Rapport Final de L'igas Sur L'essai Clinique Mortel À Rennes (Tome 2)

Inspection gnrale
des affaires sociales
ENQUETE SUR DES INCIDENTS GRAVES

SURVENUS DANS LE CADRE DE LA
REALISATION DUN ESSAI CLINIQUE
TOME 2 :
RAPPORT DEFINITIF
OBSERVATIONS ET REPONSES
DES ORGANISMES ET DE LA MISSIONS
tabli par
Christine dAUTUME et Dr Gilles DUHAMEL

Membres de lInspection gnrale des affaires sociales
- MAI 2016 2016-012R
IGAS, RAPPORT N2016-012R
Sommaire
OBSERVATIONS ANSM .......................................................................................................................................... 5

PIECE JOINTE N1 ................................................................................................................................................... 9
PIECE JOINTE N2 .................................................................................................................................................11
PIECE JOINTE N3 .................................................................................................................................................25
REPONSE DE LA MISSION .................................................................................................................................57
OBSERVATIONS BIAL ..........................................................................................................................................59
REPONSE DE LA MISSION .................................................................................................................................73
OBSERVATIONS DE BIOTRIAL ........................................................................................................................75
OBSERVATIONS DE BIOTRIAL SUR LE RAPPORT PROVISOIRE ET REPONSE DE LA
MISSION .................................................................................................................................................................. 109
OBSERVATIONS DU CPP ................................................................................................................................. 147
PIECE JOINTE N1 .............................................................................................................................................. 149
REPONSE DE LA MISSION .............................................................................................................................. 151
OBSERVATIONS ANSM
PIECE JOINTE N1
10
11
PIECE JOINTE N2
12
Modle de rapport clinique actuellement en vigueur

RAPPORT DEVALUATION / ESSAIS CLINIQUES
EVALUATION CLINIQUE
Identifiants de lessai clinique
Titre
Promoteur
Rf. Promoteur
Rf. CPP
N EudraCT
Rf. ANSM
DEMANDE INITIALE
Protocole : version / date

Brochure investigateur : version /date
DME C : version / date
Mdicament exprimental (ME)
1re administration l'homme (First-in-man
study) : oui / non
produit risque : oui / non
Comparateur : oui / non
Placebo : oui / non
Phase
Objectif thrapeutique
Exprience avec le mdicament
- essais prcdents ?
- donnes de vigilance
Avis scientifique / Recommandations et
guidelines (ANSM, EMA, autres Agences,
socits savantes)
Population pdiatrique : oui / non
Si oui
- Prsence dun PIP oui / non
ANSM
avril 2016
- Recommandation PedCo oui / non
1. Justification / rationnel de lessai

1.1. Design / Schma de ltude
Les points suivants sont-ils justifis ?
o type dtude (randomise, double insu, cross-over, multicentrique, internationale )
o rationnel de ltude ?
o taille de lchantillon prvue (dont combien en France) ? analyse statistique ?
o choix du comparateur ?
o utilisation dun placebo ? cf 4.3 de ce document
o priode de sevrage (wash-out) ?
o intervalle des mesures (endpoints) ?
1.2. Objectifs de lessai :
o Lobjectif de ltude est-il clairement spcifi et bien caractris (exploratoire, confirmation
B/R ; recherche de paramtres PK/PD, etc..)?
o Le critre principal de jugement / critre(s) secondaire(s) sont-ils cliniquement pertinents ?
Existe-t-il des critres standards ? Les mthodes de mesure sont-elles appropries ?
(exemple : mesures invasives)
Commentaire :
2. Population concerne
VS
volontaire
sain
Oui ? non ?
VM
volontaire
malade
Oui ? non ?
ADULTE
ENFANT
Oui ? non ?
Oui ? non ?
Si oui, Age
Si oui, Age
La slection des sujets est-elle bien justifie au regard de la pathologie et du stade de

dveloppement ?
ANSM
avril 2016
2.1. Critres dinclusion / de non inclusion lis aux patients

o Vrifier que les critres dinclusion soient cohrents avec les produits de lessai (ex : que les
patients inclus ne soient pas en chec au comparateur)
o Vrifier les critres rgissant les modalits de contraception (type de contraception/dure de
contraception chez femmes et/ou hommes (adultes et/ou mineurs)
o Vrifier la possibilit dinclure des femmes enceintes / en cours dallaitement
o Vrifier les spcificits lies aux pathologies (exemple: risque suicidaire)
2.2. Critres dinclusion / de non inclusion lis au(x) produit(s) test(s) au cours de lessai
o Vrifier ladquation des pr-requis du RCP avec la population choisie (critres de non
inclusion en ligne avec les contre-indications et les prcautions demploi) ?
o Vrifier ladquation des pr-requis de la brochure investigateur avec la population choisie
(notamment section summary of guidance ) ?
o Vrifier le rationnel des traitements concomitants : interdits ? de secours ? antidote ?
Commentaire :
3. Droulement de lessai
3.1. Dure de participation des patients (dure dexposition au mdicament exprimental
(ME))
3.2. Modalits de suivi
Les modalits sont-elles justifies ou bien encadres ?
o Frquence des visites / contacts tlphoniques
o Modalits de prise en charge et de suivi des sujets la fin de ltude (arrt progressif, extension
en ouvert)
o Prise en charge du sujet en cas darrt du traitement
3.3. Modalits de surveillance

3.3.1.
ANSM
paramtres d'valuation de la tolrance
avril 2016
Les mthodes et frquence dvaluation, denregistrement et danalyse des paramtres de

scurit sont-ils bien dfinis ?
o Clinique (type et frquence de lexamen)
o Para-clinique (biologique / ECG / radiologique, frquence)
La dure et type de suivi des patients aprs un vnement indsirable est-elle prvue ?
3.3.2.
critres darrt
Les critres darrt sont-ils bien dcrits ?

o Arrt du traitement pour un sujet (retrait de consentement, manque de tolrance, jugement de
linvestigateur)
o Arrt de lessai (suite aux rsultats dune analyse intermdiaire)
3.3.3.
vnement indsirables (EI)
Vrifier les paramtres suivants :

o rversibilit, frquence de survenue des EI
o critres de gravit,
o dclaration des EI : dlais de notification, modalits de dclaration, analyse intermdiaire
prvus ?
3.3.4.
comit indpendant de surveillance des donnes de tolrance
Vrifier :
o Prsence dun Data and safety monitoring board (DSMB) (EMEA/CHMP/EWP/5872/03),? Si
non, y a t il une justification ? cette justification est elle acceptable ? Notamment en cas dun
essai de 1re administration lhomme ? cf 5.1 de ce document
o Prsence dun comit de pilotage / comit dadjudication ?
o Analyse intermdiaire prvue ? revues priodiques prvues ?
Commentaire :
4. Modalits dutilisation des produits tests
4.1. Mdicament tudi
ANSM
avril 2016
4.1.1.
avec AMM
Vrifier :
o dose / posologie / dure de traitement (dose max, dure max) conforme au RCP ?
o voie / mode / frquence dadministration conforme au RCP ?
o si non conforme avec les conditions valides par le RCP : justification transmise acceptable ?
4.1.2.
sans AMM (se rfrer la BI / DME / arguments promoteur)

4.1.2.1.
analyser les donnes disponibles (issues de la BI, du DME)
Vrifier :
o donnes non cliniques (si alerte transmise par le non clinique)
o donnes chez lhomme :
issues des essais en cours ou termins (PK, interactions, donnes de tolrance et

defficacit)
issues de la classe pharmacologique du ME test
nombre de patients dj exposs au ME, nombre dessais raliss en FR/CE/pays

tiers
4.1.2.2.
analyser le mcanisme daction
4.2. Mdicament comparateur

Vrifier :
o indication / dose / posologie / dure de traitement conforme au RCP?
o voie dadministration / rythme dadministration conforme au RCP ?
4.3. Placebo
Vrifier quil ny ait pas de considration thique utiliser un placebo.
Commentaire :
5. Si 1re administration lhomme

(Point spcifique en cas de procdure dinstruction approfondie)
5.1. Description et justification des modalits de ralisation de l'essai
ANSM
avril 2016
Vrifier le rationnel :
o choix de la 1re dose / rgle descalade de dose
o vrifier la prsence dun Data and safety monitoring board (DSMB), cf 3.3.4. de ce document
5.2. Modalits d'administration
Vrifier :
o frquence et intervalles dadministration intra et inter-cohortes, administrations squentielles
o communication entre les diffrents centres (si tude multicentrique) prvue ?
5.3. Surveillance des sujets

Vrifier si les mesures de surveillance sont appropries :
o surveillance classique ?
o surveillance spcifique en fonction des effets du traitement administr ? (exemple : Holter,
examen ophtalmo, psychiatrique) ?
Commentaire :
6. Si essai en pdiatrie (c-a-d sujet < 18 ans)

