BASES MOLECULARES DE LA HERENCIA

Cada organismo posee un genoma que contiene la informacin biolgica necesaria para
construir y mantener un ejemplo viviente de ese organismo. La mayor parte de los genomas
est constituida por cido desoxirribonucleico (DNA), a excepcin de algunos genomas
virales los cuales son cido ribonucleico (RNA). En las clulas eucariontes, las molculas
individuales de DNA se localizan en los cromosomas del ncleo y las mitocondrias. Las
principales funciones de un genoma consisten en almacenar la informacin gentica,
duplicarla para transmitirla de una generacin a otra (replicacin), permitir su expresin y su
capacidad para sufrir cambios que lleven a evolucin.
La informacin biolgica contenida en un genoma est codificada en las secuencias de
nucletidos de sus molculas de DNA o RNA y se divide en unidades discretas denominadas
genes. La informacin contenida en un gen es leda por protenas que se unen al genoma en
posiciones adecuadas e inician una serie de reacciones bioqumicas que se conocen como
expresin gentica. Para los organismos con genomas de DNA este proceso comprende dos
etapas: Transcripcin: se produce una copia de RNA del gen y Traduccin: Sntesis de una
cadena polipeptdica cuya secuencia de aminocidos est determinada por la secuencia de
nucletidos del RNA transcrito. El dogma central propuesto en 1956 por Crick- establece
el flujo de la informacin gentica de DNA a RNA y de RNA a protenas. La transcripcin
genera tres tipos principales de molculas de RNA necesarios para la sntesis proteica: RNA
mensajeros (RNAm), RNA ribosomales (RNAr) y RNA de transferencia (RNAt). Sin embargo,
slo las molculas de RNAm sirven de molde para la sntesis de las cadenas polipeptdicas.
En gran parte de los eucariontes las regiones codificantes, tanto para polipptidos como para
molculas de RNA diferentes a RNAm, se encuentran interrumpidas en segmentos
denominados exones, separados por secuencias de intervencin no codificantes llamadas
intrones. Durante la transcripcin de los genes que codifican para polipptidos, se sintetizan
RNA premensajeros o transcritos primarios, tambin conocidos como RNA heteronucleares
(RNAhn) que son complementarios a la secuencia del DNA y que nunca salen del ncleo. En
seguida, los RNAhn se procesan para remover los intrones y reunir a los exones, generando
RNAm maduros los cuales se traducen. Actualmente, la definicin de gen debe permanecer
como algo flexible para poder englobar todas las relaciones estructura-funcin que ocurren en

los diferentes organismos. Por tanto, un gen se puede definir como la unidad de la
informacin gentica que controla la sntesis de un polipptido o de una molcula de RNA.
ESTRUCTURA DE LOS ACIDOS NUCLEICOS: DNA Y RNA
La informacin gentica de todos los organismos est almacenada en molculas de DNA (a
excepcin de los virus RNA). La estructura tridimensional de estas molculas es importante
para que la informacin sea almacenada y permanezca estable, sea replicada con fidelidad y
expresada en los diferentes organismos; adems, debe permitir la variacin gentica para que
acontezcan los eventos evolutivos
NATURALEZA QUIMICA DEL DNA Y RNA
Las molculas de DNA y RNA estn constituidas por cadenas de polinucletidos unidos por
enlaces fosfodister y cada nucletido consta de: una base nitrogenada, un azcar y un
grupo fosfato. Las bases nitrogenadas son anillos aromticos heterocclicos, la adenina (A)
y la guanina (G) son purinas, mientras que la citosina (C), la timina (T) y el uracilo (U) son
pirimidinas. Las cuatro primeras se encuentran en el DNA y en el RNA la timina es
reemplazada por el uracilo. Las bases nitrogenadas se unen con una pentosa formando un
nuclesido. En el RNA, el azcar es la ribosa y en el DNA es la 2-desoxirribosa, en la cual
el grupo hidroxilo de la posicin 2 se encuentra sustituido por un hidrgeno. Los nucletidos
se originan por la unin de un grupo fosfato a cada nuclesido en el carbono 5' del azcar.
Para formar una cadena de polinucletidos, el grupo 5-fosfato de un nucletido se une de
manera covalente formando un enlace fosfodister con el grupo 3-hidroxilo de la pentosa de
otro nucletido. Por tanto, una cadena de polinucletidos tendr un grupo 5-fosfato libre en
un extremo y un grupo 3-hidroxilo libre en el otro. Esto permite determinar la polaridad de la
molcula que puede ir de: 5 3 o de 35.
En una clula, las molculas de RNA existen por lo general como molculas de una sola
cadena, mientras que la estructura del DNA es una doble hlice compuesta por dos cadenas
de polinucletidos.
LA DOBLE HELICE DEL DNA
Watson y Crick propusieron en 1953 la estructura tridimensional de la doble hlice del DNA.
Para ello, se basaron en tres evidencias fundamentales:
1. El conocimiento de que la molcula de DNA estaba compuesta por bases nitrogenadas,
azcares y grupos fosfatos unidos en una cadena de polinucletidos.

