DEFINICIN DE LA MUERTE CELULAR POR AUTOFAGIA

Sobre la base de las caractersticas morfolgicas, el trmino "muerte celular por

autofagia ha sido ampliamente utilizado para indicar los casos de muerte celular que
vayan acompaados de una vacuolizacin citoplasmtica masiva, que a menudo (aunque
no siempre) indica aumento del flujo autofagico. Aunque, en un principio, esta expresin
no implicaba ninguna consideracin funcional, los cientficos han adoptado rpidamente el
trmino muerte celular por autofagia y lo han utilizado para implicar que la autofagia es
realmente quien ejecuta la muerte celular.
Esto se aplica al menos a dos situaciones diferentes. En primer lugar, se ha demostrado
que la autofagia es una mediadora fisiolgica de la muerte celular in vivo, durante el
programa de desarrollo de D. melanogaster. En segundo lugar, parece ser la autofagia, la
responsable de la muerte de algunas clulas de cncer (especialmente cuando carecen
de moduladores de apoptosis esenciales como BAX y BAK o caspasas) que responden a
un panel seleccionado de agentes quimioteraputicos en vitro. No obstante, en la mayora
de casos conocidos, la autofagia constituye un citoprotector activado en respuesta por las
clulas que mueren, en el intento de hacer frente al estrs, y su inhibicin se acelera, en
vez de prevenir la muerte celular. Varios mtodos pueden ser usados para determinar si la
va de la autofagia se activa por encima de los niveles de referencia en el contexto de la
desaparicin celular.

Discutir las ventajas y desventajas de estas tcnicas est ms all del alcance de este
artculo, y varios artculos excelentes sobre los mtodos para monitorear el flujo de
autofagia se han publicado recientemente. Sin embargo, se debe recordar que los
mtodos de estado estable no proporcionan ninguna estimacin fiable de la actividad de
autofagia, ya que son intrnsecamente incapaces de discriminar entre los tipos mejorados
de la autofagia (aument en-tasa) y situaciones en las que a finales de los pasos de las
vas son bloqueado (disminucin de la velocidad de disociacin). Desde una perspectiva
puramente morfolgica, el termino muerte celular por autofagia es muy propenso a
errores de interpretacin y por lo tanto debe utilizarse con precaucin.
Por el contrario, se sugiere volver a introducir el trmino muerte celular por autofagia
basado en consideraciones bioqumicas y funcionales, para indicar una instancia de
muerte celular que est mediada por la autofagia, es decir, que se puede suprimir con la
inhibicin de la va de la autofagia por los productos qumicos (por ejemplo, agentes que