(point spcifique en cas de procdure dinstruction approfondie)
6.1. Existence dun PIP / conformit ce PIP
6.2. Justification de la catgorie dge concerne (nourrissons (prmaturs ou non), enfants,
adolescents)
La catgorie dge est-elle justifie au regard de lindication thrapeutique ?
(cf. opinion et summary report du PIP si finalis +/- summary report des procdures de
modifications + compte rendu du PedCo)
6.3. Justification du choix de la 1re dose / de la posologie chez lenfant
Vrifier :
o les donnes prcliniques
o les donnes cliniques (extrapolation des donnes adultes / enfants plus gs) ?
o la forme galnique du (des) produit (s) adapte aux catgories dge cible ? (Risque de fausse
route avec les formes solides (glules, comprims) chez lenfant g de moins de 6 ans)
ANSM
avril 2016
o si utilisation de MNE : vrifier le rationnel de lutilisation de mdicaments non exprimentaux

dans lessai (vrifier si lutilisation est conforme lAMM chez lenfant)
6.4. Examens cliniques
Vrifier :
o examens invasifs justifis ?
o volume maximum / frquence des prlvements (sanguins), par visite, sur toute la priode de
lessai
Commentaire :
Avis des experts

Si oui, nom prnom
oui
non
Question pose :
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Rponse apporte :
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Commentaires suite avis experts
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------CONCLUSION GENERALE :
Cocher une seule case

Favorable
Question(s) bloquante(s)
- lavis ne pourra pas tre rendu avant obtention et valuation des rponses cette (ces)
question(s).
Libell des questions transmettre au promoteur :

Je vous demande de (prciser / modifier/ ajouter) :
ANSM
avril 2016
Exemples de libell
Je vous demande de modifier le protocole de faon
1. ajouter xxx, conformment au Rsum des Caractristiques du Produit (RCP) de lAutorisation de Mise
sur le March (AMM) de xxx ;
2. xxx
.
Compte tenu du risque xxx, je vous demande d'amender le protocole ou, dfaut, de me transmettre un projet de
courrier destin aux investigateurs de faon leur recommander de xxx.
..
Je vous demande dajouter XXX en critres de non inclusion.
En effet, le critre de non inclusion n X du protocole Toute maladie qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait nuire
aux sujets participant cette tude mrite dtre prcis, dautant que les critres sus cits figurent en contreindications dans le Rsum des Caractristiques du Produit de lAutorisation de Mise sur le March de XXX .
.
Je vous demande de faire figurer dans le protocole XXX.
En effet, le protocole est un document qui doit permettre une prise en charge optimale des patients inclus. Aussi, les
informations et recommandations majeures pour la scurit des patients doivent y figurer, et non seulement figurer
dans la brochure pour investigateurs du produit.
.
Je vous demande de me transmettre des donnes complmentaires de tolrance (issues dessais de phase 1 ou 2)
permettant de justifier le choix des posologies retenues pour lassociation xxx-xxx,
En effet, les documents transmis ne prsentent pas de donnes issues dessais cliniques de phase 1 qui
permettraient dvaluer la tolrance de lassociation XXX YYY aux posologies retenues dans cet essai de
phase 2.
ou dfaut, je vous demande de vous engager transmettre lANSM une synthse et analyse des donnes de
tolrance issues du xx cycle de traitement des xx premiers patients inclus dans cet essai de phase xx, pour
information, dans un dlai de xx jours aprs la fin du premier cycle de traitement du xxme patient trait par
lassociation xxx xxx.
.
Question en pdiatrie
sur le volume des prlvements :
Je vous demande de prciser le volume maximum des prlvements sanguins chaque visite.
sur la forme galnique :
Je vous demande de prciser les modalits dadministration du produit chez les enfants gs de moins de 6 ans. En
effet, je vous rappelle que les formes pharmaceutiques solides (glules, comprims) ne sont pas recommandes
chez lenfant g de moins de 6 ans en raison du risque de fausse route.
Evaluateur(s)
Expert(s)externe(s)
ANSM
Date du rapport :
avril 2016
EVALUATION DES REPONSES AUX QUESTIONS POSEES (EVALUATION INITIALE)
Question(s) pose(s) (au promoteur) :
Rponse(s) transmise(s) :
Commentaires
Avis des experts

Si oui, nom prnom
oui
non
Question(s) pose(s):
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Rponse (s) apporte(s) :
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Commentaires suite avis experts
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
CONCLUSION GENERALE :

Favorable
Dfavorable
Evaluateur(s)
Expert(s)externe(s)
ANSM
Date du rapport :
avril 2016
AMENDEMENT N - date
Contexte de la demande (motif de la demande dvaluation)
Nouvelles donnes cliniques :
- dans la Brochure investigateur : version/date
- dans le DME C : version/date
- dans le RCP ( )
- Indication :
- Posologie :
Evaluation des nouvelles donnes :
Commentaires
Avis des experts oui

non
Si oui, nom prnom
Question pose :
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Rponse apporte :
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Commentaires suite avis experts
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Favorable
Question(s) bloquante(s) :
- lavis ne pourra pas tre rendu avant obtention et valuation des rponses cette (ces)
question(s).
Libell des questions transmettre au promoteur :
Je vous demande de (prciser / modifier/ ajouter)
ANSM
avril 2016
10
Evaluateur(s)
Expert(s)externe(s)
Date du rapport :
EVALUATION DES REPONSES AUX QUESTIONS POSEES (AMENDEMENT N - date)

Question(s) pose(s) (au promoteur) :
Rponse(s) transmise(s) :
Commentaires
Avis des experts

Si oui, nom prnom
oui
non
Question pose :
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Rponse apporte :
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Commentaires suite avis experts
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Favorable
Dfavorable
Evaluateur(s)
ANSM
Date du rapport :
avril 2016
11
Expert(s)externe(s)
ANSM
avril 2016
12
25
PIECE JOINTE N3
Rapport du Comit Scientifique Spcialis Temporaire (CSST) Inhibiteurs de la

FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase) sur les causes de laccident survenu Rennes
lors dun essai clinique de Phase 1 en janvier 2016.

1. Avant propos

Le CSST inhibiteurs de la FAAH a t mis en place par le Directeur Gnral de
lAgence Nationale de Scurit Sanitaire du Mdicament et des produits de sant
(ANSM), la suite de laccident survenu le 10 janvier 2016 Rennes lors de lessai
clinique de Phase 1, premire administration lhomme, de la molcule BIA 102474.
Les missions du CSST, scientifiques, taient, sur la base des donnes mises leur
disposition et de lexpertise de ses membres :
Danalyser les mcanismes daction et lventuelle toxicit des substances qui,
comme le BIA 102474, sont censes agir, directement ou indirectement, via le
systme endocannabinode.
De formuler et, si possible, hirarchiser des hypothses permettant dexpliquer la
toxicit observe chez plusieurs volontaires de lessai men Rennes par Biotrial.
Ddicter, le cas chant, des recommandations gnrales visant renforcer la
scurit des volontaires, notamment lors des tudes de premire administration
lhomme (Phase 1).

La mission du CSST sest, depuis sa mise en place (25 janvier 2016) jusquau rendu de
son rapport (18 avril 2016), organise selon trois modes :
Un travail dexpertise individuelle, mene par chacun de ses membres, sur les
diffrents documents mis leur disposition et la littrature affrente.
Deux runions ouvertes dune journe (15 fvrier et 24 mars 2016) au cours
desquelles ces expertises taient rapportes. Une rencontre avec le Laboratoire
Bial a galement eu lieu le 18 mars 2016. Ces trois runions se sont tenues dans
les locaux de lANSM, en prsence de deux inspecteurs de lInspection Gnrale
des Affaires Sociales, IGAS (Christine dAutume et Gilles Duhamel). Par ailleurs,
un reprsentant de lEMA (Agence Europenne du Mdicament) assistait, en tant
quobservateur, aux runions du 15 fvrier (HansGeorg Eichler) et du 24 mars
(Jean Marc Vidal) ; deux reprsentantes de lAgence Portugaise du Mdicament
(Ana Catarina Fonseca et Isabel Vieira) ont galement particip, en tant
quobservatrices, cette dernire runion.
Une phase dchanges et de rdaction collective restreinte aux seuls membres du
CSST, ayant abouti lapprobation des deux versions (intermdiaire et finale) du
prsent rapport.

Cette organisation a permis de rserver la discussion des points clefs de lexpertise, de
ses conclusions et des recommandations qui en dcoulent aux seuls membres du CSST,
indpendamment de lorganisateur (ANSM) et des observateurs (inspecteurs gnraux
de lIGAS, reprsentants des agences europenne et portugaise). Cette phase restreinte a,

de loin, reprsent la plus grande partie du travail du CSST.

La mission des experts du CSST, bien quelle ait reprsent une somme de travail
importante (estime plus de 600 heures au total), navait nullement vocation se
substituer une inspection. A ce titre, les conclusions du prsent rapport ne sauraient
prjuger de celles des enqutes administratives et judiciaires actuellement en cours.

