina e citalopram so
proporcionais s doses administradas (farmacocintica linear), o que no ocorre com
fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina, cuja farmacocintica no linear. Estes ISRSs
diminuem seu metabolismo por ao inibitria dose-dependente das isoenzimas do
citocromo P450 (CYP), o que significa que aumentos na dose administrada de fluoxetina,
paroxetina e fluvoxamina levam a aumentos desproporcionais nos nveis plasmticos,
meias-vidas e possivelmente efeitos colaterais.12 Os ISRSs so rapidamente absorvidos,
sofrem menos efeito do metabolismo de primeira passagem, se ligam fortemente a
protenas plasmticas, todos (em menor proporo fluvoxamina) deslocam outras
drogas da ligao proteica, aumentando seu nvel plasmtico. Metabolizados
primariamente pelo fgado, todos os ISRSs afetam as enzimas metabolizadoras do
citocromo P-450 (em menor proporo sertralina) e podem comprometer o metabolismo
de outras drogas metabolizadas por este sistema. Tem-se demonstrado que fluoxetina e
paroxetina diminuem seu metabolismo com o tempo. O pico plasmtico da sertralina
aumenta 30% quando o medicamento ingerido com alimentos, pela diminuio do
metabolismo de primeira passagem.
Efeitos colaterais
Em funo de sua ao seletiva, apresentam perfil mais tolervel de efeitos colaterais,
existindo tambm diferenas entre os principais efeitos colaterais dos diferentes ISRSs.
De forma geral, os efeitos colaterais mais freqentemente relatados so:
gastrintestinais (nuseas, vmitos, dor abdominal, diarria), psiquitricos (agitao,
ansiedade, insnia, ciclagem para mania, nervosismo), alteraes do sono, fadiga,
efeitos neurolgicos (tremores, efeitos extrapiramidais), perda ou ganho de peso,
disfunes sexuais, reaes dermatolgicas.13
Gastrintestinais: os efeitos anticolinrgicos da paroxetina podem levar a maior
incidncia de obstipao intestinal em detrimento de diarria; por outro lado, alguns
estudos sugerem maior incidncia de diarria com a sertralina em relao fluoxetina, e
citalopram.13
Reaes dermatolgicas: mais freqentes com a fluoxetina. Freqentemente aparecem
na forma de urticria, que pode estar acompanhada por febre, artralgia e eosinofilia.13
Efeitos psiquitricos: a fluoxetina parece estar mais relacionada ao aparecimento de
efeitos colaterais como agitao, insnia, ansiedade, ciclagem para a mania e
nervosismo. Entretanto, os outros ISRSs podem apresentar os mesmos efeitos com o
emprego de doses mais elevadas.
Alteraes de peso: a sertralina est associada a uma discreta perda de peso no incio
do tratamento; a fluoxetina parece ser mais potente na inibio do apetite, com maior
perda de peso no incio do tratamento; a paroxetina, ao contrrio, foi associada a ganho
de peso, o que tambm foi relatado com o citalopram.
Disfuno sexual: o uso de ISRSs foi associado principalmente a retardo ejaculatrio em
homens e anorgasmia em mulheres; a paroxetina est associada a uma maior incidncia

