Gabriela Lopes

MedUFES 96

MOLCULAS DO COMPLEXO PRINCIPAL DE

HISTOCOMPATIBILIDADE E APRESENTAO DE ANTGENOS
AOS LINFCITOS T (CAP. 6 ABBAS 8 ed)
Para realizarem sua funo de erradicar infeces por microrganismos
intracelulares e ativar outras clulas, os linfcitos T devem ser ativados.
Essa ativao se d nos rgos linfoides secundrios, para onde os
antgenos so levados pelas APC. Os linfcitos T reconhecem antgenos
apresentados por molculas de superfcie celular, o complexo principal de
histocompatibilidade (MHC), e no reconhecem antgenos solveis. As APCs
reconhecem tanto antgenos extras quanto intracelulares, apresentando-os
para as diferentes classes de clulas T por maneiras diferentes.
PROPRIEDADES DE ANTIGENOS RECONHECIDAS POR LINFOCITOS T
A maior parte dos linfcitos T reconhece apenas peptdeos pequenos
(clulas B podem reconhecem peptdeos, carboidratos, lipdeos etc). Existe
especificidade: os receptores de antgenos de clulas T (TCR) so
especficos para antgenos que so apresentados por MHC (so reconhecem
peptdeos).
CAPTURA DE ANTGENOS E FUNES DAS APCs
Diferentes populaes celulares podem atuar como APCs: as clulas
dendriticas so as mais eficazes para a ativao de clulas T imaturas.
Macrfagos e linfcitos B tambm atuam como APCs, mas principalmente
para clulas T CD4+ previamente ativadas e no imaturas. Esses 3 tipos
celulares expressam MHC de classe II e so capazes de ativar linfcitos T
CD4+.
As APCs apresentam complexos peptdeo-MHC para reconhecimento por
clulas T e tambem proporcionam estmulos adicionais para respostas
completas: os segundos sinais so mais importantes na ativao de clulas
T imaturas (molculas coestimuladoras).
A funo de apresentao de antgenos das APCs aumentada pela
exposio a produtos microbianos. As clulas dendriticas e os macrfagos
expressam receptores tipo Toll e outros sensores microbianos que
respondem a microrganismos aumentando a expresso de molculas do
MHC e de coestimuladores, melhorando a eficcia da apresentao e
ativando as APCs para produzirem citocinas. As clulas dendriticas ativadas
tambm expressam receptores de quimiocinas que estimulam sua migrao
para onde h clulas T.
As APCs tambm recebem sinais das clulas T ativadas para melhorarem
sua funo de apresentao (exemplo: interao CD40L-CD40 e secreo de
IFN-). Isso gera um mecanismo de retroalimentao positiva que
desempenha um papel importante na maximizao da resposta imune.
Clulas dendrticas: alguns antgenos so transportados na linfa
ligados a APCs (principalmente clulas dendriticas) ou ento solveis.
Eles se concentram nos linfonodos, que atuam como filtros. Os
antgenos que entram na circulao sangunea so checados no bao.
As clulas dendriticas so as APCs mais eficientes.

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Na ausncia de infeces ou inflamaes, as clulas dendriticas
capturam antgenos dos tecidos e vo para os linfonodos, mas no
produzem as citocinas e molculas de membrana responsveis por
induzir respostas imunes eficazes: ocorre a apresentao de
antgenos prprios, para inativar/matar clulas T ou gerar clulas T
reguladoras. Quando h estimulao da clula dendritica por
microrganismos ou citocinas, elas regulam positivamente as
molculas coestimuladoras, produzem citocinas e iniciam as
respostas das clulas T nos linfonodos.
Quando os antgenos so capturados, os produtos microbianos so
reconhecidos por receptores do tipo Toll e outros receptores de
reconhecimento de padres inatos (PAMPs) das clulas dendriticas e
de outras clulas, gerando resposta imune inata. Estes sinais mais as
citocinas produzidas em resposta ao antgeno ativam as clulas
dendriticas, que ento migram para os linfonodos e passam a
expressar CCR7, um receptor especifico para CCL19 e CCL21
(quimiocinas) produzidas em vasos linfticos e tecidos linfticos
secundrios, atraindo as clulas dendriticas para essas regies. As
clulas T imaturas tambm expressam CCR7 e migram para as
mesmas regies de linfonodos que as clulas dendriticas,
aumentando as chances de encontro.
A ativao torna as clulas dendriticas eficazes para apresentao
de antgenos, expressando nveis elevados de MHC e molculas
coestimuladoras.
Antgenos circulantes tambm chegam aos linfonodos e ao bao e
so capturados por clulas dendriticas residentes nestes rgos,
dando origem mesma sequencia de eventos (ativao da clula
dendritica e apresentao aos linfcitos T imaturos).
Obs: Placas de Peyer = rgo linfoide secundrio das mucosas (leo
e tonsila farngea), monitoram o contedo luminal dos rgos.
As clulas dendriticas, ento, so APCs muito eficientes porque:
esto estrategicamente localizadas em locais de entrada de
microrganismos/antgenos exgenos e tecidos que podem ser
colonizados por aqueles; expressam receptores para capturar e
responder aos antgenos; migram juntamente com as clulas T
virgens para os linfonodos; expressam altos nveis de peptdeo-MHC,
coestimuladores e citocinas. Elas tambm so capazes de endocitar
clulas infectadas e apresentar os antgenos destas clulas para
linfcitos T CD8+ virgens. Essa capacidade importante porque os
linfcitos T CD8+ virgens devem reconhecer antgenos associados a
clulas dendriticas, porem, os antgenos podem estar presentes em
qualquer tipo celular, no necessariamente as clulas dendriticas.
Portanto, sua capacidade de fagocitar essas clulas infectadas por
vrus e liberar esses fragmentos virais no citosol permite que eles
sejam adequadamente apresentados. Isso se chama apresentao
cruzada.
Outras APCs: os macrfagos podem apresentar antgenos fagocitados
para clulas T CD4+efetoras, que respondem ativando os macrfagos