Concernant les documents sources utiliss, notons en prambule que la Brochure
Investigateur du BIA 102474, rdige par le Laboratoire Bial, comporte des
imperfections de traduction, erreurs de retranscription, notamment dans les tables et
figures. Ceci est, en plusieurs endroits, de nature gnrer des ambiguts et difficults
de comprhension, y compris visvis dinformations importantes (voir au chapitre 6).
Ceci mritait dtre signal car la Brochure Investigateur est un document rfrent pour
lvaluation dun produit de sant ainsi que rappel, entre autres, par lArrt du 19 mai
2006 ( relatif au contenu et aux modalits de prsentation dune brochure pour
linvestigateur dune recherche biomdicale portant sur un mdicament usage humain ).
Enfin, bien que le CSST ait t mis en place sur dcision du Directeur Gnral de lANSM,
et ait bnfici du soutien logistique de cette Agence, le CSST a men, durant les deux
mois et demi de son existence, ses travaux et investigations en totale indpendance,
notamment visvis de lANSM, du Laboratoire Bial, du centre Biotrial, des volontaires
ayant particip lessai, de leurs familles et de leurs dfenseurs.

Lensemble des experts du CSST, ont travaill de manire bnvole durant la totalit de
leur mission.

La rdaction des diverses versions du prsent rapport ont t soumises aux seuls
experts du CSST et les nombreux changes ncessaires sa finalisation et lobtention
dun consensus sur les pointsclefs du dossier ont toujours t restreints cette
configuration.

2. Composition du CSST

Bernard Bgaud (Pharmacologie Mdicale. Universit et CHU de Bordeaux. CR INSERM 1219), Marie
Germaine Bousser (Hpital Lariboisire, Assistance Publique des Hpitaux de Paris, Universit Paris
Diderot), Pascal Cohen (Mdecine Interne, Hpital Cochin, Paris), Bertrand Diquet (Pharmacologie
Mdicale et Toxicologie. Dpartement Mdecine UFR Sant. Universit et CHU dAngers), Pierre Duprat
(Docteur Vtrinaire, Docteur en toxicologie, European College of Veterinary Pathologists) Walter
Janssens (Agence Fdrale des Mdicaments et des Produits de Sant, Belgique), Michel Mallaret
(Pharmacologie Clinique, Centre Rgional de Pharmacovigilance et dInformation sur le Mdicament, CHU

de Grenoble), Guy Mazu (Docteur Vtrinaire), Jolle Micallef (Pharmacologie Mdicale, Aix
Marseille Universit et CHU de Marseille, UMR CNRS 7289 Institut des Neurosciences Timone), Claude
Monneret (Directeur de Recherche mrite au CNRS, Prsident de lAcadmie de Pharmacie), Jean
Louis Montastruc (Pharmacologie Mdicale et Clinique. Facult de Mdecine et CHU de Toulouse),
Laurent Venance (Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie, Collge de France, INSERM
U1050, CNRS UMR7241, Labex Memolife, Paris).

3. Contexte

La molcule BIA 102474 des Laboratoires Bial (Portela & Ca, Portugal) appartient la
famille des inhibiteurs de la FAAH, enzyme dgradant lanandamide, biolipide agissant
comme mdiateur dans le systme dit endocannabinode.
Plus dune dizaine dinhibiteurs de ce type sont, ou ont dj t, dvelopps, aucun
nayant, ce jour, t commercialis ; pour beaucoup, en raison dune efficacit juge
dcevante. Ces inhibiteurs appartiennent, au plan chimie structurale, essentiellement
deux familles :
Les molcules possdant une fonction ure : URB 524 et 597 et composs
dvelopps notamment par SanofiAventis, Astellas, BristolMyers Squibb et
Janssen & Janssen.
Les molcules possdant une fonction carbamate, dveloppes notamment par
SanofiAventis, Vernalis, Pfizer et Bial.

La recherche dans le domaine des inhibiteurs de la FAAH a t porte par des espoirs
importants et des perspectives dindications thrapeutiques trs diverses : douleur,
vomissements, anxit, troubles de lhumeur, maladie de Parkinson, chore de
Huntington, diverses indications cardiovasculaires, pour nen citer que quelques unes.
Pour le produit Bial, la Brochure Investigateur indique que le BIA 102474 a t
dvelopp en vue du traitement daffections pour lesquelles il y aurait avantage
majorer les concentrations de cannabinodes endognes .
Lindication semblant avoir t privilgie, du moins dans un premier temps, est la
douleur de type neuropathique ; ceci a t confirm par le Laboratoire Bial lors de son
audition, le 18 mars 2016.
Les tudes de premire administration lhomme ont t confies Biotrial Research
Rennes, centre spcialis depuis prs de vingt ans dans des investigations et recherches
de ce type. Laccident survenu la mijanvier 2016 a conduit la suspension du
dveloppement clinique du BIA 102474. Sa gravit et son caractre spectaculaire ont
profondment marqu le milieu professionnel du mdicament, les scientifiques et le
public, tant en France que dans le Monde. Comprendre les circonstances et, si possible,
les mcanismes de survenue de cet accident indit est donc une priorit collective et la
justification du travail dexpertise men par le CSST.

Ce rapport dexpertise, aprs un rappel sur le systme endocannabinode (prrequis
ncessaire pour introduire la discussion sur les mcanismes daction de la molcule et
les hypothses au sujet de sa toxicit) abordera lanalyse de la molcule, de ses
proprits pharmacologiques, puis celle des tudes de toxicit menes chez lanimal, du
protocole mis en uvre par Biotrial, des symptmes observs chez les volontaires sains
de lessai et des donnes de pharmacodynamie et de pharmacocintique. La seconde
partie explorera les hypothses qui pourraient expliquer laccident survenu Rennes.
Une conclusion rsumera les avis et positions du CSST sur les pointsclefs du dossier. Le
rapport se terminera sur les recommandations, touchant la conduite des tudes de
premire administration lhomme, que le CSST souhaite voir porter au plan europen
et international.

4. Rappel sur le systme endocannabinode

Le BIA 102474 est un inhibiteur de la FAAH, hydrolase srine dgradant lanandamide,
lun des principaux mdiateurs du systme dit endocannabinode. Ce systme, la
dnomination ambigu (il est de fait beaucoup plus large et complexe que les cibles
daction des drivs du cannabis) existe chez un grand nombre despces (vertbrs et
invertbrs, lexception des insectes) et, en particulier, chez les mammifres. Il est de
connaissance rcente (le premier rcepteur a t identifi par clonage en 1990) et
encore incomplte.
On distingue deux types de rcepteurs (CB1 et CB2), transmembranaires et coupls aux
protines G (inhibant ladnylcyclase).
CB1 est un rcepteur prsynaptique trs ubiquitaire retrouv la surface de
plusieurs types de cellules (neurones, astrocytes, pricytes, cellules
endothliales) et dans un grand nombre de localisations crbrales (ganglions de
la base, cervelet, hippocampe, cortex crbral, bulbe olfactif, etc.). Le CB1 est lun
des rcepteurs coupls aux protines G dont le taux dexpression est le plus lev
dans le systme nerveux central, lexception notable du tronc crbral. On
retrouve galement le CB1 en priphrie (poumons, intestin, testicules, utrus,
etc.). Lagoniste exogne type de ce rcepteur est le ttrahydrocannabinol (THC).
CB2 est principalement retrouv au niveau des cellules du systme immunitaire
(effets immunomodulateurs).

A ce jour, huit endocannabinodes ont t identifis. Ce sont des lipides bioactifs agissant
la fois comme neuromdiateurs et neuromodulateurs et synthtiss et librs la
demande contrairement aux neuromdiateurs classiques qui sont librs partir de
vsicules de stockage.
Les trois principaux endocannabinodes sont :
lanandamide (AEA) ; historiquement, il sagit du premier endocannabinode
caractris (1992),
le 2arachidonylglycrol (2AG), ester de lacide arachidonique,
le 2AG ther (ther de lacide arachidonique).

Comme le THC, lAEA a une affinit prfrentielle pour le rcepteur CB1 et trs faible
pour le CB2. A linverse, le 2AG a une forte affinit pour les deux types de rcepteurs, il
peut donc tre vu comme le mdiateur principal du systme endocannabinode alors
que lAEA na pratiquement pas daction sur le CB2 et est capable dinteragir avec
plusieurs autres systmes. De plus, le 2AG est retrouv des taux 200 800 fois plus
levs que lanandamide chez les rongeurs.
Contrairement au 2AG, lanandamide est donc peu spcifique du systme
endocannabinode stricto sensu et peut galement tre considr comme un
endovanillode. En effet il est capable dactiver les rcepteurs de type TRPV1 (transient
receptor potential vanilloid 1) qui sont des canaux cationiques non slectifs de la famille
des canaux TRP.
De plus, lAEA agit sur dautres systmes :
il est un bon agoniste des PPAR (peroxisome proliferatoractivated receptor) alpha
et gamma, rcepteurs nuclaires impliqus dans le mtabolisme nergtique et
linflammation,
il interagit au niveau des rcepteurs du glutamate de type NMDA (Nmthyl D

aspartate), la fois comme stimulateur par action directe et comme inhibiteur
par une action indirecte via le CB1,
enfin, comme dautres endocannabinodes, il peut, par la voie de la MAPkinase et
une raction en chaine, aboutir lactivation de multiples facteurs de
transcription impliqus dans les phnomnes de neuroprotection ce qui
constitue une voie de recherche trs prometteuse.