se dirigen Vps34) y / o medios genticos (por ejemplo, gen knockout / mutacin o RNAi
orientado a moduladores autofgicos esenciales como AMBRA1, ATG5, ATG12 o Beclin
1100,101 (Tabla 1 y Figura 4).
Como algunas protenas ATG pueden tener funciones autofgicos independientes e
incluso puede ser convertidas ests funciones de pro-autofagia a protenas pro-muerte
por escisin proteoltica (por ejemplo, ATG5 y ATG6), puede ser aconsejable interrogar
posibles casos de muerte celular por autofagia derribando al menos dos protenas
autofgicos esenciales distintas.
Sobre la base de nuestra definicin, todos los casos de muerte celular que exhiben
marcadores de autofagia como la lipidacin de la protena 1 de la cadena ligera asociada
a los microtbulos 3 (ms conocido como LC3 / Atg8) o un aumento de la degradacin de
sustratos autofgicos como la SQSTM1, pero no puede ser bloqueada por la inhibicin de
la autofagia no deben clasificarse como muerte celular autofgica.
DEFINICIN DE CATSTROFE MITTICA
Durante la ltima dcada, se han realizado varios intentos para delimitar las vas
moleculares que conducen a la catstrofe mittica. De vez en cuando, los investigadores
emplean de forma restrictiva el trmino "catstrofe mittica para la muerte celular que
ocurre en la mitosis. Con mayor frecuencia, la catstrofe mittica se refiere a los casos de
muerte de las clulas que se activan por la mitosis aberrante y ejecutadas, ya sea durante
la mitosis o en la interfase posterior. Recientemente, se ha propuesto que la catstrofe
mittica no podra incluso constituir un mecanismo de ejecutor de muerte celular de
buena fe, pero una va oncosupresiva que precede y es distinta de, pero opera a travs
de, la muerte celular o senescencia.
Despus de la mitosis aberrante, las clulas exhiben frecuentemente alteraciones
nucleares gruesas (por ejemplo, micro y multinucleacin), que han sido utilizados como
marcadores morfolgicos para la deteccin de la catstrofe mittica. Sin embargo, los
rasgos apoptticos y necrticos tambin se han detectado en tales clulas, ya sea
concomitante a la multinucleacin o despus de esta. Por lo tanto, las tcnicas de punto
final son intrnsecamente inadecuadas para la evaluacin de la catstrofe mittica, ya que
no pueden reconstruir la secuencia de eventos que han dado lugar a la muerte celular.
Para sortear este problema, los nuevos mtodos que dependen de la microscopa de
vdeo de alto rendimiento o microscopa de fluorescencia de lapso de tiempo estn en
desarrollo.
Varios procesos se asociaron originalmente y mostraron ser prescindibles para (al menos
algunos casos de) catstrofe mittica. Estos incluyen, pero no se limitan a, la activacin
de los daos que responde a ADN de la proteasa caspasa-2114, la TP53 y otros
miembros de la familia TP53, incluyendo la variante TP73 TAp73.
A la vista de los resultados recientes de varios laboratorios que indican que las
aberraciones mitticas pueden inducir la senescencia celular, y que la muerte celular
puede ser o bien de apoptosis o necrosis; recientemente, hemos propuesto una definicin
y categorizacin nueva de la catstrofe mittica basados en consideraciones puramente
funcionales.

Por lo tanto, la catstrofe mittica no constituira una va de muerte celular verdugo "puro",
sino un mecanismo oncosupresivo que:
1. Es iniciado por perturbaciones del aparato mittico (es decir, cromosomas y la
compleja maquinaria que aseguran su fiel segregacin).
2. Se inicia durante la fase M del ciclo celular.
3. Es paralela a un cierto grado de detencin de la mitosis.
4. Desencadena la muerte celular o senescencia
Sigue siendo un enigma abierta si la duracin de la detencin de la mitosis
verdaderamente influencia el destino de las clulas despus de la catstrofe mittica. Sin
embargo, parece que la diafona entre TP53- y seales relacionadas con la rapamicina
mamfera pueden (al menos parcialmente) determinar la senescencia celular.
En lnea con nuestra definicin, la sealizacin de degradacin del ADN que se inicia en
la transicin G2/M por el punto de control G2 (que a menudo, aunque no siempre, est
mediada por los miembros de la familia TP53) no constituye un caso de catstrofe
mittica. Por otra parte, los casos de detencin de la mitosis que son seguidos por el
restablecimiento de la homeostasis, se reanuda la proliferacin no pueden ser
considerados como eventos de catstrofe mittica, incluso cuando conducen a la
ganancia o prdida de cromosomas, y por lo tanto a la generacin de clulas aneuploides.

DEFINICIONES
CELULAR.

PROVISIONALES

DE

OTRAS

MODALIDADES

DE

MUERTE

ANOIKIS.

Literalmente significa estar sin casa. Este trmino de la antigua derivacin griega fue
introducido por Frisch y Francis en 1994 para describir la respuesta apopttica de las
clulas adherentes debido a la ausencia de interacciones clula-matriz. La supervivencia
de las clulas no transformadas adherentes en efecto, depende de las seales
transducidas por integrinas y por algunos receptores de factores de crecimiento (tales
como el receptor del factor de crecimiento epidrmico, EGFR) tras la interaccin con la
matriz extracelular (ECM).

Como la resistencia a la anoikis de clulas cancerosas epiteliales sostiene la invasividad y

el potencial metastsico, se han realizado grandes esfuerzos para caracterizar
precisamente las cascadas moleculares subyacentes.
Sobre la base de consideraciones bioqumicas y funcionales, La Anoikis es actualmente
definida como una cascada letal adherente a clulas restringidas que se enciende por el
desprendimiento de la matriz y que se caracteriza por:
1. La falta de unin a la b1-integrina.
2. Baja regulacin de la expresin de EGFR.
3. Inhibicin de la quinasa extracelular regulada 1 (ERK1) de sealizacin.
4. La sobreexpresin del miembro de familia Bcl-2 BIM.
Se debe sealar que, en la mayora, si no todos los casos, el proceso de muerte celular
iniciado por anoikis es ejecutado por la maquinaria molecular para la apoptosis intrnseca.