desses efeitos colaterais, o que poderia ser explicado por sua potncia na inibio da
recaptao de serotonina e sua mnima atividade dopaminrgica.
Sndrome serotonrgica: A seletividade de ao dos ISRSs, que explica a reduo no
perfil de efeitos colaterais, pode, por outro lado, aumentar o risco de interao com
outras substncias que afetem a transmisso serotonrgica, levando ao aparecimento
de sintomas que so freqentemente descritos como sndrome serotonrgica. Os
sintomas podem aparecer em casos de intoxicao por ISRSs ou mesmo com o emprego
de doses teraputicas de substncias serotonrgicas associadas, como ADTs, IMAOs,
ISRSs e ltio. Tambm podem ocorrer na substituio entre substncias, quando no se
observa perodo de wash-outadequado para a total eliminao da substncia. Foram
descritos: alteraes cognitivas e comportamentais (confuso, hipomania, agitao), do
sistema nervoso autnomo (diarria, febre, diaforese, efeitos na presso arterial,
nuseas e vmitos) e neuro-musculares (mioclonias, hiperreflexia, incoordenao e
tremores).
Sintomas de retirada (descontinuao): Os sintomas que aparecem na retirada dos
ISRSs so clinicamente benignos, podem aparecer dentro de 1 a 10 dias aps a retirada
da medicao (embora no caso da fluoxetina possam aparecer vrias semanas depois,
em funo de seu perfil farmacocintico.), e persistir por at 3 semanas. Os sintomas
mais freqentes so tonturas, vertigens, ataxia, sintomas gastrintestinais (nuseas e
vmitos), sintomas gripais, distrbios sensoriais (parestesias), alteraes de sono
(insnia, sonhos vvidos), e sintomas psquicos (irritabilidade, agitao, ansiedade).
Assim como acontece com outras substncias psicoativas, estes sintomas podem ser o
resultado de alteraes adaptativas que mais freqentemente envolvem o ajustamento
de receptores para compensar a atividade farmacolgica da droga (efeito rebote). O
aparecimento dos sintomas correlaciona-se com a queda nos nveis plasmticos dos
ISRSs, o que explica sua maior incidncia na retirada de paroxetina e fluvoxamina do
que durante a retirada de fluoxetina. Entretanto, a maior ocorrncia desses sintomas
com a paroxetina pode ser explicada no apenas pelo perfil farmacocintico, mas
tambm por seus efeitos anticolinrgicos.13
Cuidados a considerar em casos especiais
Uso na gestao e lactao: no h evidncias de teratogenicidade em seres humanos.
Foi relatada maior incidncia de partos prematuros com o uso de ISRSs no terceiro
trimestre de gestao. Sintomas de abstinncia em neonatos, tais como tremores,
irritabilidade, inquietao e nervosismo puderam ser observados (no caso da fluoxetina
esto relacionados a nveis plasmticos de fluoxetina e norfluoxetina). A fluoxetina e o
citalopram so distribudos para o leite materno em nveis teraputicos e seu uso em
lactantes no recomendado. O lactente pode receber at 17% da dose materna de
fluoxetina; com sertralina, paroxetina e fluvoxamina as concentraes encontradas so
muito pequenas. Entretanto, deve-se pesar individualmente a relao risco/benefcio de
seu uso.5,9 Para os demais ISRSs no h estudos conclusivos em humanos.
Uso em hepatopatas: a reduo na metabolizao dos ISRSs em pacientes com
comprometimento heptico pode implicar na necessidade de usar doses mais baixas.
Pacientes com cirrose heptica alcolica apresentam depurao reduzida de fluoxetina,
sertralina e fluvoxamina.5
Interaes medicamentosas
Assim como o perfil farmacocintico, o potencial para interaes medicamentosas difere
entre os vrios ISRSs. O principal mecanismo das interaes medicamentosas dos ISRSs
envolve a inibio de diferentes isoenzimas do citocromo P450: CYP2D6, CYP3A3/4,
CYP1A2, CYP2C9/10 e CYP2C195 (tabela 6).

Alm dos ISRSs, outros compostos antidepressivos foram desenvolvidos e estudados a