Les effets de la stimulation du systme endocannabinode sapparentent ceux induits
par les drivs du cannabis. Des concentrations faibles moyennes induisent des
rponses comportementales mlangeant effets stimulateurs et dpresseurs alors quaux
doses leves, les effets sont toujours de type dpresseur. Schmatiquement, on observe
alors chez lanimal :
une antinociception,
une hypothermie,
une hypolocomotion.
La mmoire de travail est altre, sans effet sur la mmoire de rfrence. Leffet sur le
niveau danxit est biphasique : anxiolyse aux faibles doses et anxiognse aux doses
leves.

Au niveau de la transmission synaptique, les endocannabinodes agissent de manire
rtrograde (de llment postsynaptique neuronal vers le prsynaptique) et ont
globalement pour effet de diminuer cette transmission et ce, court (quelques
secondes) ou longterme (plusieurs heures ou jours). Ils modulent la fois les
transmissions excitatrices (glutamatergiques) et inhibitrices (GABAergiques).
Aprs avoir t synthtis et libr par le compartiment postsynaptique, lAEA est
normalement dgrad par la FAAH (hydrolase membranaire) qui dgrade aussi en
partie le 2AG mais galement un assez grand nombre dautres lipides bioactifs.
Contrairement lanimal, deux isoformes de FAAH (FAAH1 et FAAH2) peuvent exister
dans lespce humaine. La prvalence des porteurs des deux isoformes serait de lordre
de 38% dans la population gnrale et celle des porteurs de la seule isoforme faible
activit (FAAH2) de 5%.
En cas dinhibition de lactivit de la FAAH, les concentrations de AEA augmentent mais
une voie de dgradation annexe prend le relais : celle des cyclooxygnases. Ceci aboutit
la formation deicosanodes : leucotrines et prostanodes (prostaglandines,
thromboxanes, prostacyclines) pouvant agir sur les phnomnes dapoptose et de
vasomotricit ; leffet vasoconstricteur au niveau crbral du 20HETE (acide 20
hydroxyeicosattraeinoque) est, par exemple, connu.

5. Examen de la molcule BIA 102474

Lexamen de la structure chimique de cette molcule nvoque a priori rien de
particulier, notamment quant une toxicit potentielle. Les groupements fonctionnels et
noyaux chimiques quelle comporte se rencontrent couramment en chimie mdicinale.
Par exemple, la fonction Noxyde est retrouve dans le chordiazpoxide (benzodiazpine
anxiolytique), le minoxidil (agoniste des canaux potassiques dvelopp comme
antihypertenseur et secondairement utilis pour dvelopper la pilosit), et dans divers

antirtroviraux.
Loriginalit du BIA 102474 est, du reste, relative ; il peut tre considr comme une
variation autour de molcules antrieurement dveloppes comme inhibiteurs de la
FAAH. Par exemple, le PF3845 de Pfizer contient galement un noyau pyridine
directement adjacent la fonction ure. Ce compos, efficace in vivo et slectif, sest
avr tre un inhibiteur puissant de la FAAH, bien tolr lors des essais cliniques de
Phase I, mais sans efficacit thrapeutique satisfaisante durant ceux de Phase 2. De
mme, le noyau imidazole, courant en chimie pharmaceutique, est prsent dans les
composs dvelopps par BristolMyers Squibb (inhibiteurs de type carbamate).
Cependant, dans le cas du BIA 102474, ce noyau est en position adjacente au site
lectrophile de la molcule ce qui (voir plus loin) en fait potentiellement un groupe
partant .
Tous les inhibiteurs de la FAAH ainsi dvelopps reposent sur la formation dune liaison
covalente entre la srine 241 de lhydrolase et le carbone lectrophile du carbamate ou
de lure. Linhibition de la FAAH peut donc tre considre comme irrversible. Selon
les indications du Laboratoire Bial, le BIA 102474 se lierait bien la FAAH de faon
covalente (donc irrversible) in vitro mais de faon partiellement rversible in vivo. Ceci
a dj t rapport dans le cas de linhibiteur de Janssen & Janssen (JNJ42165279) avec
lequel une partie de lactivit enzymatique est retrouve au bout de 8 heures.

Une diffrence importante du BIA 102474 avec la majorit des inhibiteurs dj connus
concerne sa faible spcificit pour son enzyme cible. Les concentrations inhibant
50% lactivit de la FAAH (IC50) sont, en moyenne, de 1,7 (1,5 1,9) micromolaire (M)
chez la souris et de 1.1 (0,9 1,3) M chez le rat. Elles seraient, selon les documents
fournis par le Laboratoire Bial, au maximum, 100 fois plus fortes pour les diverses
autres enzymes visvis desquelles le BIA a t test. Le Laboratoire Bial na de fait
test son compos et lun de ses mtabolite (BIA 102445) que visvis de trois
hydrolases srine : la monoacylglycrol lipase (MAGL), une carboxylestrase et une
actylcholineestrase (slectivit de 10 pour la FAAH du rat, soit 50 pour la FAAH
humaine). Les autres enzymes testes ont t : la dopaminebtahydroxylase, la
glutamic acid dcarboxylase, les monoamine oxydases A et B et la cholineactyl
transfrase.
Ceci contraste avec les rsultats obtenus avec dautres composs comme le PF
04457845 de Pfizer (test visvis de 68 rcepteurs) qui prsente une CI50 de 7,2
nanomolaire (nM) pour la FAAH humaine (soit 240 fois plus faible que celle du BIA 10
2474) et de plus de 100 M pour un panel dune vingtaine dhydrolases. Le ratio de
spcificit du compos Pfizer est ainsi, non plus de 100, mais de lordre de 14 000. Il en
va de mme pour le JNJ42165279 de Janssen & Janssen test visvis de 50 enzymes.
Cette faible affinit/spcificit du BIA pour son enzymecible amnera plus loin
envisager une fixation parasite sur dautres hydrolases srine lors de la discussion
du mcanisme de la toxicit observe chez lhomme. Rappelons que la superfamille
dhydrolases srine compte environ 300 membres et quil est, de ce fait, recommand
de dvelopper des inhibiteurs ayant la plus forte affinit possible pour lenzyme cible.
Un criblage protomique aurait probablement apport des informations pertinentes sur
ce plan.

Neuf mtabolites supposs du BIA 102474 ont t synthtiss (composs BIA 102639,
102583, 103258, 103827, 102445, 102631, 103844, 102580 et 103764). Tous

prsentent une structure trs proche de celle de la molcule mre. Ils correspondent,
soit la rduction du Noxyde, soit une hydroxylation du noyau cyclohexane (ce qui
aboutit la formation de composs plus hydrophiles), soit la dmthylation de la
fonction amine, soit deux modifications concomitantes. A priori, rien dans ces
mtabolites ne laisse prsager, lexamen de leur structure chimique, une toxicit
ventuelle. Trois dentre eux prsentent un potentiel dinhibition de la FAAH proche de
celui de la molculemre. Ces mtabolites sont, pour la plupart dentre eux, retrouvs
en trs faibles quantits, y compris aprs 14 jours dadministration du BIA 102474 chez
lanimal. Le BIA 102631 (obtenu par rduction du Noxyde et hydroxylation du
cyclohexane), est cependant retrouv en quantit plus importante chez le primate.
Lors des tudes de pharmacocintique menes chez lhomme (voir plus loin), quatre de
ces mtabolites ont t identifis, 2 indtectables et 2 mesurs des concentrations
plasmatiques trs infrieures celles de la molcule mre (<3%).
Sauf supposer lexistence dun mtabolite fort diffrent, ou dune distribution trs
importante en faveur des tissus (ratio concentration tissulaire/concentration
plasmatique trs lev, expliquant les faibles concentrations circulantes), limplication
de ces mtabolites dans la toxicit observe lors de lessai clinique de Rennes parait peu
probable.
Sur un autre plan, rappelons que le cycle imidazole de la molcule BIA 102474, en
position adjacente au carbone lectrophile, site de la liaison la FAAH, peut tre
considr comme un groupe partant pouvant donner naissance un isocyanate sur
lequel beaucoup de protines crbrales seraient susceptibles de se fixer.

Mis au contact de microsomes hpatiques, le BIA 102474, du moins jusqu la
concentration de 30 g/mL, ninhibe que peu les cytochromes P450 2D6 et 3A4 et ne
semble pas inhiber les cytochromes P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2E1. Il ne
semble pas agir comme inducteur, du moins sur les cytochromes P450 des sries 2B et
3A, avec un doute pour le 1A2.