ENTOSIS.

En 2007, Overholtzer introdujo el trmino "entosis para describir un mecanismo de

muerte celular relacionado con el fenotipo" clula-en-clula "que con frecuencia se exhibe
por las clulas no fagocticas en muestras de tumores clnicos. Es de destacar que
Mormone haba informado anteriormente de un fenotipo similar en linfoblastos de
pacientes con la enfermedad de Huntington, y lo haba apodado 'canibalismo celular'. La
Entosis sera provocada por la prdida de la interaccin ECM, pero no implicara la
activacin de ejecutores de apoptosis, constituyendo de ese modo un modo de muerte
celular distinto de Anoikis.
Recientemente, la baja regulacin de Metalotionena 2A mediada por iRNA ha demostrado
promover el fenotipo "clula-en-clula", apuntando a un papel prominente en las uniones
adherentes en la respuesta entotica.
Segn estudios, la entosis procede en ausencia de activacin de la caspasa, es insensible
a la inhibicin por BCL-2 y tiene su paralelo en la activacin de la pequea GTPasa RHO
y la quinasa asociada a RHO (Rock1) en el envolvimiento celular. Clulas internalizadas
aparecen prcticamente normales y despus desaparecen, dando lugar a la hiptesis de
que son degradados por hidrolasas lisosomales. Sin embargo, en algunos casos se ha
demostrado que este tipo de clulas se dividen y, finalmente, se liberan, dejando dudas
sobre el destino de las clulas envueltas. Se esperan con urgencia experimentos
concluyentes del destino celular para resolver este debate. Mientras tanto, nos
disponemos a definir entosis como un caso de muerte de las clulas slo cuando se
cumplen todas las tres condiciones siguientes.
1. En primer lugar, las clulas envueltas nunca deben salir del fagosoma (detectables
por microscopa de lapso de tiempo o videomicroscopia) y deben ser degradados
dentro del lisosoma (lo que implica que la entosis puede ser bloqueada por
inhibidores lisosomales).
2. En segundo lugar, el fenotipo "clula-en-clula debe aparecer en caso de
interacciones homotpicas (es decir, debe implicar clulas del mismo tipo) y no
deben participar fagocitos profesionales.

3. En tercer lugar, el proceso debera ser insensible a las intervenciones qumicas y

genticas que normalmente bloquean la apoptosis dependiente de caspasa
intrnseca y apoptosis intrnseca independiente (por ejemplo, inhibidores de
caspasa, sobreexpresin de BCL-2).

PARTNATOS

Inspirado por Tnatos, la personificacin de la muerte en la mitologa griega, se ha

introducido el trmino 'partnatos' para indicar un modo de muerte celular concreta que
implica la participacin de enzimas responsables de la degradacin del ADN, en particular
la PARP1, que por s sola es responsable de ms del 90% de la actividad polimerasa en la
clula.
En condiciones fisiolgicas, PARP1 coopera con la maquinaria de reparacin del ADN
para asegurar la homeostasis genmico cuando el dao es pequeo. Inversamente, la
sobreactivacin de PARP1 tiene varias consecuencias txicas, incluyendo -NAD y el
agotamiento de ATP, as como la acumulacin de PAR mitocondriotxico, lo que favorece
la disipacin de DCM y liberacin AIF. Vale anotar que recientemente se ha demostrado
que AIF posee un sitio de unin a PAR de alta afinidad, y la interaccin fsica entre PAR y
AIF parece ser necesaria para partnatos, tanto in vitro como in vivo.
Partnatos tienen un papel en mltiples escenarios experimentales y fisiopatolgicos,
como el accidente cerebrovascular, la diabetes, la inflamacin y la neurodegeneracin. De
acuerdo con la definicin original de partnatos, los casos de muerte celular deben ser
considerados como partanaticos cuando dependen de la activacin temprana PARP1 (es
decir, pueden ser bloqueados por su composicin qumica y/o inhibicin gentica), y
exhiben -NAD ms deplecin de ATP en paralelo con cromatinolisis mediada por FIA.
Partnatos constituye una va de la muerte celular independiente de caspasas, y
posiblemente representa - junto con necroptosis - un caso particular de necrosis regulada.