partir da dcada de 1980. Os antidepressivos de nova gerao apresentam um perfil
reduzido de efeitos colaterais e interaes medicamentosas, constituindo importantes
opes no tratamento de episdios depressivos. Entre os antidepressivos de nova
gerao, descritos a seguir, esto includos: venlafaxina, nefazodona, trazodona,
reboxetina, bupropion e mirtazapina.
Inibidor seletivo de recaptura de 5-HT/NE (ISRSN)
Venlafaxina
Mecanismo de ao
A venlafaxina e seu metablito ativo O-desmetilvenlafaxina (ODV) so inibidores
seletivos da recaptao de serotonina e noradrenalina (ISRSNs), e apresentam fraca
atividade como inibidores da recaptao de dopamina (clinicamente significativo apenas
com doses elevadas). A potncia da inibio de recaptura de serotonina algo superior
de recaptura de noradrenalina, ocorrendo em doses inferiores. A venlafaxina e o ODV
no apresentam afinidade por receptores adrenrgicos alfa-1, receptores muscarnicos
ou histamnicos e tambm no inibem a monoamino-oxidase. Alteram a sensibilidade de
receptores beta-adrenrgicos aps dose nica, diferente de outros antidepressivos que
levam dessensibilizao desses receptores aps doses repetidas.14, 15
Farmacocintica
A venlafaxina rapidamente absorvida, sua biodisponibinidade de 45%, e a ingesto
com alimentos retarda, porm no compromete sua absoro. A liberao da
venlafaxina da formulao de liberao prolongada (XR) controlada pela membrana e
independe do pH. Embora a absoro da formulao de liberao prolongada ocorra em
ritmo mais lento e em concentraes plasmticas inferiores, o total absorvido o
mesmo. A ligao proteica moderada (cerca de 30% para a venlafaxina e 40% para o
ODV). A venlafaxina sofre metabolizao heptica com importante efeito de primeira
passagem. O ODV formado por 0-desmetilao pela isoenzima 2D6 do citocromo P450
(CYP2D6). Estudos in vitro evidenciam o envolvimento do CYP3A4 na metabolizao da
venlafaxina na N-desmetil-venlafaxina (menos ativo que o ODV).
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais mais freqentemente relatados com o uso da venlafaxina so:
nuseas, tonturas, sonolncia; com doses acima de 225 mg/dia podem aparecer
sintomas como hipertenso, sudorese abundante, tremores.14 A hipertenso aparece
como resultado da inibio da recaptao de noradrenalina, desenvolvendo-se em cerca
de 3% dos pacientes que fazem uso de 100 mg/dia; 5% dos pacientes em uso de doses
entre 101 e 200 mg/dia; 7% dos pacientes em uso de doses entre 201 e 300 mg/dia; e
13% dos pacientes em uso de doses acima de 300 mg/dia. Porm, em menos de 1%
dos pacientes o tratamento deve ser interrompido por este motivo.9 A magnitude do
aumento nos nveis da presso arterial de 2 mm/Hg com doses de 225 mg/dia e de
7,5 mm/Hg com doses de 375 mg/dia. O tratamento da hipertenso, quando
necessrio, inclui o uso de drogas antidepressivas.14 Os efeitos colaterais na esfera
sexual aparentam ser dose-dependentes e parece no haver desenvolvimento de
tolerncia. Podem ser relatados diminuio da libido, anorgasmia, retardo ejaculatrio e
impotncia.9
Cuidados a considerar em casos especiais

No h estudos controlados em gestantes. Estudos com ratos e coelhos empregando

doses superiores s teraputicas em at 12 vezes no evidenciaram efeitos
teratognicos. No se sabe se a venlafaxina excretada no leite materno, porm no
foram relatados problemas a este respeito. O uso em pacientes com doenas
cardiovasculaes e hipertenso deve ser bem avaliado, uma vez que a induo de
elevao nos nveis da presso arterial ou a hipotenso postural podem agravar
condies pr-existentes. O metabolismo da venlafaxina est alterado em pacientes com
comprometimento heptico e deve-se considerar reduo nas doses em at 50% no
caso de comprometimento heptico grave ou moderado. A excreo da venlafaxina pode
ser alterada em pacientes com comprometimento renal. Pacientes com
comprometimento leve ou moderado devem receber 25% a 50% da dose. Pacientes em
hemodilise devem receber 50% da dose, que deve ser administrada aps a sesso de
dilise.
Interaes medicamentosas
As interaes medicamentosas de significado clnico esto descritas na tabela 7.
Inibidores de recaptura de serotonina e antagonista alfa 2 (IRSAs)
Nefazodona
Mecanismo de ao
A nefazodona, uma fenilpiperazina, embora estrutural e quimicamente relacionada
trazodona, difere desta farmacologicamente. O mecanismo de ao da nefazodona se d
por meio da inibio da captao neuronal de serotonina e noradrenalina. antagonista
de receptores 5-HT2 e de receptores alfa-1 adrenrgicos.9 A administrao crnica de
nefazodona leva dessensibilizao de receptores 5-HT2a, porm no de receptores
beta-adrenrgicos, sugerindo que no iniba a captao de noradrenalina in
vivo.14 Estudos in vitrono evidenciaram afinidade significativa por receptores alfa-2
adrenrgicos, 5-HT1a, colinrgicos, dopaminrgicos, histamnicos, benzodiazepnicos,
GABArgicos.14, 9 Promove subsensibilizao de receptores beta- adrenrgicos.5
Farmacocintica
A nefazodona absorvida rapidamente; a ingesto com alimentos retarda a absoro e
reduz a biodisponibilidade em cerca de 20%. Sua biodisponibilidade ab- soluta baixa
(20% da dose oral) e varivel, em funo do elevado metabolismo. A nefazodona
apresenta elevada distribuio tissular (volume de distribuio entre 0,22 e 0,87 l/kg) e
ligao proteica (99%). A biotransformao heptica fornece trs metablitos ativos
identificados: a hidroxinefazodona (OH-NEF), que tem perfil farmacolgico semelhante
ao da nefazodona; a triazolodiona, com perfil similar, porm menor afinidade pelo
receptor 5-HT2a; e a meta-clorofenilpiperazina (mCPP), semelhante nefazodona e
tambm agonista de receptores serotonrgicos 5-HT2c. A meia-vida da nefazodona
dose-dependente e varia de duas a quatro horas; os picos plasmticos so atingidos em
cerca de uma hora e o estado de equilbrio em cinco dias (55% dos pacientes sofrem
excreo renal e 20% a 30%, excreo fecal).5,9
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais de relevncia clnica mais freqentemente relatados so: cefalia,
boca seca, sonolncia, nuseas, obstipao intestinal e ataxia; tambm foram relatados
turvao de viso, dispepsia, fraqueza e "rash" cutneo 9,16,17. Os efeitos
cardiovasculares da nefazodona descritos em estudos realizados na fase anterior