6. Donnes pharmacodynamiques prcliniques

Visvis de linhibition de la FAHH (mcanisme prsent comme central pour son
activit pharmacologique), on peut considrer le BIA 102474 comme un compos :
Dactivit relativement faible. Linhibition 50% de la FAAH in vitro demande, par
exemple, des concentrations dans le milieu de lordre du micromolaire alors que
pour la majorit des inhibiteurs dvelopps ce jour, on se situe au niveau du
nanomolaire. Ainsi que mentionn plus haut, lIC50 du BIA 102474 pour la FAAH
apparat 240 fois plus leve que celle du PF04457845 de Pfizer, certains
inhibiteurs tant caractriss par des IC50 encore plus faibles.
Peu spcifique. Une inhibition (toujours in vitro) dautres enzymes est obtenue
pour des concentrations 50 100 fois celles inhibant la FAAH. Il est possible (ceci
nayant pas t test) que ce ratio soit encore plus faible visvis dautres
hydrolases crbrales. A titre de comparaison, ce ratio est, nous lavons vu, de
lordre de 14 000 pour le PF04457845.
Daction peu progressive. Les courbes doseseffet (ici linhibition de lactivit de la
FAAH) du BIA 102474 ont ceci de particulier que lon passe dans une plage de
concentrations inhabituellement troite de labsence dinhibition une inhibition
quasi totale. Mme sil convient de tenir compte de la variabilit exprimentale, la

pente de la courbe doseeffet parait donc leve, trs raide, si on la compare
celles dautres inhibiteurs enzymatiques et, plus gnralement, dautres
mdicaments.
Daction prolonge. Mme si lon considre que le BIA 102474 nest pas
typiquement un inhibiteur irrversible, linhibition de la FAAH quil entrane est
extrmement prolonge. Elle est encore quasicomplte au bout de 8 heures.
Chez lhomme, cette inhibition se poursuit trs largement au del de 24 heures,
alors que les concentrations plasmatiques du BIA sont devenues infrieures la
limite de quantification de la mthode analytique utilise (cest dire non
mesurables).

Concernant la dose partir de laquelle le BIA inhibe lactivit de la FAAH, il existe
apparemment une discordance importante entre ce qui pourrait tre extrapol
partir des tudes animales et ce qui a t observ chez les volontaires de lessai
de Rennes. Les donnes animales montrent qu partir dune dose de 0,3 mg/Kg
chez le singe, on atteint leffet maximal ; une dose de 1 mg/Kg ne permettant pas
de majorer linhibition de la FAAH, ni les concentrations danandamide. Ceci
(calcul non dtaill dans ce rapport, mais vrifi par le CSST) permettait de
prdire quune inhibition totale de la FAAH serait obtenue chez lhomme pour
une dose administre situe entre 10 et 40 mg. Or, on observe chez les
volontaires de lessai Biotrial quenviron 50% dinhibition est obtenue pour une
dose de 0,25 mg et pratiquement 100% pour une dose de 5 mg. Ceci correspond
un ratio dau moins 10 entre la dose estime partir des donnes animales et
celle mesure chez lhomme.
Comme mentionn prcdemment, linhibition obtenue est extrmement
prolonge car la rcupration de lactivit nest pas complte 72 heures aprs
administration, alors que le produit a quasiment totalement disparu au niveau du
plasma.

En ce qui concerne lactivit analgsique du BIA 102474 (potentialit thrapeutique a
priori privilgie), deux tests, classiquement utiliss pour tester cette potentialit, ont
t pratiqus chez la souris :
Le Formalin paw test. Ce test consiste en linjection dune solution de formol 5%
dans lextrmit plantaire de la pate postrieure. Cette agression entrane une
douleur persistante motivant des lchages rflexes rpts de la part du rongeur.
Lefficacit de la molcule ltude est value par la diminution du nombre de
lchages (licking score) au cours dune priode (ici : 15 50 minutes) suivant
linjection. Trois doses de BIA 102474 (0,3 mg, 1 mg et 3 mg/Kg) ont t
compares, soit administres seules, soit en association avec 5 mg/Kg dAEA,
galement t administr seul. La gabapentine, la dose de 300 mg, a t utilise
comme analgsique de rfrence pour cette comparaison ; ce driv de lacide
gammaaminobutyrique est utilis comme antipileptique et dans les douleurs
chroniques.
Sur ce test, leffet du BIA 102474 utilis seul apparat prolong mais damplitude
modeste. En effet, pour les trois doses croissantes, et comparativement au
solvant inactif, le score diminue, respectivement de 29%, 28% et 41%. Leffet de
lAEA seul est du mme ordre de grandeur (35%). En revanche, on observe un
effet marqu et dosedpendant pour lassociation BIA + AEA, les scores
diminuant de 42% pour lassociation avec 0,3 mg/Kg de BIA, de 65% pour
lassociation avec 1 mg/Kg et de 86% pour lassociation avec 3 mg/Kg. Sur ce test,
la gabapentine apparat nettement plus efficace que le BIA puisque la variation
est de 76% contre 41% pour le BIA seul sa plus forte dose.
Notons que dans la Brochure Investigateur la figure correspondante (4.6) est
doublement errone par rapport au document source fourni par linvestigateur
(Porsolt & Partners, Rapport n 09.770/2, 2010): laxe vertical fait figurer des
secondes alors quil sagit de valeurs de score et la colonne correspondant au
score de la gabapentine (pourtant prsente comme rfrence pour ce test
comparatif) a t supprime de lhistogramme.
Le Tail flick test (rtraction rflexe de la queue agresse par une source de
chaleur). Pour ce test, une dose nettement plus forte de BIA 102474 (10 mg/Kg)
a t utilise. Leffet antinociceptif est maximal la huitime heure mais, comme
dans le test prcdent, damplitude modeste (le dlai de rtraction passant, en
moyenne, denviron 4,8 secondes pratiquement 6, soit une diffrence de 1,2
seconde) mais prolong (une diffrence persistant la 72me heure). Sur la base
du mme test, le BIA et lURB 597 (inhibiteur de la FAAH de la famille des
carbamates), tous deux administrs la dose de 1 mg/Kg, ont t compars vis
vis de la potentialisation de leffet analgsique de lAEA. Cette potentialisation
ntait observe quavec le compos Bial.

Les doses utilises dans ces tests diffrent grandement (de 0,3 10 mg/Kg), sans quil
soit possible de tracer courbe doseeffet ni destimer une dose efficace 50 (ce qui est une
lacune surprenante). On note que :
Lactivit antinociceptive du BIA 102474 reste modeste quand la molcule est
administre seule (conditions supposes pour sa future utilisation
thrapeutique). Le BIA potentialise en revanche fortement laction
antinociceptive de lAEA.
Cette activit antinociceptive du BIA augmente peu (score variant de 29% 41%)
quand on passe de 0,3 3 mg/Kg, pour le test au formol cest dire quand on
majore la dose dun facteur de 10. Ceci pourrait signifier que linhibition de
lenzyme implique dans cet effet est presque totale ds la dose de 0,3 mg/Kg et,
donc, que lventail des doses testes, trop rduit et/ou mal choisi, ne permettait
pas de dterminer une dose efficace de manire prcise. Ceci constituerait une
autre lacune problmatique visvis du rationnel des choix de doses lors des
tapes de dveloppement ultrieur.
Lactivit antinociceptive ou potentialisatrice de lAEA par le BIA 102474 est, en
revanche, trs nette et prolonge, quelle que soit la dose teste.

La relative pauvret des donnes de pharmacologie par rapport aux autres tudes
prcliniques justifiera une recommandation du CSST pour ce qui concerne le
dveloppement de nouveaux mdicaments.

7. Donnes de toxicologie animale

7.1. Remarque pralable

Linterprtation des donnes des tudes de toxicologie est toujours complexe. Ces
tudes sont conduites avec des doses pouvant tre trs leves, sans commune mesure
avec celles utilises chez lhomme. De ce fait, aux plus fortes doses, des manifestations
toxiques diverses, souvent aspcifiques, ou visibles (en macroscopie ou microscopie)
seulement aprs sacrifice, sont observes chez la majorit des animaux.
Lors dun accident du type de celui de Rennes, il existe donc une forte probabilit que
lon retrouve, a posteriori, dans lensemble des donnes animales des lments semblant
cohrents avec le type de toxicit recherche. Ceci ne signifie nullement que ces
lments constituaient des signaux prdictifs dune toxicit de ce type. Pour viter ce
biais dinterprtation classique, le CSST a examin avec attention le dossier,
particulirement vaste, des tudes menes chez lanimal ; celuici devant tre vu dans
son ensemble et dans son contexte.

7.2. Dossier de toxicologie

Les tudes menes avec le BIA 102474 semblent avoir t ralises selon les protocoles
actuellement valids (recommandations ICH notamment), avec un produit trs pur (plus
de 99,9%), identique celui utilis pour la confection des glules administres aux
volontaires du centre Biotrial.
Ces tudes ont concern, ce qui est trs peu frquent (surtout pour une molcule non
particulirement innovante), quatre espces diffrentes (rat, souris, chien et singe) et
ont t menes dans deux centres de bonne rputation : Harlan Laboratories SA en
Espagne (tudes chez les nonrongeurs) et AnaPath GmbH en Suisse (tudes chez les
rongeurs).
Une autre espce (lapin) a t, de plus, utilise pour les tudes concernant les effets
ventuels du BIA 102474 sur la fertilit et la reproduction.
Lors de son audition par le CSST le 18 mars 2016, le Laboratoire Bial a expliqu que ce
programme de toxicologie particulirement dvelopp tait li un dcalage dans le
dmarrage du dveloppement clinique, ceci ayant permis de mener des tudes de
toxicologie supplmentaires ou poursuivies aprs la premire administration lhomme
(tudes de cancrognse par exemple). De fait, le CSST na pas retrouv, dans
lensemble des donnes quil a eu analyser, dlment pouvant accrditer lhypothse
que ce programme de toxicologie particulirement complet et coteux avait t
entrepris du fait dun doute sur la bonne tolrance de la molcule.

