RECOMENDAES PARA REALIZAO DE ENSAIOS DE DISSOLUO PARA

FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS DE LIBERAO IMEDIATA (FFSOLI)

1. Introduo
O objetivo desta recomendao fornecer orientaes gerais para desenvolvimento de
ensaios de dissoluo.
2. Bases tcnico-cientficas
A absoro de frmacos a partir de formas farmacuticas slidas administradas por via
oral depende da sua liberao, da dissoluo ou solubilizao do frmaco em condies
fisiolgicas e de sua permeabilidade atravs das membranas do trato gastrintestinal.
Devido natureza crtica dos dois primeiros, a dissoluo in vitro pode ser relevante para
prever o desempenho in vivo. Com base nestas consideraes gerais, os ensaios de
dissoluo in vitro para FFSOLI, tais como comprimidos e cpsulas, so utilizados para
garantir a qualidade lote a lote, orientar o desenvolvimento de novas formulaes e
assegurar a uniformidade da qualidade e do desempenho do medicamento depois de
determinadas alteraes.
O conhecimento relacionado solubilidade, permeabilidade, dissoluo e farmacocintica
deve ser considerado para a definio de especificaes de dissoluo, visando
aprovao do registro do medicamento.
3. Sistema de classificao biofarmacutica (SCB)
Tendo como base a solubilidade e a permeabilidade dos frmacos, o seguinte SCB
recomendado na literatura:
3.1. caso I: alta solubilidade (AS) e alta permeabilidade (AP);
3.2. caso II: baixa solubilidade (BS) e alta permeabilidade (AP);
3.3. caso III: alta solubilidade (AS) e baixa permeabilidade (BP);
3.4. caso IV: baixa solubilidade (BS) e baixa permeabilidade (BP).
Essa classificao pode ser usada para determinar especificaes de dissoluo in vitro.
A solubilidade de um frmaco determinada pela dissoluo da dosagem mais alta de um
medicamento em 250 mL de uma soluo tampo de pH entre 1,0 e 8,0. Um frmaco
considerado altamente solvel quando o resultado, em volume, da relao
dose/solubilidade menor ou igual a 250 mL. Um frmaco de alta permeabilidade ,
geralmente, aquele cuja biodisponibilidade absoluta maior que 90% na ausncia de
instabilidade no trato gastrintestinal ou quando este parmetro determinado
experimentalmente.

4. Especificaes de dissoluo
As especificaes de dissoluo in vitro so estabelecidas para garantir consistncia de
qualidade lote a lote e para indicar problemas potenciais de biodisponibilidade. Para
medicamentos novos, as especificaes de dissoluo devem ser baseadas nos dados
obtidos a partir do lote utilizado para a realizao do ensaio de biodisponibilidade
(biolote). Para medicamentos genricos, as especificaes de dissoluo so geralmente
as mesmas do medicamento de referncia. Estas especificaes so confirmadas
testando o desempenho de dissoluo do biolote.
Caso a dissoluo do genrico ou similar seja substancialmente diferente da dissoluo
do medicamento de referncia, e o estudo in vivo tenha comprovado a bioequivalncia
entre ambos, uma especificao de dissoluo diferente para o genrico/similar pode ser
estabelecida, desde que justificada com base em um dossi de desenvolvimento analtico
que comprove que o mtodo proposto mais adequado para o produto. Neste caso, esta
especificao deve ser cumprida durante o tempo de permanncia do medicamento
genrico/similar no mercado.
Dois tipos de especificaes de dissoluo para medicamentos de liberao imediata
podem ser descritas:
4.1. Especificaes de um nico ponto:
Corresponde a um teste de controle de qualidade de rotina (para medicamento contendo
frmacos altamente solveis).
4.2. Especificaes de dois pontos:
a) para caracterizar a qualidade do medicamento;
b) como um teste de controle de qualidade de rotina para certos tipos de medicamentos,
por exemplo, frmacos pouco solveis em gua que se dissolvem lentamente como a
carbamazepina.
4.3. Estabelecimento das Especificaes de Dissoluo
As especificaes devem ser baseadas nas caractersticas de dissoluo do biolote. Caso
a formulao desenvolvida para comercializao difira significativamente daquela do
biolote, so recomendados a comparao de perfis de dissoluo e o estudo de
bioequivalncia entre estas duas formulaes.
Os ensaios de dissoluo devem ser realizados em condies tais como: mtodo da cesta
a 50/100 rpm ou p 50/75/100 rpm. Para gerar um perfil de dissoluo, deve-se obter, no
mnimo, cinco pontos de amostragem dos quais, no mnimo trs correspondam a valores
de porcentagem de frmaco dissolvido menores que 65% (quando for possvel) e o ltimo
ponto seja relativo a um tempo de coleta igual a, pelo menos, o dobro do tempo anterior.
Para medicamentos de dissoluo rpida podem ser necessrias amostragens em
intervalos menores (5 ou 10 minutos). Para medicamentos com frmacos altamente
solveis que apresentam dissoluo rpida (casos I e III do SCB), um teste de dissoluo
de um nico ponto (60 minutos ou menos) que demonstre dissoluo de, no mnimo, 85%