2. Los resultados de los experimentos de Chargaff. Adenina=Timina (cantidad) y

Guanina=Ciotosina. En molculas DNA purinas=pirimidinas (Regla de Chargaff)
3. Las fotografas de difraccin de rayos X de fibras de DNA logradas por Franklin y Wilkins,
mostraban que la molcula de DNA estaba organizada en una estructura helicoidal
altamente ordenada y presentaba dos periodicidades.
En el modelo de la doble hlice propuesto por Watson y Crick, la molcula de DNA est
constituida por dos cadenas de polinucletidos con polaridades opuestas, antiparalelas.
OTRAS ESTRUCTURAS DEL DNA Y ESTRUCTURA DEL RNA
El DNA puede adoptar diferentes tipos de estructuras helicoidales dependiendo de las
condiciones fisicoqumicas en que se forman los cristales de la molcula. La estructura
descrita con anterioridad corresponde a la forma B y es la que se encuentra de manera usual
en las clulas procariontes y eucariontes. La forma A tiene 11 nucletidos por vuelta y un
dimetro de 2.3 nm. Se describe una forma ms (DNA Z) que es el nico con giro hacia la
izquierda cada 12 pares de bases y que slo se forma con una secuencia alternada de purina
y pirimidina por lo general GC. Actualmente estudios de Sen y Gilbert, mostraron que
estas, estructuras catin-dependientes G- quadruplex son termodinmicamente estables bajo
condiciones fisiolgicas, y se propuso que dichas estructuras estar involucrado en asociacin
de los telmeros, la recombinacin y la replicacin. Se ha diseado y sntesado molculas
pequeas G-quadruplex especfica, varios de los cuales desencadenan mecanismos celulares
propuestos estar vinculado con G-quadruplexes. Un ejemplo notable la represin tambin
transcripcional de MYC por un ligando G-cudruplex. Sin embargo, algunos de estos estudios
no han abordado si la tecla G- cudruplex de que se trate en realidad existe en el ADN
genmico y en caso afirmativo si es responsable de la causalidad de los efectos observados.
Todas las molculas funcionales de DNA presentes en las clulas se encuentran
superenrolladas. El superenrollamiento se refiere a la presencia de giros adicionales
introducidos a la doble hlice de DNA, originados cuando una o ambas cadenas son cortadas
y las cadenas complementarias rotan una sobre la otra en un extremo, mientras que el otro
extremo permanece fijo. Este superenrollamiento produce que la molcula de DNA se colapse
en una estructura fuertemente compactada. Existen dos tipos de superenrollamiento, el
negativo y el positivo. En el primero, el DNA gira en sentido opuesto a la doble hlice,
mientras que en el segundo el DNA gira en el mismo sentido de la hlice. El grado mximo de