Sur la base des donnes qui ont pu tre analyses ce jour et dune manire gnrale, et
jusquaux trs fortes doses, on ne note pas de toxicit du BIA 102474 cible sur un
organe particulier et qui aurait due tre prise en compte en tant que signal. Lun des
effets toxiques le plus souvent retrouv chez les animaux traits, comme pour plusieurs
autres inhibiteurs de la FAAH, touche les spermatozodes et dune manire plus
gnrales, les gamtes. Ce point, sans doute le plus net du dossier, devrait tre pris en
compte si le BIA 102474 tait amen tre utilis comme mdicament.

On note que le Laboratoire Bial, contrairement ce qui a t fait pour plusieurs autres
inhibiteurs de la FAAH, na pas dfini dorgane(s) cible(s) dans son programme de
toxicologie.

La sensibilit des mthodes de dosage utilises lors des tudes de toxicologie ne
permettait didentifier en priphrie (compartiment plasmatique) que cinq mtabolites
10
parmi les neufs auxquels le BIA 102474 peut donner naissance. Ces mtabolites sont a
priori identiques ceux retrouvs chez lhomme et galement produits en quantits trs
faibles (de lordre de 1% du produit parent), ceci pour les quatre espces. De ce fait,
aucune tude de toxicit spcifique ces mtabolites ntait rglementairement
obligatoire et na, de fait, t conduite.
On ne note pas daccumulation du produit, ni de ses mtabolites, au cours des tudes
avec doses rptes (sur 13 semaines).

Les doses NOAEL (No Observable Adverse Effect Level) et NOEL (No Observable Effect
Level) semblent avoir t dfinies de manire correcte. Elles varient selon les espces
testes et, fait intressant, selon la dure des administrations, surtout chez la souris. Les
NOAEL pour les tudes 4 semaines et 3 mois, sont ainsi, respectivement, de :
100 et 25 mg/Kg/24h chez la souris,
30 et 10 mg/Kg/24h chez le rat,
50 et 20 mg/Kg/24h chez le chien,
100 et 75 mg/Kg/24h chez le singe.

Sur les bases des NOAEL ainsi calcules, et en se rfrant aux procdures de la Food and
Drug Administration (FDA), il tait, a priori, logique de tester une dose allant jusqu 100
mg chez lhomme (96 mg selon le calcul fait par le CSST).

Comme dans tout protocole de toxicologie, les organes des animaux prvus au protocole
(40 organes) ont t systmatiquement examins macroscopiquement et
microscopiquement, sans que, selon les rapports des centres dtude, une toxicit
notable pour un organe particulier, a fortiori commune aux quatre espces tudies, ait
t observe. Ceci est galement vrai pour le systme nerveux, tant central que
priphrique, et notamment chez le primate.
Cependant, chez le rat et la souris, des atteintes crbrales, notamment au niveau des
hippocampes avec une gliose et une infiltration par des cellules inflammatoires ont t
notes chez trois animaux traits avec de trs fortes doses. Ceci concerne un mle et une
femelle dans ltude souris 500 mg/Kg/24h sur 4 semaines et un rat de ltude 150
mg/Kg/24h sur 4 semaines. Ces atteintes, discutes en CSST du fait du contexte,
semblent assez frquemment observes chez les rongeurs lors dtudes de ce type et
ntaient a priori pas de nature gnrer un signal bien que de telles atteintes ne
semblent pas avoir t observes avec dautres inhibiteurs de la FAAH. Pour les trois
animaux concerns, comme pour leurs congnres du mme groupe, les rapports
dobservation ne mentionnent pas lexistence de troubles neurologiques ou du
comportement.
De mme, chez le primate et le rat, des atteintes au niveau crbral et, surtout, au niveau
du systme nerveux autonome ont t notes chez quelques animaux traits forte dose.
Ainsi, chez le singe, lors des tudes sur 4 semaines menes avec des doses de,
respectivement, 10, 50 et 100 mg/Kg/24h des atteintes de la medulla oblongata (bulbe
rachidien) type d axonal dystrophy ont t notes chez quelques animaux du
groupe 100 mg/Kg/24h et non chez ceux recevant des doses infrieures. Il est difficile
de se prononcer sur la nature histologique prcise de cette atteinte du fait que les deux
anatomopathologistes qui ont relu les lames de coupes pour le compte de Bial nont pas
utilis la mme terminologie.
11
Toujours chez le singe, une toxicit clairement dosedpendante (napparaissant que

dans le groupe 100 mg/Kg/24h), et plus nette que la prcdente, concerne une atteinte
type ddme des cellules du plexus de Meissner du tube digestif.

Dans le groupe de chiens (beagles) traits 13 semaines, lattention du CSST a t attire
par la prsence daltrations pulmonaires clairement visibles en macroscopie,
confirmes en microscopie et tiquetes bronchopneumopathie/alvolite aige focale
et multifocale . Ces manifestations, semblent surprenantes par leur frquence. Le
rapport de toxicologie remis par le Laboratoire Bial relie ces lsions une inhalation
bronchique de BIA 102474. Cette hypothse a paru peu plausible la majorit des
experts du CSST. En effet, lenveloppe des glules administres tait prvue pour
rsister aux sucs gastriques ce qui rend trs peu probable une ouverture et une
inhalation de poudre. La mme raison ainsi que le mode dadministration des glules et
labsence de symptomatologie vocatrice rendent galement peu plausible une
rgurgitation par fausseroute (explique par exemple par une toxicit neurologique
du BIA 102474). Aucune hypothse alternative (contamination infectieuse,
susceptibilit particulire de ce groupe de chiens ou autre) na t privilgie par le
CSST pour cette manifestation qui est lun des faits marquants du dossier de toxicologie
du BIA 102474. Le lien avec lexistence dune forte densit de rcepteurs CB1 au niveau
des poumons, ne peut, en labsence dinvestigations complmentaires, tre considr
comme une explication retenir. On note, de plus, labsence de symptmes similaires
dans les trois autres espces (souris, rat, singe) et, apparemment, de manifestations
semblables lors des tudes de toxicologie menes avec dautres inhibiteurs de la FAAH, y
compris chez des chiens de mme provenance. Cette symptomatologie, clairement dose
dpendante, a notablement perturb le plan dtude prvu chez le chien. Celuici devait
tester (versus tmoins) sur 4 semaines des doses de 20, 50 et 100 mg/Kg/24h. Du fait de
manifestations pulmonaires importantes (deux chiens, un mle et une femelle, du
groupe forte dose ont du tre sacrifis avant le terme de ltude) et de signes
dincoordination motrices, les doses ont du tre rduites dans les groupes 50 et 100
mg/Kg/24h pour pouvoir mener ltude son terme. De fait, la dose de 20 mg/Kg/24h a
t considre comme la NOAEL. Cette impossibilit de tester les plus fortes doses
pourrait expliquer le recours une autre espce : le singe qui constituait, a priori, un
modle plus adapt pour ltude dun inhibiteur de la FAAH (meilleure sensibilit la
stimulation du systme endocannabinode) mme si cela ne sest pas rvl tre le cas
au plan du calcul des doses. Il semble cependant que les tudes chien et singe aient
dbut la mme priode

Diverses tudes ont, de fait, t menes chez le primate (cynomolgus ou macaque). Peut
tre du fait de ce qui avait t observ chez le chien, ces tudes ont t prcdes ( la
diffrence de ce qui sest pratiqu pour dautres inhibiteurs de la FAAH) dune phase de
monte progressive des doses par paliers (uptitration). Celleci visait obtenir, selon le
Laboratoire Bial, une stabilisation du systme endocannabinode en surveillant
lapparition de manifestations vocatrices comme lhypothermie (lexamen du dossier
montre cependant que celleci na jamais excd 1 degr Celsius), une hypolocomotion
ou la baisse de la prise alimentaire, etc.
Aucune mortalit na t observe lors de ltude long terme (13 semaines 75 mg/Kg
aprs monte des doses par paliers). En revanche, dans un autre groupe, une femelle est
dcde aprs une escalade de doses sur 12 jours (10, 25 et 50 mg/Kg/24h) suivie de 9
12
jours dadministration du BIA 75 mg/Kg/24h. Le dossier nindique rien de particulier

concernant cet animal.
De mme, plusieurs primates ont du tre sacrifis for ethical reasons lors des tudes
en doses ascendantes visant tester la tolrance du produit trs fortes doses : les deux
animaux du Groupe 1 au quatrime jour du palier terminal 250 mg/Kg, les deux
animaux du Groupe 2 (125 mg/Kg/24h) et une femelle du Groupe 3 aprs trois
administrations de 60 mg/Kg/24h, les autres animaux ayant survcu jusquau bout de
lescalade jusqu 110 mg/Kg/24h. Ces dcs prmaturs chez le primate sont
cependant survenus pour des doses rptes trs leves qui correspondraient en doses
quivalentes humaines (Human Equivalent Doses ou HED), respectivement, 78 mg/Kg,
39 mg/Kg et 34 mg/Kg. A titre purement indicatif, une HED de 78 mg/Kg correspondrait
environ 100 fois la dose la plus forte ayant pu tre teste chez lhomme en
administrations ritres (50 mg).
Lors de laudition du 18 mars, le Laboratoire Bial a indiqu avoir mis en projet une tude
de toxicologie du BIA 102474 chez le singe long terme (52 semaines).