comercializao incluem a queda nos nveis de presso arterial (5,1% dos pacientes),
hipotenso postural (2,8% dos pacientes) e bradicardia (1,5% dos pacientes).17
Intoxicao: Os sintomas agudos da intoxicao pela nefazodona incluem hipotenso,
nuseas, vmitos e sonolncia excessiva. O tratamento consiste em medidas de suporte
e tratamento sintomtico. A lavagem gstrica pode ser til para reduzir a absoro da
nefazodona.
Cuidados a considerar em casos especiais
Gestao e lactao: no h estudos controlados sobre o uso da nefazodona em
mulheres gestantes. Em estudos com animais, no se observou o desenvolvimento de
malformaes atribuveis nefazodona em coelhos e ratos expostos a doses cinco a seis
vezes superiores s doses recomendadas.9 Orienta-se evitar seu uso no primeiro
trimestre de gravidez. Tambm no conhecida a distribuio da nefazodona e seus
metablitos no leite materno. A Academia Americana de Pediatria classifica os IRSAs
como medicamentos em que seus efeitos na amamentao so desconhecidos, mas
podem ser relevantes.5
Uso em pacientes com doenas cardiovasculares, cerebrovasculares e em uso de drogas
anti-hipertensivas: em funo dos efeitos cardiovasculares da nefazodona, recomendase cautela nestes pacientes.9
Uso em idosos: iniciar com doses menores; idosos podem levar mais tempo para
responder (at 12 semanas). Deve-se monitorar a ao no SNC e anticolinrgica, tendo
cuidado com a interao de outros medicamentos com ao semelhante devido ao risco
de efeito somatrio (confuso, desorientao, delirium). Idosos so mais sensveis a
efeitos anticolinrgicos, ao risco de quedas por hipotenso e a prejuzo cognitivo.5
Interaes medicamentosas
A nefazodona um inibidor in vitro do citocromo P450 3A4 e a administrao de drogas
metabolizadas por essa isoenzima requer cautela. fraco inibidor in vitro da isoenzima
2D6 e no altera in vitro a isoenzima 1A2. As principais interaes medicamentosas da
nefazodona esto descritas na tabela 8.5
Trazodona
Mecanismo de ao
O mecanismo de ao postulado para a trazodona envolve a inibio da recaptao de
serotonina e noradrenalina.15 A longo prazo ocorre a dessensibilizao e diminuio no
nmero de receptores beta-adrenrgicos e 5-HT2A. Apresenta atividade antagonista de
receptores alfa-1-adrenrgicos e anti-histamnicos, mais relacionadas aos seus efeitos
colaterais. O metablito ativo mCPP tambm apresenta algum grau de atividade
serotonrgica ps-sinptica.9,17
Farmacocintica
A trazodona bem absorvida pelo trato gastrintestinal e se ingerida s refeies, ou
imediatamente aps , pode haver aumento na quantidade absorvida, reduo na
concentrao mxima e aumento no tempo necessrio para atingir pico plasmtico. Em
geral os picos plasmticos so atingidos em duas horas. Apresenta alta ligao proteica
(cerca de 90%) e sofre hidroxilao heptica. Sua meia-vida de 6 a 11 horas. A
eliminao renal (75%, predominantemente como metablitos inativos) e biliar
(20%). Seu metablito ativo o mCPP.9

 Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais mais freqentes da trazodona so: sedao, hipotenso ortosttica,
tonturas, cefalia, nuseas, boca seca. Reaes alrgicas e irritao gstrica podem
aparecer. Alguns relatos de casos sugerem associao entre a trazodona e o
aparecimento de arritmias em pacientes que j apresentavam contraes ventriculares
prematuras ou prolapso de vlvula mitral. A trazodona est associada ocorrncia de
priapismo (ereo peniana prolongada na ausncia de estmulo). Neste caso, deve-se
suspend-la. Sugere-se avaliar com o paciente a troca do antidepressivo caso perceba
que a freqncia e a durao das erees est aumentando. O tratamento do priapismo
consiste na injeo intra-cavernosa de soluo de epinefrina (1 mcg/ml). Outras
disfunes sexuais tambm podem aparecer.9,17
Intoxicao: Casos de intoxicao por trazodona freqentemente se caracterizam por
apresentar sedao, hipotenso, perda de coordenao muscular, nuseas e vmitos. O
tratamento consiste na reduo da absoro com lavagem gstrica e administrao de
carvo ativado, na tentativa de aumento da eliminao com diurese forada e na adoo
de medidas de monitorizao cardaca e de suporte.17
Cuidados a considerar em casos especiais
O uso da trazodona na gestao est contra-indicado; estudos animais associam o uso
de trazodona a malformaes fetais.9 A trazodona excretada no leite materno e o
aleitamento contra-indicado. Em pacientes com comprometimento heptico e/ou renal
seu uso deve ser feito com cautela, em funo de alteraes no metabolismo e excreo
da droga.
Interaes medicamentosas
As interaes medicamentosas clinicamente significativas envolvem substncias
depressoras do SNC e IMAOs, e esto descritas na tabela 8.
Inibidor seletivo de recaptao de norepinefrina (ISRN)
Reboxetina
A reboxetina o primeiro composto comercializado de uma nova classe de
antidepressivos inibidores da recaptao de noradrenalina (IRNAs) , estruturalmente
semelhantes viloxazina.18 Apresenta atividade seletiva sobre a recaptao de
noradrenalina, com atividade antagonista alfa-2. No possui efeitos significativos sobre
receptores colinrgicos, histamnicos, alfa-1-adrenrgicos, ou na inibio da
monoaminoxidase e seu efeito antidepressivo foi descrito inicialmente na dcada de
1980.18,19
Farmacocintica
A reboxetina absorvida pelo trato gastrintestinal, apresenta alta ligao glicoprotena
alfa-1 plasmtica. Atinge pico plasmtico em 1,5 a 2,5 horas. Sofre metabolizao
heptica por hidroxilao e oxidao principalmente. No interage com isoenzimas do
sistema citocromo P450. Sua meia-vida de cerca de 12 a 13 horas e a eliminao se
d pela urina (76% na forma inalterada e metablitos) e fezes (7% a 16%).18,20
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais mais significativos da reboxetina so: taquicardia, impotncia,
hesitao ou reteno urinria, insnia, sudorese excessiva, obstipao intestinal, boca