PIROPOPTOSIS.

El trmino piroptosis se introdujo en el 2000 por Brennan y Cookson para describir

funcionalmente la muerte peculiar de los macrfagos infectados por Salmonella
typhimurium. Varios otros factores bacterianos desencadenantes de esta modalidad de
muerte celular atpica han sido identificados, incluyendo Shigella flexneri, Listeria
monocytogenes, Pseudomonas aeruginosa, Francisella tularensis y la toxina de Bacillus
anthracis. Sin embargo, ha quedado claro que la piroptosis, ni constituye un proceso
especfico de macrfagos ni una subrutina de muerte celular que slo resulta de la
infeccin bacteriana. Es de destacar que las clulas piropoptoticas pueden exhibir
caractersticas morfolgicas de apoptosis y / o necrosis.
La caracterstica bioqumica ms distintiva de la piroptosis es la activacin de la caspasa1, inducida tempranamente por proximidad. La activacin de la caspasa-piroptotica 1 se
puede producir en el contexto de una plataforma multiproteica conocido como el
inflamasoma, que incluye la protena ASC y receptores similares a los NOD (NLRs) o el
sensor de ADN citoslico ausente en Melanoma 2 (AIM2).

Alternativamente, la caspasa-1 puede ser activada por el llamado piroptosoma, un

ensamblaje supramolecular de dmeros de ASC. En ambos casos, la caspasa-1 cataliza la
maduracin proteoltica y la liberacin de pirgenos como Interleucina-1b (IL-1b) y IL-18.
Por otra parte, en algunos casos, esto es seguido por la activacin de caspasas y la
muerte celular. La activacin de la caspasa-1 segn se informa, media la activacin
proteoltica de la caspasa-7 (en lugar de la de la caspasa-3), lo que sugiere que la muerte
celular por piroptosis podra proceder a travs de una cascada inusual, caspasa-1caspasa-7 con limitado participacin de la caspasa-3 (Y posiblemente la caspasa-1
independiente). Sin embargo, los mecanismos moleculares que determinan la razn para
que la caspasa-1 de activacin a veces resulte en la secrecin de citoquinas sin muerte y,
a veces culmina en la muerte celular an no se han dilucidado.
Por tanto, proponemos definir piroptosis como una subrutina muerte celular dependiente
de la caspasa-1 (es decir, que puede ser suprimida por la gentica knockout/knockdown
de la caspasa-1 o por los bloqueadores de caspasa-1 especfica como Z-YVAD-fmk) que
est asociado con la generacin de mediadores pirgenos, tales como IL-1b e IL-18.
Queda por aclarar si la piroptosis realmente constituye una subrutina de muerte celular
por s misma o si representa un caso particular de la apoptosis dependiente de caspasa
intrnseca.

NETOSIS.

En respuesta a varios estmulos, los neutrfilos y eosinfilos pueden liberar las llamadas
trampas extracelulares de neutrfilos (NET) es decir, estructuras microbicidas compuestos
de la cromatina nuclear, histonas y protenas antimicrobianas granulares. Tras la
administracin la Estimulacin de Colonias de Macrfagos-granulocitos (GMCSF) o de
estimulacin de corto plazo con fragmentos del complemento C5a, dos condiciones
fisiolgicas ms, las NETs son generadas por clulas viables, como se ha demostrado con
varias observaciones:
1. No hay protenas citoslicas detectadas en NETs.
2. Las clulas liberadoras de NETs no pueden tomar colorantes de exclusin.
3. Las NETs pueden ser detectadas minutos despus de la estimulacin con IL-8 y
lipopolisacrido. Sin embargo, despus de la estimulacin no fisiolgica con forbol12-miristato-13-acetato, las NETs son liberadas por un subconjunto de neutrfilos
se someten a una peculiar forma de muerte celular, lo que se ha denominado
'Netosis'.
Las clulas netoticas exhiben vacuolizacin masiva del citoplasma, la rpida
descondensacin de la cromatina y degradacin tanto de las membranas nucleares y
granulares, que se requiere para la formacin adecuada de NET. La Netosis es insensible
a los inhibidores de caspasas y necrostatin-1, lo que demuestra, adems, que constituye
una subrutina de muerte celular distinta de la apoptosis y la necrosis regulado. Sin
embargo, el proceso netotico puede ser suprimido por la inhibicin farmacolgica de la
NADPH oxidasa (que es responsable de la explosin oxidativa que ocurre durante la
activacin de neutrfilos) o la autofagia. Ntese, que ROS parece ser necesaria, pero no
suficiente para que se produzca netosis, lo que sugiere que el componente autofagico de
netosis no puede atribuirse totalmente a la actividad promotora de la autofagia de ROS.
La citrulinacin de las histonas (es decir, la conversin de las cadenas laterales de
arginina con carga positiva en cadenas laterales polares de citrulina, pero sin carga)