 suficiente para controle da uniformidade lote a lote. Para medicamentos contendo

frmacos pouco solveis em gua, que se dissolvem lentamente (caso II do SCB),
recomenda-se um ensaio de dissoluo de dois pontos, ou seja, um a 15 minutos e outro
a 30, 45 ou 60 minutos, para assegurar 85% de dissoluo.
4.4. Especificaes de Dissoluo para Medicamentos Genricos e Similares
As especificaes de dissoluo para medicamentos genricos e similares so
classificadas em trs categorias:
4.4.1. Especificaes farmacopicas disponveis
Nestes casos, o teste de dissoluo para controle de qualidade aquele descrito na
Farmacopia Brasileira ou, na ausncia deste, em outros cdigos autorizados pela
legislao vigente. Recomenda-se, tambm, estabelecer o perfil de dissoluo com
intervalos de coleta de 15 minutos ou menos, empregando o mtodo farmacopico,
quando houver, para os medicamentos teste e referncia, utilizando 12 (doze) unidades
de cada. Quando justificado cientificamente, dados adicionais de dissoluo podem ser
apresentados.
4.4.2. Especificaes farmacopicas no-disponveis; ensaio de dissoluo desenvolvido
para o medicamento inovador disponvel (publicao).
Nestes casos, recomenda-se estabelecer os perfis de dissoluo para os medicamentos
teste e referncia (doze unidades de cada). Dados adicionais de dissoluo podem ser
solicitados por ocasio do registro, quando cientificamente justificado.
4.4.3. Especificaes farmacopicas no-disponveis; ensaio de dissoluo desenvolvido
para o medicamento inovador no disponvel.
Nestes casos, recomenda-se estabelecer perfis de dissoluo comparativos empregando
os medicamentos teste e referncia, realizados sob vrias condies, que podem incluir,
no mnimo, trs meios de dissoluo diferentes (pH 1,0 a 6,8), adio de tensoativos e
uso de p ou cesta, variando-se as velocidades de agitao. As especificaes de
dissoluo so baseadas em dados disponveis de bioequivalncia.
4.5. Casos Especiais:
4.5.1. Ensaio de Dissoluo de Dois Pontos:
Para frmacos pouco solveis em gua (por exemplo, carbamazepina), recomenda-se
estabelecer ensaio de dissoluo com mais de um ponto de coleta de amostra para o
controle de qualidade de rotina. Alternativamente, pode-se utilizar um perfil de
dissoluo.
4.5.2. Ensaio de Dissoluo em Dois Meios:
Para refletir mais adequadamente as condies fisiolgicas do trato gastrintestinal, podese empregar ensaio de dissoluo utilizando suco gstrico simulado (SGS), com ou sem
pepsina, ou suco entrico simulado (SES), com ou sem pancreatina, para determinar a

qualidade lote-a-lote, desde que a bioequivalncia seja mantida. Exemplo: em alguns

casos, com o envelhecimento, observa-se decrscimo da dissoluo de cpsulas
gelatinosas, devido formao de pelcula, quando testadas em SGS e SES sem
enzimas. No entanto, na presena de enzimas, pode-se verificar um aumento significativo
na dissoluo. Nestas condies, um perfil de dissoluo em diferentes meios pode ser
necessrio para avaliar a qualidade do medicamento.
4.6. Mapeamento
O termo mapeamento refere-se ao processo pelo qual possvel determinar a relao
entre variveis crticas de fabricao (VCF) e uma resposta derivada de dados
provenientes dos perfis de dissoluo (in vitro) e de biodisponibilidade. As VCF incluem
alteraes de formulao, processo, equipamentos, materiais e mtodos que podem
afetar significativamente a dissoluo.
O objetivo desse mtodo desenvolver especificaes para o medicamento que possam
garantir a bioequivalncia de futuros lotes fabricados dentro dos limites aceitveis de
dissoluo. Vrios tipos de experimentos podem ser efetuados para estudar a influncia
das VCF sobre o desempenho do medicamento. Um destes experimentos pode ser
descrito como:
4.6.1. preparar duas ou mais formulaes que envolvam VCF e estudar suas
caractersticas de dissoluo;
4.6.2. testar a formulao que apresenta a dissoluo mais rpida e aquela de dissoluo
mais lenta em um grupo de voluntrios sadios (por exemplo, n 12), comparando-as com
o medicamento de referncia ou com aquela formulao a ser comercializada;
4.6.3. determinar a biodisponibilidade desses medicamentos e estudar a correlao in
vitro/in vivo (CIVIV).
Os medicamentos que apresentam caractersticas extremas de dissoluo tambm so
denominados por "lotes limites". Caso esses produtos sejam bioequivalentes referncia
ou ao medicamento a ser comercializado, lotes futuros que apresentem caractersticas de
dissoluo entre essas faixas deveriam ser bioequivalentes entre si. Nesse sentido, esse
mtodo pode ser considerado como forma de verificar limites para especificaes de
dissoluo.
As especificaes de dissoluo estabelecidas empregando esse mtodo podem fornecer
melhores garantias sobre a qualidade e o desempenho do medicamento. Dependendo do
nmero de produtos avaliados, esse estudo pode fornecer informao sobre CIVIV e/ou
relaes entre esses dados.
4.7. Validao e Verificao das Especificaes
Pode ser necessrio efetuar ensaios in vivo para validar as especificaes obtidas in vitro.
Neste caso, a mesma formulao deve ser empregada, mas outros fatores relacionados
s VCF devem ser alterados. Dois lotes com diferentes perfis in vitro devem ser
preparados (mapeamento). Estes produtos devem, ento, ser testados in vivo e, caso
demonstrem diferenas, o sistema pode ser considerado validado. Por outro lado, caso

no sejam constatadas diferenas in vivo, os resultados podem ser interpretados como

uma verificao dos limites de dissoluo, como discutido anteriormente. Neste caso,
novas especificaes de dissoluo devem ser desenvolvidas, at que resultados in vivo
possam refletir as diferenas in vitro.