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para matar os microrganismos; os linfcitos B podem internalizar
protenas antignicas e apresentar peptdeos derivados para clulas T
CD4+ (importante para produo de anticorpos dependente das
clulas T CD4+); todas as clulas nucleadas podem ser potenciais
APCs para CTL CD8+.
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC)
Papel fundamental no reconhecimento de antgenos por clulas T CD4+ e
CD8+. Existem duas classes principais: a classe I, responsvel pela
apresentao a celulas T CD8+ virgens, e a classe II, que apresenta a T
CD4+ virgens.
As molculas da classe I so expressas em todas as clulas nucleadas
(importante, pois todas as clulas esto suscetveis a infeces virais e
mutaes que devem ser combatidas e eliminadas), enquanto as de classe
II so expressas em clulas dendriticas, linfcitos B e macrfagos,
principalmente (mais restrito pois linfcitos T CD4+ atuam estimulando
respostas de eliminao de antgenos extracelulares).
A expresso das molculas de MHC aumentada pelas citocinas
produzidas nas respostas imunes. A expresso de molculas de classe I
aumenta em resposta a IFN alfa, beta e gama (produzidos durante a
resposta imune inata contra vrus - mecanismo de resposta imune inata
estimulando resposta adaptativa). O IFN-gama tambm estimula a
expressao de MHC II. O aumento da expresso de MHC II tambm pode se
dar como resposta aos sinais emitidos pelos receptores do tipo Toll (que
reconhecem componentes microbianos) e ao reconhecimento de antgenos
e citocinas produzidas por linfcitos T CD4+, de modo a aumentar a
apresentao para esses linfcitos.
A respeito das interaes peptdeo-MHC, observa-se que as molculas do
MHC apresentam ampla especifidade de ligaes, em contraste com a
pequena especificidade dos linfcitos, ou seja, um MHC pode apresentar
vrios peptdeos, mas um linfcito ira reconhecer apenas um nico
complexo MHC-peptideo. importante destacar que as molculas de MHC
adquirem seus peptdeos durante a sua montagem no interior das clulas,
apresentando, ento, peptdeos derivados de microrganismos intracelulares
(motivo de porque a imunidade mediada por clulas T celualr). As
molculas de MHC I adquirem peptdeos a partir de protenas citossolicas e
MHC II, a partir de protenas vesiculares. Alem disso, as molculas de MHC
no distinguem entre peptdeos extracelulares e autoantigenos,
apresentando ambos. A alta sensibilidade das clulas T permite que
pequenas quantidades de antgenos exgenos sejam necessrias para ativlas (mesmo que a maioria das MHC esteja ocupada com autoantigenos).
Alem disso, os microrganismos aumentam a eficiencia da apresentao de
antgenos e induzem a expressao dos sinais secundrios.
PROCESSAMENTO DE PROTEINAS ANTIGENICAS
Converso de protenas citoplasmticas ou extracelulares em peptdeos
que se ligam ao MHC para apresentao. Esses peptdeos devem ser