superenrollamiento negativo se alcanza cuando la doble hlice de DNA queda abierta. La

cantidad y el tipo de superenrollamiento resultan de la accin de las topoisomerasas.
LEYES DE MENDEL
1 Ley de Mendel: Principio de la uniformidad de los hbridos de la primera generacin filial.
Establece que si se cruzan dos razas puras (un homocigoto dominante con uno recesivo) para
un determinado carcter, los descendientes de la primera generacin sern todos iguales
entre s, fenotpica y genotpicamente, e iguales fenotpicamente a uno de los progenitores (de
genotipo dominante), independientemente de la direccin del cruzamiento.
2 Ley de Mendel: Ley de la segregacin de los caracteres en la segunda generacin filial.
Esta ley establece que durante la formacin de los gametos, cada alelo de un par se separa
del otro miembro para determinar la constitucin gentica del gameto filial.
Mendel concluy que diferentes rasgos son heredados independientemente unos de otros, no
existe relacin entre ellos, por lo tanto el patrn de herencia de un rasgo no afectar al patrn
de herencia de otro.

MECANISMOS NO CLSICOS DE LA TRANSMISIN HEREDITARIA

Disomia Uniparental
Definida como la presencia de una lnea celular dismica que contiene dos cromosomas (o
porciones del cromosoma) heredados nicamente de uno de los progenitores. Si en la
duplicacin est presente el cromosoma idntico, la situacin se denomina isodisoma; si
estn presentes los dos homlogos procedentes de uno de los progenitores, la situacin se
denomina heterodisoma. Aproximadamente, el 3-5% de los pacientes con sndrome de
Angelman muestra disoma uniparental, en este caso con dos cromosomas 15 intactos de
origen paterno. Estos pacientes representan una confirmacin adicional de que los sndromes
de Prader-Willi y Angelman se deben a la prdida de la contribucin paterna y materna,
respectivamente, de genes en 15q11-q13. Un nmero creciente de pacientes de identificacin
se inform que muestra una metilacin alterada en mltiples regiones diferencialmente
metiladas (DMR), los llamados trastornos de impronta multilocus (MLID).

ENFERMEDADES SECUNDARIAS A LA EXPANSIN DE SECUENCIAS REPETITIVAS

INESTABLES: MECANISMOS BIOQUMICOS Y CELULARES
Las caractersticas especiales son la naturaleza dinmica inestable de las mutaciones en el
interior de la regin transcrita del gen afectado de secuencias repetidas como el codn para la
glutamina (CAG) en la enfermedad de Huntington y en la mayor parte de un grupo de
trastornos degenerativos denominados ataxias espinocerebelosas, o de los trinucletidos
existentes en regiones no codificantes de los RNA, tal como CGG en el sndrome del
cromosoma X frgil, GAA en la ataxia de Friedreich y CTG en la distrofia miotnica. El
mecanismo de emparejamiento errneo por deslizamiento que parece representar la causa de
las repeticiones inestables. Se produce una insercin cuando la cadena recin sintetizada se
disocia de manera aberrante respecto a la cadena plantilla durante la sntesis de replicacin.
Cuando la nueva cadena se vuelve a asociar a la cadena plantilla, la nueva cadena puede
deslizarse hacia atrs para alinearse con una copia de repeticin incorrecta. Una vez que se
reanuda la sntesis del DNA, la molcula con alineacin errnea contiene una o ms copias
extra de la repeticin.
HERENCIA MATERNA DE TRASTORNOS CAUSADOS POR MUTACIONES EN EL
GENOMA MITOCONDRIAL
Las enfermedades que se deben a estas mutaciones muestran un patrn distintivo de
herencia debido a tres caractersticas poco habituales de las mitocondrias: la segregacin
replicativa; la homoplasmia y la heteroplasmia, y la herencia materna.
Segregacin replicativa