seca. Em geral estes efeitos tm intensidade moderada, mesmo em doses acima de 8

mg/dia.21
Cuidados a considerar em casos especiais
Quanto ao uso na gestao e lactao ainda no h dados. Em pacientes
cardiovasculares a reboxetina pode levar a um aumento de freqncia cardaca e a um
leve decrscimo na presso arterial. Deve ser usada com precauo. Em pacientes
idosos no h estudos. Entretanto, pacientes com hipertrofia prosttica podem sentir-se
especialmente incomodados pela reteno urinria. A meia-vida prolongada requer
ajuste de doses, ainda sem diretrizes definidas. A extensa metabolizao heptica
sofrida pela reboxetina sugere a necessidade de ajustes de doses em pacientes
hepatopatas, porm neste caso tambm no h condutas definidas.21
Interaes medicamentosas
A ausncia de interao com as enzimas do citocromo P450 e a seletividade da ao
conferem reboxetina baixo potencial de interaes medicamentosas.18 Embora ainda
no existam estudos definitivos sobre o assunto, os j realizados demonstraram que a
reboxetina no apresenta interao farmacocintica com o lorazepam em indivduos
saudveis e tambm no se observou interao farmacodinmica (desempenho
psicomotor ou cognitivo) com o lcool em estudo duplo-cego que incluiu nmero
reduzido de pacientes.20
Inibidor seletivo de recaptura de dopamina (ISRD)
Bupropion
Mecanismo de ao
Embora no completamente conhecido, o mecanismo de ao do bupropion se d
atravs de sua atividade noradrenrgica e dopaminrgica. O bupropion aumenta a
liberao de noradrenalina corprea15 e um fraco inibidor in vitro da captao neuronal
de noradrenalina e de dopamina,9 porm de relevncia farmacolgica.14 O
hidroxibupropion seu metablito ativo.9 O bupropion no inibe a monoaminoxidase e
tem pouca afinidade pelo sistema serotonrgico.9,14,15 Tambm no interage com
receptores histamnicos e colinrgicos, levando a uma maior tolerabilidade.14,15
Farmacocintica
O bupropion rapidamente absorvido pelo trato intestinal, porm o metabolismo prsistmico elevado diminui sua biodisponibilidade. O bupropion e o hidroxibupropion
apresentam alta ligao proteica (84% e 77%, respectivamente). O bupropion cruza
rapidamente a barreira hematoenceflica e a placenta, sendo distribudo no leite
materno. extensivamente metabolizado (inclusive metabolizao pr-sistmica) e trs
de seus metablitos apresentam alguma atividade, segundo estudos em animais: o
hidroxibupropion (formado principalmente pelo citocromo P450 2B6), com potncia
equivalente ao bupropion, o treoidrobupropion e o eritroidrobupropion, formados por
hidroxilao e/ou reduo e que apresentam de 1/10 a 1/2 da potncia do bupropion.
Sua meia-vida de distribuio de cerca de 3 a 4 horas, a meia-vida de eliminao aps
dose nica de 14 horas e, no estado de equilbrio, de cerca de 21 horas (podendo
variar entre 12 e 30 horas). A meia-vida de eliminao do hidroxibupropion de cerca
de 20 horas. Os picos plasmticos do bupropion e do hidroxibupropion so de 1,5 e 3
horas, respectivamente, pasando para 3 e 6 horas usando a formulao de liberao
prolongada. A eliminao renal de 1% na forma inalterada, acima de 60% como

