FACULTADAD DE CIENCIAS QUMICAS

QUMICO FARMACEUTICO BILOGO

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TOXICOLOGA

TOXICOLOGA DEL DESARROLLO

04de Marzo del 2016

Coquimatln, Colima

TOXICOLOGA DEL DESARROLLO

La palabra Teratologa proviene de la raz griega teras, que significa malformacin o
monstruosidad, que en un principio, se entenda como el estudio de los defectos anatmicos
congnitos. Sin embargo, durante la dcada de los aos setenta se acuo el trmino
toxicologa del desarrollo con la finalidad de ampliar el concepto toxicolgico para que los
efectos nocivos considerados no slo abarquen a las malformaciones estructurales o
anatmicas, sino tambin alcancen a situaciones de retraso mental o a cualquier otra
alteracin funcional, que se produzca durante el desarrollo del embrin y feto.(Bello
Gutirrez & Lpez de Cerain Salsamendi, 2001a, p. 181)
La toxicologa del desarrollo abarca el estudio de la farmacocintica, los mecanismos, la
patogenia y las consecuencias de la exposicin a agentes o a enfermedades que alteran el
desarrollo. (Klaassen & Watkins, 2006, p. 153)
Desarrollo Histrico
Los efectos de nacimiento ya eran conocidos desde la antigedad y el la primitiva cultura
griega se pensaba que surga como una consecuencia de traumas fsicos, tal como sostena
Hipcrates o Aristteles. Sin embargo, las bases experimentales de la toxicologa del
desarrollo se iniciaron a principio del siglo XIX, con estudios en los que se emplean huevos
de aves, de anfibios o de reptiles; las primeras experiencias con mamferos son llevadas a
cabo en el siglo XX. (Bello Gutirrez & Lpez de Cerain Salsamendi, 2001a, p. 182)
La primera epidemia humana de malformaciones congnitas debida a un agente ambiental
aparece en 1941, cuando en Austria se pudo relacionar la incidencia del virus de la rubeola
con algunos de los defectos presentados por algunos nios cuando nacen: problemas de
vista, odo, corazn o retraso mental. A pesar de ello, el impacto que tuvo sobre las medidas
a tomar para la prevencin de tales riesgos fue ms bien escaso. En la dcada de los 60 para
que el tema adquiriera una especial relevancia, cuando la elevada incidencia de
malformaciones congnitas en nios fue asociada con la ingestin de talidomida por parte
de las madres durante el embarazo. El problema fue objeto de numerosos estudios
toxicolgicos de nuevos compuestos qumicos, con la finalidad de poder establecer los
probables efectos sobre el desarrollo del embrin.(Bello Gutirrez & Lpez de Cerain
Salsamendi, 2001a, pp. 182-183)
Las observaciones sobre seres humanos han permitido sealar varios factores y compuestos
qumicos que has demostrado cierta capacidad para alterar el desarrollo prenatal. (Bello
Gutirrez & Lpez de Cerain Salsamendi, 2001a, p. 183)

Txicos para el desarrollo humano

Radiacin

Tumores virilizantes
Frmacos y sustancias qumicas

Teraputica

Andrgenos

Yodo radiactivo

Inhibidores
de
la
enzima
conversora de la angiotensina
(Captopril, enalapril)

Lluvia radiactiva
Infecciones

Antiboticos (tetraciclinas)

Virus de la rubeola
Citomegalovirus (CMV)
Virus del herpes simple I y II
Toxoplasmosis
Virus de la encefalitis equina
venezolana
Sfilis
Parvovirus
infeccioso)

Antineoplsicos
(aminopterina,metilaminopterina,c
iclofosfamida,busulfan)
Antiepilpticos (difenilhidantona,
trimetadiona, cido valproico)
Antitiroideos (metimazol)
Quelantes (penicilamina)

B-19

(eritema

Clorobifenilos
Humo de cigarros

Virus de la varicela
Traumatismos y trastornos metablicos
de la madre
Alcoholismo

Cocana
Anticoagulantes
(warfarina)

Etanol, xido de etileno

Amniocentesis precoz
Biopsia de vellosidades corinicas
(antes del da 60)

Fluconazol a dosis altas

Dietilestilbestrol

Cretinismo endmico

Yoduros, Litio

Diabetes

Metales
organico,Plomo)

Dficit de cido flico

Fenilcetonuria

Sndrome de Sjgren

(Mercurio

Azul de metileno en inyeccin

intraamnitica

Hipertermia

Enf. Reumticas
cardiaco congnito

cumarnicos

bloqueo

Retinoides (cido 13-cis retinoico,

etretinato)
Talidomida
(Klaassen & Watkins, 2006, p.
154)

Principios de la toxicologa del desarrollo

Principios bsicos de teratologa propuestos por Jim Wilson en 1959.
I.
II.