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colocalizados com as molculas do MHC recm formadas com fendas de
ligao disponveis para se associarem (antes de serem expressos).
Os antgenos de protenas citoplasmticas se associam a MHC I, enquanto
os antgenos de protenas que foram interiorizadas em vesiculas se ligam a
MHC II. Essa diferena se da pela segregao das vias de biossintese e
montagem de cada classe de MHC: as protenas degradadas em
proteassomas (geralmente citossolicas) fornecem peptdeos para MHC I,
enquanto protenas degradadas em endolisossomos fornecem peptdeos
para MHC II.
Via de processamento de apresentao de protenas citosolicas do
MHC I: A maioria dos antgenos de protenas citossolicas sintetizada
dentro das clulas (p.ex., genes superexpressados em clulas
tumorais), alguns so injetados atravs de mecanismos secretores
bacterianos (ou outros microrganismos que infectem a clula) e
outros so fagocitados e escapam para o citossol (p.ex., ao serem
capazes de danificar as membranas dos fagossomas). Tambm
podem ser protenas de outros compartimentos celulares.
A degradao proteoltica em proteassomas, grandes complexos
enzimticos multiproteicos, o passo seguinte. Essa estrutura
responsvel por degradar protenas danificadas ou mal enoveladas
que esto marcadas por ubiquitina. Em situaes de atividade
imunolgica, o IFN- induz a sintese de novas subunidades
proteassomicas
catalticas,
resultando
em
mudana
na
especificidade: os peptdeos produzidos sero os caracteristicamente
associados a MHC I.
Em seguida, h a translocao dos peptdeos gerados para o RE
para ligarem-se ao MHC I. Este transporte mediado pelo
transportador associado ao processamento de antgenos (TAP), uma
proteina de membrana do reticulo que realiza transporte ativo. Na
face luminal, TAP se associa tapasina, proteina que apresenta
afinidade pelas molculas do MHC I no associadas a peptdeos, de
modo a trazer o TAP para um complexo com o MHC I. Assim, os
peptdeos translocados se associam ao MHC I ligadas ao TAP atravs
da tapasina. Quando o complexo formado, MHC I perde afinidade
pela tapasina e o complexo liberado do RE, sendo transportado para
a membrana.
A associao dos peptdeos transportados ao RE ao MHC I e no
ao MHC II por dois motivos principais: a forte associao MHC I-TAP e
a cadeia invariante presente no sitio de ligao no MHC II.

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Via de processamento e apresentao de protenas vesiculares por

MHC II: a maioria dos peptdeos associados a MHC II deriva de
antgenos endocitados por APCs. Diferentes APCs so capazes de se
ligar a antgenos proteicos de varias formas e diferentes
especificidades. Tambm pode haver a ligao, mediante receptores
adequados, a antgenos ligados a anticorpos ou complemento de
protenas (melhoram sua internalizao).
Aps
a
internalizao,
os
antgenos
ficam
em
endossomos/fagossomos

fuso
a
lisossomos

fagolisossomos/lisossomos secundrios. Nestes, os antgenos so

digeridos para gerao de peptdeos. As proteases mais abundantes
so as catepsinas.
As molculas do MHC II foram sintetizadas no RE e transportadas
para endossomos associados cadeia invariante, que ocupa as
fendas de ligao do peptdeo no MHC II. A cadeia invariante promove
o dobramento e a montagem do MHC II e direciona as molculas
recm-formadas para os endossomas tardios, onde as protenas
internalizadas foram degradadas. Alem disso, ela impede que MHC II
se ligue a peptdeos no RE, possibilitando que estes sejam
direcionados ao MHC I.
No interior das vesculas endossomais, a cadeia invariante se
dissocia das molculas de MHC II (enzimas proteolticas como a
catepsina), podendo se ligar aos peptdeos. feita degradao da
cadeia invariante deixando apenas um remanescente chamado de
peptdeo de cadeia invariante associado a classe II (CLIP), que se liga
fenda de interao com peptdeos. A sua remoo feita por HLADM, uma molcula semelhante a MHC II e se colocaliza com elas e os
antgenos. No tm funo de apresentao de antgenos e atuam
como permutador de peptdeos, facilitando a troca de CLIP por outros
peptdeos.

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Apresentao cruzada: algumas clulas dendriticas so capazes de

endocitar clulas infectadas por vrus/clulas tumorais e apresentar
os antgenos a CTLs. Os antgenos endocitados so transportados
para o citosol, onde entram na via da classe I. ela envolve a fuso dos
fagossomas contendo os antgenos com o RE. As protenas
endocitadas so, ento, translocadas do RE para o citosol, onde a
protelise para a via da classe I ocorre normalmente.