tambin parece participar en netosis mediando descondensacin de la cromatina y la

formacin de NET. As, la inhibicin gentica de la principal enzima histona-citrulinasa, es
decir, la (PAD4), interfiere con la liberacin de NET por las clulas HL-60 estimuladas con
ionforos de Ca2 o Shigella flexneri.
Es importante destacar que, la muerte celular con las caractersticas netoticas se ha
observado en un subgrupo de los neutrfilos de citoquinas cebado despus de la ligadura
de Siglec-9 y D44.26, En respuesta a estos estmulos fisiolgicos, los neutrfilos
moribundos no liberan NETs, segn los informes. Por lo tanto, mientras que la formacin
de NET puede ir acompaado de netosis, esto no siempre es el caso: la muerte celular
netotica puede ocurrir en ausencia de la liberacin de NET y, viceversa, NET puede ser
generada en ausencia de muerte celular.
En vista de estas observaciones, la netosis podra definirse como una subrutina de muerte
celular que es:
1. Restringida a las clulas granulocticas.
2. Insensible (y tal vez en dependiente) a la inhibicin de la caspasa.
3. Insensible a la necrostatina.
4. Dependiente de la generacin de superxido mediada NADPH oxidasa.
5. Dependiente de la maquinaria autofgica.
Actualmente, la netosis comparte caractersticas bioqumicas de accin con la muerte
celular por autofagia y necrosis regulada. Se requieren nuevas investigaciones para
dilucidar si netosis es un caso especfico de cualquiera de estas subrutinas de muerte
celular o si constituye un mecanismo de muerte celular per se.

CORNIFICACIN.

Aunque las clulas que pertenecen a la capa basal de la epidermis responden a ofensas,
como la irradiacin UV, al someterse a la apoptosis o necrosis, las clulas de la capa
externa se someten continuamente una subrutina de muerte celular fisiolgica que se ha
denominado 'cornificacin'. Este subyace a la generacin de la capa crnea, una capa de
queratinocitos muertos (los llamados 'corneocitos') que contienen una mezcla de
protenas especficas (por ejemplo, queratina, loricrina, SPR e involucrina) y lpidos (por
ejemplo, cidos grasos y ceramidas) que confiere a la piel estabilidad estructural,
resistencia mecnica, elasticidad y repelencia al agua.
La cornificacin, tambin conocida como 'queratinizacin o formacin de envoltura
crnea, es a menudo vista como un programa de diferenciacin terminal similar a las que
subyacen en la maduracin de otros tejidos anucleados (por ejemplo, el epitelio del
cristalino, clulas rojas de la sangre). Todos estos procesos estn en efecto, asociados
con la activacin (parcial) de ejecutores de la muerte celular, en particular las caspasas.
Sin embargo, el lente y las clulas rojas de la sangre conservan la capacidad de sucumbir
a la muerte celular inducida por el estrs, mientras que no lo hacen los corneocitos, lo que
sugiere que slo la cornificacin constituye un programa de muerte celular de buena fe.
Desde una perspectiva bioqumica, la cornificacin se asocia con la sntesis de las
enzimas y sustratos que son necesarios para la generacin de la capa crnea. Las
enzimas incluyen, aunque presumiblemente no se limitan, a la caspasa-14 y la
transglutaminasa (TG) -1, -3 y -5, que catalizan reacciones relacionadas. Las protenas
que incluyen sustratos (filagrina, loricrina, SPR, involucrina y SP100), pero tambin