III.
IV.

V.
VI.

La susceptibilidad a la teratognesis depende del genotipo del embrin y de

la manera en que interacciona con los factores ambientales adversos.
Esta susceptibilidad tambin vara de acuerdo con la fase del desarrollo en
la que se encuentre el embrin en el momento de producirse la exposicin a
los agentes adversos.
Las manifestaciones vinculadas al desarrollo anormal incrementan su
frecuencia y grado a medida que aumenta la dosis de exposicin.
Los agentes teratgenos actan a travs de mecanismos especficos sobre
las clulas y tejidos en desarrollo, dando lugar a una secuencia de sucesos
anormales que desarrollan una patognesis.
El acceso de los agentes adversos a los tejidos en desarrollo depende de la
propia naturaleza del agente.
El desarrollo anormal del embrin puede producir cuatro tipos de
manifestaciones: las malformacin anatmica, dficit funcional, el retraso
mental y muerte.(Bello Gutirrez & Lpez de Cerain Salsamendi, 2001a, p.
184)

MECANISMOS Y PATOGENIA DE LA TOXICIDAD DURANTE EL DESARROLLO

El trmino mecanismos se refiere a los acontecimientos celulares que ponen en marcha el
proceso cuyo resultado es un desarrollo anormal. La patogenia abarca las secuelas
celulares, tisulares y orgnicas que se observan finalmente en la anomala. Los mecanismos
de la teratognesis consisten en mutaciones, roturas cromosmicas, alteracin de la mitosis,
alteracin de la integridad o de la funcin de los cidos nucleicos, disminucin del
suministro de precursores o sustratos, disminucin del aporte energtico, alteracin de las
caractersticas de las membranas, desequilibrios osmolares e inhibicin de enzimas. Aunque
no son exclusivas del perodo embrionario, estas agresiones a las clulas pueden
desencadenar en el embrin respuestas patognicas exclusivas, como la disminucin de la
proliferacin celular, la muerte celular, la alteracin de las relaciones intercelulares, una
disminucin de la biosntesis, una inhibicin de los movimientos morfognicos y anomalas
mecnicas de las estructuras en desarrollo.(Klaassen & Watkins, 2006, p. 157)

FARMACOCINTICA Y METABOLISMO DURANTEEL EMBARAZO

La medida en que las sustancias qumicas alcanzan al embrin determina si stas pueden
afectar a su desarrollo. Los compartimentos maternos, placentarios y embrionarios son
sistemas independientes pero relacionados entre s que sufren grandes modificaciones a
lo largo del embarazo.
La placenta influye en la exposicin del embrin, pues ayuda a regular el flujo sanguneo,
ofrece una barrera al transporte y metaboliza las sustancias qumicas, permite el
intercambio bidireccional de sustancias entre los compartimentos materno y fetal. El
trnsito de la mayora de los frmacos a travs de la placenta se produce mediante difusin
pasiva simple.
Factores que modifican de forma significativa la velocidad y la magnitud del paso
trasplacentario son:
liposolubilidad,
Peso molecular
Unin a protenas,
Tipo de transporte (difusin pasiva, facilitada o transporte activo),
Grado de ionizacin
Metabolismo de la placenta.
Factor limitante del paso de la mayora de los compuestos liposolubles sea el flujo
sanguneo.
El metabolismo materno de los xenobiticos es un determinante importante pero variable
de la toxicidad durante el desarrollo embrionario.
RELACIN ENTRE LA TOXICIDAD PARA LA MADRE Y LA TOXICIDAD
DURANTE EL DESARROLLO
la toxicidad durante el desarrollo intrauterino se debe en ltimo trmino a una agresin en
el nivel celular, esta agresin puede ser ejercido directamente sobre el embrin o feto,
indirectamente a travs de la toxicidad para la madre y para la placenta, o mediante un
mecanismo mixto, directo e indirecto.
En la Figura 1 se muestran algunas enfermedades que pueden perjudicar al feto.