Durante la divisin celular, las mltiples copias de DNAmt de cada mitocondria de una clula
presentan replicacin y distribucin aleatoria entre las mitocondrias recin sintetizadas. A su
vez, las mitocondrias se distribuyen tambin aleatoriamente entre las dos clulas hijas. Este
proceso se denomina segregacin replicativa.
Homoplasmia y heteroplasmia
Con la segregacin replicativa, una mitocondria que contiene un DNAmt mutante adquiere
mltiples copias de la molcula mutante. Durante la divisin celular, una clula que contiene
una mezcla de DNAmt normales y mutantes puede distribuir proporciones muy diferentes del
DNA mitocondrial mutante y natural a sus clulas hijas. Una clula hija puede recibir por azar
mitocondrias que contienen solamente una poblacin pura de DNAmt normal o bien una

poblacin pura de DNAmt mutante (homoplasmia). Alternativamente, la clula hija puede

recibir una mezcla de mitocondrias, unas con la mutacin y otras sin ella (heteroplasmia).
Herencia materna del DNAmt
La caracterstica final definitoria de la gentica del DNAmt es su herencia materna. Las
mitocondrias de los espermatozoides son eliminadas generalmente del embrin, de manera
que el DNAmt se hereda a partir de la madre. As, todos los hijos de una mujer con
homoplasmia respecto a una mutacin en el DNAmt van a heredar la mutacin, mientras que
no la va a heredar ninguno de los hijos de un portador de sexo masculino de la misma
mutacin. La herencia materna de una mutacin homoplsmica en el DNAmt que causa la
neuropata ptica hereditaria de Leber.
CICLO CELULAR
El ser humano comienza la vida como un ovulo fecundado (cigoto), una clula diploide de la
que se derivaran todas las clulas del cuerpo las cuales pasan por proceso de mitosis. El
periodo entre dos mitosis sucesivas se denomina interfase y es el estado en el que la clula
pasa la mayor parte de su ciclo vital. Inmediatamente despus de la mitosis, la clula entra en
una fase denominada G1 en la cual no hay sntesis de DNA. Los extremos de cada
cromosoma (o cromatide) estn formados por telmeros, compuestos por secuencias de
DNA especializadas que aseguran la integridad del cromosoma durante la divisin celular. Al
final de la fase S, el contenido de DNA de la clula se ha duplicado y ahora la clula contiene
dos copias del genoma diploide. Despus de la fase S, la clula entra en una breve etapa
denominada G2. Durante el ciclo se producen cidos ribonucleicos y protenas, y la clula va
creciendo para, finalmente, doblar su masa total antes de la siguiente mitosis.
Mitosis
Durante la fase mittica del ciclo celular entra en juego un elaborado aparato que asegura que
cada una de las clulas hijas reciba un juego completo de la informacin gentica. El proceso
de la mitosis es continuo, pero se distinguen cinco etapas:
Profase. Esta etapa inicia la mitosis y se caracteriza por la condensacin gradual de los
cromosomas y el comienzo de la formacin del huso mittico. Un par de centros de
organizacin de microtbulos denominados centrosomas forman focos de los que irradian
microtbulos. Los centrosomas se mueven gradualmente hacia los polos de la clula.

Prometafase. La clula entra en prometafase cuando se rompe la membrana nuclear, lo

que permite a los cromosomas dispersarse por la clula y acoplarse, mediante sus
cinetocoros, a los microtubulos del huso mittico. Los cromosomas empiezan a
moverse hacia un punto situado a medio camino entre los polos del huso, en un

proceso denominado reunin.