metablitos em 24 horas e acima de 80% em 96 horas; a eliminao fecal de 10%,

principalmente na forma de metablitos.9
Efeitos colaterais
O bupropion apresenta boa tolerabilidade. Entre os antidepressivos de nova gerao,
apresenta o menor potencial de induo de efeitos colaterais e a menor incidncia de
descontinuao do tratamento por intolerncia.16 Os efeitos colaterais mais
freqentemente observados so agitao, ansiedade, rash cutneo, diminuio do
apetite, boca seca e obstipao intestinal. Entretanto, o aumento do risco de induo de
convulses maior que o de outros antidepressivos, e mais freqente com doses
elevadas. A incidncia de convulses com a forma de liberao prolongada de 0,1%
em doses at 300 mg/ dia e de 0,4% em doses acima de 400 mg/ dia. Com o uso da
forma de liberao imediata o risco passa para 0,4% com doses entre 300 e 450
mg/dia, podendo aumentar at dez vezes em doses entre 450 e 600 mg/dia.9 Para
minimizar o risco de convulses recomenda-se que cada dose do composto de liberao
imediata no exceda 150 mg e do composto de liberao prolongada no exceda 200
mg. Deve-se observar intervalo de 4 horas entre as doses do composto de liberao
imediata e de 8 horas entre as tomadas do composto de liberao prolongada.
Intoxicao: Os efeitos clnicos da ingesto de doses elevadas de bupropion so:
alucinaes, diminuio do nvel de conscincia, nuseas, vmitos, convulses (em 1/3
dos casos) e taquicardia, que pode evoluir para bradicardia e assistolia.9 O tratamento
da intoxicao inclui medidas para diminuio da absoro. Pacientes estuporosos ou
comatosos devem ser entubados; em seguida realizar lavagem gstrica e administrao
de carvo ativado a cada 6 horas se a ingesto ocorreu nas ltimas 12 horas. No se
recomenda o xarope de ipeca para induzir vmitos pelo risco de convulses. No caso de
convulses, administrar benzodiazepnicos por via endovenosa. fundamental
monitorizar ECG e EEG por pelo menos 48 horas e equilbrio eletroltico e cido-bsico
em pacientes com estado de mal epiltico. Medidas gerais de suporte, como diurese
forada, dilise ou hemoperfuso no so indicados, pois o bupropion e seus
metablitos apresentam lenta difuso dos tecidos para o plasma.9
Cuidados a considerar em casos especiais
Estudos adequados e bem controlados em humanos ainda no foram realizados, porm
sabe-se que o bupropion passa rapidamente placenta. Seu uso na gestao no
recomendado.17 O bupropion distribudo para o leite materno, oferecendo risco
potencial (como convulses, por exemplo) para o lactente. Em pacientes geritricos
acima de 60 anos no h limitaes ao uso de bupropion, mas alteraes metablicas
relacionadas idade podem causar intolerncia aos efeitos colaterais, e alteraes
renais e hepticas podem exigir reduo nas doses prescritas. Em pacientes com
histria de traumatismo craniano, tumores cerebrais, quadros cerebrais orgnicos ou
alteraes eletroencefalogrficas, o uso do bupropion no recomendado em funo do
risco de convulses.17 Em doentes renais ou hepatopatas a metabolizao e a excreo
do bupropion podem estar alteradas. Sugere-se iniciar o tratamento com baixas doses e
monitorar intensamente o paciente. Na anorexia e bulimia no recomendado pelo
maior risco de convulses.9
Interaes medicamentosas
As interaes medicamentosas clinicamente significativas esto descritas na tabela 9.

Antidepressivo noradrenrgico e especfico serotoninrgico (ANES)

Mirtazapina
Mecanismo de ao
A ao da mirtazapina se d atravs do aumento da atividade noradrenrgica e
serotonrgica central. A mirtazapina um antagonista de auto e hetero-receptores alfa2 adrenrgicos pr-sinpticos e antagonista 5-HT2 e 5-HT3 ps-sinptico. Apresenta
fraca afinidade pelos receptores 5-HT1a e 5-HT1b ps-sinpticos. Sua afinidade pelos
receptores histamnicos H1 explica o efeito sedativo. Apresenta fraca atividade por
receptores muscarnicos e dopaminrgicos.15,22
Farmacocintica
A mirtazapina bem absorvida pelo trato gastrintestinal, porm devido ao metabolismo
de primeira passagem sua biodisponibilidade de 50%. Apresenta alta ligao a
protenas plasmticas (85%). Os picos plasmticos so atingidos em cerca de duas
horas e o estado de equilbrio em cinco dias, apresentando relao linear com a dose
ingerida. A mirtazapina sofre metabolizao heptica, principalmente desmetilao e
hidroxilao seguida de conjugao ao cido glucurnico. Seus metablitos so ativos,
encontrados em nveis baixos. A meia-vida de eliminao de 20 a 40 horas (mais
longa em mulheres de todas as idades). Os metablitos so eliminados na urina (75%)
e nas fezes (15%).9,22
Efeitos colaterais
A mirtazapina apresenta boa tolerabilidade. Os efeitos colaterais mais freqentemente
relatados so: sedao excessiva, ganho de peso (principalmente com o uso de doses
baixas), boca seca, edema, obstipao intestinal, dispnia. Em estudos clnicos
realizados antes de seu lanamento observou-se a ocorrncia de 2 casos (entre 2.796
pacientes) de agranulocitose reversvel e de um caso de neutropenia grave tambm
reversvel.22 Sugere-se que a mirtazapina seja suspensa em pacientes que
apresentarem febre ou outros sinais de infeco e tiverem baixa contagem de
leuccitos.9