Le dossier des tudes animales du BIA 102474 semble globalement de bonne qualit et
aucun lment dans les donnes que le CSST a tudi ne constituait un signal de nature
contreindiquer un passage chez lhomme. Ceci est notamment vrai pour la toxicit
dexpression neurologique avec des atteintes du systme nerveux central et du systme
nerveux autonome ayant affect un petit nombre danimaux traits aux plus fortes doses.
Ce caractre a priori non alarmant des atteintes neurologiques observes a t confirm
par lexamen des coupes des tissus concerns par les experts du CSST (photographies
fournies par le Laboratoire Bial suite une demande formule par le CSST le 18 mars
2016).

Plusieurs commentaires mritent cependant dtre faits:
Les raisons ayant pu conduire Bial utiliser quatre espces diffrentes (dont 2
rongeurs), ce qui est, pour un dossier de ce type, inhabituel (aucun autre
inhibiteur de la FAAH ne semble avoir t tudi sur cette base) ont t
longuement dbattues au sein du CSST. Il est cependant possible que cela puisse
tre la consquence dune modification du plan dtude en cours de
dveloppement: passage du chien au singe du fait de la mauvaise tolrance
observe chez le premier (les tudes chien et singe semblent cependant avoir
dbut pratiquement aux mmes dates), dcalage du plan de dveloppement
clinique (rponse officiellement apporte par le Laboratoire Bial). Il est
galement crdible que les tudes menes chez la souris aient t, en fait,
destines dterminer les doses retenir pour les tudes (longterme) de
cancrognse.
Il convient dtre prudent en ce qui concerne les conclusions qui pourraient tre
tires de la mise en rapport des doses testes chez les animaux celles
administres au volontaires de lessai Biotrial (en administration unique ou
rptes). Pour comparer les densits dexposition entre lanimal et lhomme, ce
sont les rapports des concentrations plasmatiques et, plus prcisment, des aires
sous la courbe quil conviendrait dutiliser. Quoiquil en soit, les doses utilises
chez lanimal ne justifiaient pas de rserve quant la validit du dossier
prclinique. Selon des donnes fournies par le Laboratoire la demande du CSST,
les rapports des aires sous la courbes animal/homme, quand les valeurs sont
disponibles, sont proches de 1 lexception du singe chez lequel les marges sont
13
plus fortes (ratio denviron 6). Ceci confirme que les extrapolations de lanimal
lhomme, en termes de marge dexposition et de doses tester, doivent
considrer lensemble des espces utilises et non pas uniquement celle
paraissant tre le meilleur modle au plan pharmacologique.
Si elle ne permettait pas de dgager de signal quant une toxicit spcifique, la
tolrance du BIA 102474, lors des tudes de toxicologie, parat globalement et
clairement moins bonne que celle dautres inhibiteurs de la FAAH
antrieurement dvelopps. En dehors du problme spcifique de la
symptomatologie pulmonaire chez le chien, les autres inhibiteurs (malgr des
ratios de doses parfois plus levs que dans le cas du BIA) ne semblaient pas
entraner deffets toxiques mritant dtre comments. En particulier, les
atteintes au niveau des plexus de Meissner chez le singe nont pas t retrouves
et aucun sacrifice avant terme na t ncessaire. Cette meilleure tolrance est,
par exemple, atteste par le fait que pour lun des produits, labsence deffet
toxique observ a conduit utiliser la dose la plus forte administre pour dfinir
la NOAEL.

8. Lessai clinique men Rennes par Biotrial

Lessai, de Phase 1 monocentrique, premire administration lhomme (First in Humans
ou FIH) prvoyait dimpliquer au total 128 volontaires sains, hommes et femmes, gs
de 18 55 ans, et comportait quatre parties :
une tude en doses uniques croissantes (SAD ou Single Ascending Dose),
une tude en doses rptes croissantes (MAD ou Multiple Ascending Doses),
une tude ouverte dinteraction avec les aliments, et
une tude de pharmacodynamie (non ralise).
On note que la dispersion des ges des volontaires recruts (1855 ans) est leve,
certains tant relativement gs, par rapport ce que lon observe gnralement dans
des tudes de Phase 1, premire administration lhomme. Les ges variaient, par
exemple, de 27 49 ans pour les six sujets hospitaliss au CHU de Rennes. On note, de
plus, linclusion de plusieurs volontaires pouvant tre considrs comme prsentant un
facteur de risque potentiel visvis de certains effets indsirables mdicamenteux. On
relve, entre autres, un espace PR mesur plus de 240 millisecondes sur plusieurs
lectrocardiogrammes en prdose et une pression artrielle suprieure 140/90 mm
Hg lors de quatre mesures en prdose.

Le choix de la premire dose administre (0,25 mg) pour la partie SAD a t prudent, car
correspondant environ 1/400me de la dose la plus leve sans effet toxique (NOAEL)
chez lanimal.

La partie SAD1 a impliqu 64 volontaires en huit cohortes de 8 volontaires (six recevant
le verum et deux le placebo) correspondant aux 8 paliers de doses tests (de 0,25 mg

1 Pour mmoire, rappelons les recommandations de 2006 de lAgence Franaise du Mdicament
(AFSSaPS) pour le premire administration lhomme (page 4) :

Dans un mme groupe :
le nombre de volontaires recevant simultanment la nouvelle substance active. Il est ncessaire, sauf
justification dment taye, de limiter le nombre de volontaires recevant simultanment la nouvelle
14
100 mg) ; 48 sujets ont donc t exposs au verum. Pour chaque palier, deux sujets (un
verum et un placebo) taient tests avant administration aux six autres.

La partie MAD prvoyait six cohortes de 8 volontaires (six verum et deux placebo), soit
48 sujets. Les six doses devant tre testes taient : 2,5 mg ; 5 mg ; 10 mg ; 20 mg ; 50 mg
et 100 mg. Chaque dose devait tre administre 10 jours conscutifs. Les sujets de
chaque cohorte devaient sjourner 15 jours (et 14 nuits) au centre Biotrial. A partir de la
dose 10 mg, ladministration a t conditionne aux donnes de pharmacocintique
mesures n2 (soit, par exemple, celles de la cohorte 10 mg pour dbuter
ladministration de 50 mg). Comme cest la rgle en Phase 1, le passage au palier de dose
suprieur tait conditionn labsence de manifestation indsirable chez les volontaires
du palier prcdent aprs avis dun comit de suivi. Sous cette condition,
ladministration de la molcule se faisait, la mme heure, lensemble des volontaires
de la cohorte. Selon le protocole, une manifestation dintolrance notable ( severe )
observe chez 4 volontaires de la cohorte (soit 50% de leffectif) devait entraner
linterruption de lessai. Du fait de laccident survenu chez les volontaires de la cohorte
MAD n5, seulement 30 volontaires (sur les 36 prvus) ont reu le verum pour cette
partie de lessai en administrations ritres.

La recherche dinteraction avec lalimentation a impliqu 12 volontaires la dose de 40
mg.

Ce sont donc, au total, 90 sujets qui ont t exposs au BIA 102474 au cours de cette
essai, ceci des doses trs diffrentes (de 0,25 100 mg, soit un ratio de 400), que ce
soit en dose unique ou en administrations quotidiennes rptes.
La partie SAD (dose unique) a dbut le 9 juillet 2015 pour se terminer (cohorte 8 : 100
mg) le 9 octobre 2015.
La partie MAD (10 jours de traitement) a t lance le 6 octobre 2015. Lavantdernire
cohorte prvue (cohorte n5, soit 50 mg) a dbut le 6 janvier 2016 soit 19 jours aprs
la fin de la cohorte n4 (20 mg).
On note donc un chevauchement de trois jours entre les deux programmes. Ceci tait
nullement problmatique du point de vue de la scurit du fait de la faiblesse (2,5 mg)
de la premire dose teste en MAD.