Metafase. Los cromosomas alcanzan su mxima condensacion. Se disponen en el
plano ecuatorial de la clula, equilibrados por las idnticas fuerzas ejercidas sobre los
cinetocoros de cada cromosoma por los microtubulos que surgen de los dos polos del

huso.
Anafase. Comienza de forma abrupta cuando los cromosomas se separan por su
centromero. Las cromatidas hermanas de cada cromosoma se convierten en
cromosomas hijos independientes que se mueven hacia los polos opuestos de la

clula.
Telofase. Los cromosomas comienzan a descondensarse a partir de su estado
altamente condensado, se empieza a formar una membrana nuclear alrededor de cada
ncleo hijo y cada ncleo vuelve de forma gradual a su estado de interfase.

Meiosis
La meiosis es el tipo de divisin celular por el que las clulas diploides de la lnea germinal
dan lugar a gametos haploides; es un tipo de divisin celular especifico de las clulas
germinales. La meiosis consiste en una ronda de sntesis de DNA seguida de dos rondas de
segregacin cromosmica y divisin celular.
Primera divisin meitica (meiosis I)
-Profase I. Se definen varias etapas. Durante todas estas etapas, los cromosomas se van
condensando, hacindose ms cortos y gruesos.

Leptoteno. Los cromosomas, que se han replicado durante la fase S precedente, se

hacen visibles como fi nos fi lamentos que empiezan a condensarse. En esta etapa
incipiente, las dos cromatidas hermanas de cada cromosoma estan tan estrechamente

alineadas que no pueden distinguirse.

Cigoteno. En esta etapa, los cromosomas homologos comienzan a emparejarse a lo
largo de toda su longitud. El proceso de emparejamiento o sinapsis es generalmente
muy preciso y alinea las secuencias de DNA en todo el cromosoma.

Paquiteno. Durante esta etapa, los cromosomas se enrollan de manera mucho ms

estrecha. La sinapsis es completa y cada par de homologos aparece como un

bivalente
Diploteno. Despus de la recombinacin desaparece el complejo sinaptonemico y los

dos componentes de cada bivalente empiezan a separarse uno del otro.

Diacinesis. En esta etapa los cromosomas alcanzan su mxima condensacin

-Metafase I. Como en la mitosis, la metafase I empieza cuando desaparece la membrana

nuclear. Se ha formado un huso y los cromosomas apareados se alinean en el plano
ecuatorial, con sus centrmeros orientados hacia polos diferentes.
-Anafase I. Los dos miembros de cada bivalente se separan y sus respectivos centromeros
con sus cromatidas hermanas prendidas son dirigidos a los polos opuestos de la clula, un
proceso denominado disyuncin. As, el nmero de cromosomas se reduce a la mitad y cada
clula resultante de la meiosis I tiene el nmero haploide de cromosomas.
Segunda divisin meitica (meiosis II)
La segunda divisin meiotica es similar a una mitosis normal excepto en que el nmero de
cromosomas de la clula que entra en meiosis II es haploide. El resultado final son cuatro
clulas haploides, cada una con 23 cromosomas.
DIFERENCIACION CELULAR
Por un lado, el modelo de lnea precursora o clulas progenitoras en el que se plantea que el
cambio de destino de una clula est dado por la diferencia que resulta de divisiones mitticas
sucesivas que permiten la expresin de una nueva porcin del genoma y as, la aparicin de
un nuevo fenotipo. Por el otro, el modelo ambiental, basado en el cambio del patrn de
expresin de genes y del fenotipo, como respuesta a las condiciones externas, al lugar que
ocupa la clula dentro del embrin, o ambas. Numerosas investigaciones han llevado a la
conclusin de que factores como la modificacin del ciclo celular, la interaccin y
comunicacin intracelulares, la composicin de la matriz extracelular, el lugar que ocupa una
clula en el embrin y la etapa del desarrollo en que se encuentra el misino, pueden
determinar la diferenciacin o, por lo menos, predisponer a las clulas para ella. Lo anterior
refuerza la idea de que los modelos propuestos se complementan y aparentemente actan en
conjunto durante la diferenciacin embrionaria.

Bibliografar
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