Intoxicao: A mirtazapina apresenta alguma segurana em casos de intoxicao (relato

de ingesto de at 30 vezes a dose recomendada), sendo mais segura do que a
imipramina.22Os sinais e sintomas presentes em casos de intoxicao por mirtazapina
incluem desorientao, tonturas, comprometimento de memria, taquicardia, sedao
excessiva.9,22O tratamento inclui medidas de suporte geral e monitorizao das funes
vitais. Pode-se empregar medidas para reduzir a absoro, como induo de emese e
lavagem gstrica seguida da administrao de carvo ativado.
Cuidados a considerar em casos especiais
Ainda no existem estudos controlados sobre o uso da mirtazapina na gestao em
humanos. Sugere-se evitar o uso na gestao. No se sabe se a mirtazapina
distribuda para o leite materno. A diminuio da eliminao da mirtazapina em idosos
(40% entre homens e 10% entre mulheres) e a diminuio da funo renal podem
exigir ajustes de dose. Recomenda-se iniciar com 7,5mg ao dia e aumentar a dose para
15mg em uma a duas semanas dependendo da resposta e dos efeitos colaterais e
monitorar sedao e efeito anticolinrgico.5 Foram observadas elevaes nas
transaminases hepticas superiores a trs vezes o valor normal em indivduos sem
comprometimento heptico sob uso de mirtazapina, sem o desenvolvimento de sinais e
sintomas de alterao da funo heptica, que retornaram aos parmetros normais com
a suspenso da droga. Pacientes com comprometimento da funo heptica apresentam
diminuio de 30% da depurao aps ingesto de dose nica de 15mg.9
Interaes medicamentosas
As principais interaes medicamentosas da mirtazapina esto sintetizadas na tabela 10.

Concluso
O avano da pesquisa em psicofarmacologia de antidepressivos vem oferecendo aos
pacientes substncias com perfis farmacocinticos, de tolerncia e de interaes com
outras drogas bastante diferentes entre si. Apesar disto, os mecanismos de ao
propostos para cada um deles permanecem vinculados s teorias monoaminrgica, de
aumento da oferta de neurotransmissores na fenda sinptica, e da subsensibilizao de
receptores ps-sinpticos.1
Comparando os novos antidepressivos aos clssicos ADTs e IMAOs, verifica-se um
esforo no sentido de aperfeioar cada vez mais a ao em stios receptores
determinantes da eficcia clnica, evitando aqueles responsveis pelos efeitos colaterais.
Do amplo espectro de ao dos antidepressivos clssicos passou-se aos ISRSs, melhor
tolerados, seguros na superdosagem e de ao praticamente restrita inibio da
recaptao da serotonina. Apesar dos estudos existentes igualarem sua eficcia aos

ADTs, permanecem dvidas em relao resposta teraputica em deprimidos

graves.23 Diferenas em farmacocintica e potencial de interaes medicamentosas
tornam o grupo heterogneo, passvel de indicaes em diferentes situaes clnicas. Os
novos antidepressivos buscavam aliar o amplo espectro de ao dos antidepressivos
clssicos tolerabilidade e segurana dos ISRSs. Assim surgiram moclobemida,
trazodona, nefazodona, bupropion, reboxetina, mirtazapina e venlafaxina, entre outros.
Tambm so diferentes nos aspectos farmacocinticos e no potencial de interao com
outras substncias, tornando-os teis clinicamente em diversos grupos de pacientes.
Para vrios antidepressivos novos a segurana em gestantes e lactentes ainda no foi
estabelecida. Quanto a amplido do espectro de ao neuroqumico corresponde a um
real ganho em termos de eficcia clnica requer ser testado de maneira mais
consistente. Astabelas 11,12 e 13 apresentam resumidamente os principais efeitos dos
antidepressivos atualmente disponveis na neurotransmisso, sua ao nos diferentes
receptores, bem como suas apresentaes e faixas teraputicas preconizadas.

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Correspondncia: Ricardo A. Moreno
Rua Tabapu 500 conj. 4 - So Paulo, SP. CEP: 04533-909, Telefone: +55-11-8225945
1. Coordenador do Grupo de Doenas Afetivas e Chefe da Coordenadoria de
Atendimentos Especializados do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas da
FMUSP.
2. Supervisora do Grupo de Doenas Afetivas do Instituto de Psiquiatria do Hospital das
Clnicas da FMUSP.
3. Ps-graduanda do Departamento de Psiquiatria da FMUSP e colaboradora do Grupo
de Estudos de Doenas Afetivas do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas da
FMUSP.