lpidos, que se extruyen en el espacio extracelular y covalentemente unidos a las

protenas de envoltura cornificada para garantizar la impermeabilidad de la piel. La piel de
Casp14 en ratones presenta una composicin alterada de la capa crnea y se caracteriza
por la reduccin de los niveles de hidratacin, el aumento de la prdida de agua y la alta
sensibilidad al dao del ADN inducido por UV, que apunta a un papel crtico para la
caspasa-14 en cornificacin.
Sobre la base de estas consideraciones, la cornificacin se puede definir como la
subrutina de muerte celular que:
1. Est restringido a los queratinocitos.
2. Est funcionalmente ligada a la generacin de la capa crnea de la epidermis.
3. Puede ser alterada, aunque no bloqueada, por la inhibicin de transglutaminasas o
caspasa-14.
NOTAS DE PRECAUCIN
Hay varias cuestiones que deben tenerse en cuenta para la clasificacin apropiada de
subrutinas de muerte celular en base a los parmetros bioqumicos:
1. Relevancias Fisiopatolgicas:
Aqu, proporcionamos una clasificacin funcional que se puede aplicar tanto in vitro como
en las observaciones in vivo. Dicho esto, las subrutinas de muerte celular deben ser
considerados relevantes desde el punto de vista fisiopatolgico slo cuando se demuestre
que se producen in vivo y ser crtica para el desarrollo embrionario/post-embrionario o
como un determinante etiolgico de la enfermedad. Probablemente hay una gran cantidad
de genes que pueden influir en los ajustes pertinentes en la fisiopatologa para la muerte
celular, pero nunca se ponen a prueba en las condiciones y la mayora de ellos siguen
siendo, por tanto, no identificados. Por lo tanto, los estudios in vivo constituyen la
herramienta definitiva para reconocer la verdadera importancia de las vas de sealizacin
de muerte celular y para entender su regulacin.
2. Moduladores Farmacolgicas:
Agentes qumicos como el inhibidor de la necrostatina-1 RIP1, el inhibidor de la pancaspasa Z-VAD-fmk y los inhibidores de la 3-metiladenina Vps34 y muchos otros han sido
ampliamente empleadas en la investigacin de la muerte celular, y seguramente
contribuido a importantes descubrimientos como, por ejemplo, el de la necrosis regulado.
Sin embargo, la mayora de estos compuestos carecen de especificidad adecuada para
definir con precisin un programa de muerte celular. Por ejemplo, Z-VAD-fmk
repetidamente se ha demostrado que inhibe proteasas, no caspasas incluyendo
calpanas. Del mismo modo, 3-metiladenina afecta mltiples facetas de metabolismo.
Aunque, las pruebas con inhibidores farmacolgicos constituyen puntos de partida tiles
para la experimentacin, no pueden ser empleados como sustitutos de los estudios
genticos sobre la base de knockout de genes o RNAi.
3. La especificidad de sealizacin:
La mayora, si no todas las protenas que encienden o median subrutinas de muerte
celular tienen mltiples funciones; a veces no relacionadas con la muerte celular. As,
mientras que la CYTC citoslica activa el apoptosoma, en la mitocondria las funciones de
CYTC, son tales como el servicio de transporte de electrones en la cadena respiratoria, y
su ausencia total es incompatible con la vida. RIP1 tiene una pltora de objetivos que

median diferentes salidas biolgicas, y no slo es involucrado en la muerte celular