Figura 1 Relaciones entre los factores maternos de susceptibilidad, el metabolismo, las

alteraciones funcionales o fisiolgicas provocadas en la madre, el paso a travs de la
placenta, los efectos txicos sobre esta ltima y la toxicidad durante el desarrollo.
Una sustancia txica durante el desarrollo intrauterino puede causar anomalas a travs de
cualquiera de las vas siguientes o por una combinacin de ellas. Los factores de
susceptibilidad de la madre determinan su predisposicin a responder frente a la agresin
de un txico, y los efectos citados pueden perjudicar al organismo en desarrollo. La mayora de las sustancias qumicas atraviesan la placenta de alguna manera, y la placenta
tambin puede ser un objetivo para la toxicidad.
TOXICIDAD DE LOS DESORGANIZADORES ENDOCRINOS DURANTE EL
DESARROLLO
Un desorganizador endocrino es un agente exgeno que interfiere en la produccin, la
liberacin, el transporte, el metabolismo, la unin a receptores, la accin o la eliminacin

de las hormonas naturales que intervienen en el mantenimiento de la homeostasis y en la

regulacin de los procesos del desarrollo durante la vida intrauterina.
Muchas clases de sustancias qumicas provocan toxicidad durante el desarrollo mediante al
menos cuatro mecanismos de accin sobre el sistema endocrino:
1) actuando como ligandos de los receptores para las hormonas esteroideas
2) modificando las enzimas que metabolizan las hormonas esteroideas
3) alterando la secrecin de las hormonas hipotalmicas e hipofisarias
4) a travs de otros mecanismos prximos an no caracterizados.
Pruebas en animales de laboratorio
Entre los txicos con actividad estrognica que afectan al desarrollo estn: el DES, el
estradiol, los antiestrognicos como el tamoxifeno y el citrato de clomifeno, as como
algunos pesticidas y compuestos qumicos industriales. La descendencia femenina es ms
sensible que la masculina, y son consecuencias frecuentes la alteracin dcl desarrollo
puberal, la disminucin de la fertilidad y las anomalas del aparato reproductor.
Las manifestaciones principales de la exposicin a un antiandrgeno durante el desarrollo
se limitan normalmente a los varones y consisten en hipospadias, retencin de los pezones,
bajo peso de los testculos y de las glndulas sexuales accesorias e hipozoospermia.
Pruebas en seres humanos
No est claro si la exposicin a un desorganizador endocrino presente en el ambiente
afecta de forma desfavorable a la salud humana. (Klaassen & Watkins, 2006, p. 161)

CONCORDANCIA DE LOS DATOS

Los estudios sobre la semejanza de la respuesta a las sustancias txicas para el
desarrollo entre los animales de investigacin y los seres humanos respaldan la hiptesis
de que los resultados de las pruebas de laboratorio predicen los posibles efectos para las
personas. La concordancia es mxima cuando existen datos positivos en ms de una
especie investigada. Los seres humanos suelen ser ms sensibles a las sustancias txicas
para el desarrollo que la mayora de las especies de laboratorio.(Klaassen & Watkins, 2006,
p. 165)
Elementos de la evaluacin del riesgo
los datos de la toxicidad para el desarrollo obtenidos en animales de laboratorio sigue dos
direcciones bsicas: una para frmacos, para los que la exposicin es voluntaria y
habitualmente a dosis altas, y otra para los agentes ambientales, para los que la exposicin
suele ser involuntaria y a concentraciones bajas.(Klaassen & Watkins, 2006, p. 165)

Bibliografa
Bello Gutirrez, J., & Lpez de Cerain Salsamendi, A. (2001a). Fundamentos de ciencia
toxicolgica. Madrid: Daz de Santos.
Klaassen, C. D., & Watkins, J. B. (2006). Casarett y Doull fundamentos de toxicologa.
Mexico: McGraw-Hill.