apopttica y necrtica, pero tambin es fundamental para la supervivencia a favor de la
sealizacin de NF-kB. En una lnea similar, el complejo Vps34 regula la autofagia, as
como otras vas de trfico de vesculas, incluyendo endocitosis. Por lo tanto, los
resultados procedentes tanto de la ablacin o la inhibicin gentica de moduladores
pleiotrpicos incluyendo (pero no limitado a) RIP1 y Vps34 deben interpretarse con
precaucin, ya que es fcil subestimar la cantidad de cascadas de sealizacin que han
sido afectadas por perturbaciones que parecen muy especficas.
4. La diafona entre los diferentes subprogramas de muerte celular:
Siempre se debe tener en cuenta que, en la inmensa mayora de los ajustes (en particular,
en vivo), las subrutinas de muerte celular no son cascadas de sealizacin aisladas ni
mutuamente excluyentes. Muy a menudo, las vas de pro-supervivencia estn
ensambladas junto con la propagacin de seales letales. Adems, las condiciones de
estrs pueden resultar en la activacin de mltiples mecanismos letales, que pueden
presentar grados variables de solapamiento. Es la diafona entre las vas prosupervivencia y pro-muerte que determina si la clula va a morir, y por cual subrutina ser.
Este nivel de complejidad debe tenerse en cuenta para la clasificacin de las modalidades
de muerte celular, ya que la inhibicin de una va especfica a menudo da a conocer la
existencia de mecanismos de copias de seguridad en lugar de bloquear realmente la
desaparicin de clulas.
-

5. Muertes Celulares Programadas, Reguladas y Accidentales:

Se aconseja conservar el adjetivo "Programado" para aquellos casos fisiolgicos
de la muerte celular -con independencia de la modalidad por la que se ejecutanque se producen en el contexto de desarrollo embrionario/post-embrionario y la
homeostasis tisular.
'Regulado', debe ser usado para indicar los casos de muerte celular - ya sean
programados o no - cuya iniciacin y/o ejecucin est mediada por una dedicada
maquinaria molecular, lo que implica que puede ser inhibida por las intervenciones
farmacolgicas y/o genticas especficas.
Por ltimo, la expresin "Accidental debe ser empleado para indicar la muerte
celular provocada por condiciones fsicas extremadamente duras (por ejemplo,
ciclos de congelacin-descongelacin, altas concentraciones de pro-oxidantes),
que no puede ser inhibida por manipulaciones y por lo general exhibe
caractersticas morfolgicas farmacolgicas y/o genticas de necrosis.

6. Nomenclatura General vs Especfica:

Durante la ltima dcada, se han introducido varios neologismos para indicar las vas de
sealizacin muy especficas que conducen a la muerte celular, incluyendo partnatos,
necroptosis, paraptosis, pironecrosis y varios otros. Aunque algunas de estas expresiones
(por ejemplo, necroptosis, partnatos) se han utilizado de una manera relativamente
homognea, otros (por ejemplo, paraptosis, pironecrosis) han adquirido una variedad de
connotaciones, facilitando confusin. Por este motivo, y de acuerdo con nuestro mandato
(es decir, para proporcionar definiciones verdaderamente funcionales de subrutinas de
muerte celular), animamos a los cientficos y autores de publicaciones cientficas a preferir
el uso de trminos generales que llevan connotaciones funcionales a la de nombres
concretos para evitar la introduccin de neologismos.

OBSERVACIONES FINALES
Hasta ahora, el campo de la investigacin de la muerte celular ha estado dominado por
las definiciones morfolgicas que ignoran nuestro implacable aumento del conocimiento
de las caractersticas bioqumicas de las distintas subrutinas de muerte celular. Aqu, el
NCCD propone una nueva clasificacin de las vas de sealizacin letales sobre la base
de consideraciones bioqumicas y funcionales. En este contexto, "prdida- de funcin" y
"ganancia de funcin" intervenciones genticas, as como inhibidores qumicos o
activadores de nodos de sealizacin importantes, constituyen herramientas insustituibles
para caracterizar la muerte celular.
Durante el proceso de caracterizacin funcional, debe prestarse gran atencin al asegurar
que las intervenciones genticas y qumicas realmente modifiquen la incidencia de muerte
celular, en lugar de activar vas alternativas letales. Con estas recomendaciones en mente
y las herramientas adecuadas a la mano, los investigadores tienen la posibilidad de
etiquetar los casos de muerte celular con las etiquetas funcionales y bioqumicas. Nuestra
creencia es que esta clasificacin, si se aplica correctamente, facilitar la comprensin de
los informes cientficos, estimular la comunicacin entre los cientficos y, finalmente,
acelerar el ritmo de descubrimientos sobre la muerte celular.