Le soir du cinquime jour (le 10 janvier 2016) et donc de la cinquime administration
dans la cohorte MAD 50 mg (dose cumule de 250 mg), lun des 6 volontaires ayant reu
le verum est hospitalis au CHU de Rennes dans un tat srieux. La socit Biotrial na a
priori pas considr le lien entre la symptomatologie aigue prsente par ce sujet et la
molcule teste comme possible puisque les autres volontaires ont reu leur sixime
dose le lendemain matin, 11 janvier 8 heures (dose cumule : 300 mg), sans attendre
les rsultats des explorations (IRM notamment) en cours sur le volontaire hospitalis.
Les 5 volontaires verum, et non les deux sujets sous placebo, ont t successivement

substance active en fonction des facteurs de risque identifis.
le dlai prvu entre ladministration un volontaire et ladministration au suivant. Un dlai d'observation
suffisant doit tre prvu entre les administrations, fonction notamment des caractristiques du produit,
des donnes disponibles (pharmacocintique, pharmacodynamique) et des facteurs de risque identifis,
les critres d'administration au volontaire suivant,
les critres darrt des administrations aux volontaires non encore traits .
15
hospitaliss au CHU de Rennes entre le 13 et le 15 janvier, soit 2 4 jours aprs cette

dernire administration. La suspension de lessai a t effective le 11 puisque les
administrations, qui devaient se poursuivre jusquau 15, ont t interrompues partir
de cette date.

Plusieurs remarques sur cette partie cruciale mritent dtre faites :
Lessai de Rennes a t men dans un centre spcialis (Biotrial) de bonne
rputation. Hormis la rserve exprime plus haut sur le recrutement des
volontaires, lessai sapparente aux plans privilgis lheure actuelle pour une
premire administration lhomme/Phase 1. En particulier, et contrairement
ce qui a pu tre dit de manire errone par plusieurs vecteurs dinformation, il
ny a pas eu de chevauchement temporel entre les diffrentes cohortes,
notamment en MAD. Au contraire, un laps de temps tait prvu entre la fin dune
cohorte et le dbut de la suivante.
Bien que ce ne soit pas spcifique de cet essai, on ne peut que stonner, surtout
sagissant dune molcule agissant via le systme nerveux central, que le bilan
prvu pour la slection, linclusion et le suivi des volontaires nait pas inclus une
valuation neuropsychologique avec entretien clinique et tests cognitifs. Une telle
valuation a t pratique, au moyen, entre autres, dchelles adaptes, pour
dautres inhibiteurs de la FAAH. Ce point motivera lune des recommandations du
CSST.
Le mode descalade de doses (progressions arithmtiques, gomtriques et de
Fibonacci, etc.) dans les essais dits de Phase 1 ne repose ni sur un consensus, ni
sur des recommandations claires au plan international. Dans le cas de lessai de
Rennes, le mode de progression des doses apparat clairement problmatique car
trop brutal en fin de progression alors que le bon sens aurait plaid pour
linverse. Par exemple, le saut de dose entre les cohortes MAD 4 et 5 (20 50 mg)
correspond un rapport de 2,5 alors quil nest que de 2 (2,5 5 mg) entre les
cohortes 1 et 2, zone dans laquelle le risque pouvait tre considr comme faible
du fait du petit cart, en valeur absolue, entre les deux doses. La progression
retenue Rennes est, la base, de type gomtrique (par essence moins
prudente que les progressions de type arithmtique et Fibonacci) avec une raison
(facteur multiplicateur) de 2, de plus non respecte entre 20 et 50 mg. Ce type de
progression ne semble pas avoir t utilis lors des essais dautres inhibiteurs de
la FAAH. Il a paru important au CSST que la communaut scientifique et
rglementaire se saisisse de cet aspect, majeur pour la scurit des volontaires
(voir recommandations en fin de rapport).
Un point difficile trancher dans le cas de lessai de Rennes est celui du choix de
la dose maximale prvue pour tre teste chez les volontaires. Celleci a t fixe
100 mg, que ce soit en administration unique ou rpte. Nous avons vu que ce
choix apparat a priori logique si lon extrapole lhomme les donnes mesures
chez lanimal : lextrapolation des NOAEL amne une estimation trs proche (96
mg) et celle de la concentration inhibant la FAAH aboutit une dose comprise
entre 10 40 mg. Sagissant dun produit non considr risque selon les critres
habituellement utiliss (notamment par lAgence Europenne du mdicament),
lutilisation de la NOAEL chez lespce la plus sensible et non de la MABEL
(Minimal Anticipated Biological Effect Level) tait rglementairement justifie. Le
problme vient de la rponse apparemment trs diffrente de lhomme sur ce
dernier point. En effet, on observe que linhibition de la FAAH (mcanisme
16
allgu de lactivit pharmacologique du BIA 102474) est obtenue, chez lhomme,

pour 1,25 mg et est quasicomplte 5 mg. Dans ces conditions, choisir 100 mg
revenait tester une dose 20 50 fois suprieure celle suppose efficace, ce qui
semble rsolument excessif, mme si la rgle, qui veut que lon ne dpasse pas en
premire administration lhomme une dose correspondant la NOAEL, a t ici
respecte. Ce point majeur en terme de scurit ne pouvait pas tre anticip lors
de lapprobation et de linitiation de lessai (seules les donnes animales tant
connues). En revanche, il eut t logique et attendu que le plan descalade de
doses soit revu la lumire des donnes pharmacocintiques recueillies chez les
volontaires comme cela avait t prvu pour dautres inhibiteurs de la FAAH. Cela
na pas t le cas dans cette tude.

9. Symptomatologie observe chez les volontaires hospitaliss

Pour des raisons videntes de protection et de droit au respect de la vie prive des
personnes et de secret mdical, les informations figurant dans le prsent rapport ont t
limites aux lments utiles dans loptique de la mission du CSST et sont prsentes de
manire respecter lanonymat des volontaires.

Lun des dossiers des six volontaires de la cohorte MAD n5 ayant t exposs au BIA 10
2474, na pas t pas retenu car la personne, examine titre systmatique, ne se
plaignait daucun symptme particulier et son examen par IRM a seulement rvl une
image interprte comme incidentalome .

9.1. Symptomatologie clinique

Le premier volontaire a t hospitalis dans la soire du 10 janvier 2016, jour de la
cinquime, administration du produit lessai. Deux autres volontaires ont t
hospitaliss le 11 janvier (jour de la sixime administration), deux autres le 12 janvier
(lendemain de la dernire administration) et le dernier volontaire le 13 janvier, soit
deux jours aprs la dernire administration.
Les principaux symptmes cliniques relevs ont t :
des cphales, prsentes chez les cinq volontaires, trs svres chez lun mais ne
survenant cependant pas en coup de tonnerre ,
des signes crbelleux chez trois volontaires,
des troubles de la conscience (chez trois volontaires) allant dun ralentissement
psychomoteur au coma (chez le volontaire dcd),
des troubles mnsiques chez deux volontaires.

Dautres symptmes nont t nots quune seule fois : diplopie, paresthsies des cuisses,
hmiparsie avec tremblements de lhmicorps sans syndrome pyramidal, douleur et
raideur du rachis.

Pour trois volontaires, lvolution du tableau clinique initial sest faite vers
laggravation : le premier sujet hospitalis est pass en tat de mort encphalique trois
jours aprs le dbut des troubles. Pour les deux autres, le tableau sest aggrav pendant
trois quatre jours avant une phase de stabilisation (de deux trois jours), puis
17
damlioration. Ces deux volontaires gardaient cependant des troubles (essentiellement

crbelleux et mnsiques) leur sortie du CHU de Rennes.
Pour les deux volontaires dont les troubles taient mineurs ou, de ce fait,
dinterprtation dlicate, aucune aggravation na t note ce qui a justifi leur sortie du
CHU sans squelle apparente.
Les quatre volontaires (hormis celui ayant dcd) ont t traits, partir du 13 janvier,
par mthylprednisolone (Solumdrol) raison de 1g/24h, sans quil soit possible de
savoir si cette corticothrapie forte dose a jou un rle dans lamlioration du tableau
clinique.

La prsentation clinique des cinq sujets revt un caractre remarquable du fait dune
symptomatologie purement neurologique traduisant une atteinte du seul systme
nerveux central (mais sans pilepsie), sans aucun symptme suggrant une atteinte
dautres organes et sans le moindre signe infectieux. Hormis des pisodes de
bradycardie et une instabilit hmodynamique chez le sujet dcd, aucune anomalie
cardiaque ou tensionnelle na t note.
Le profil volutif de la symptomatologie neurologique et son caractre isol vont
lencontre dun processus vasculaire, tumoral ou infectieux et ne sont gure compatibles
quavec un processus inflammatoire, mtabolique ou toxique.

9.2. Examens du sang et du liquide cphalorachidien (LCR)

Aucune anomalie mtabolique, ni du bilan sanguin na t constate chez les cinq
volontaires. Le bilan immunologique effectu chez le plus svrement atteint sest rvl
ngatif.
Le LCR a t examin chez trois sujets. Il tait normal chez lun dentre eux, sige dune
hyperprotinorrachie isole chez un autre et trs anormal, mais de faon non spcifique,
chez le plus svrement atteint avec dune hyperprotinorrachie et la prsence de
polynuclaires neutrophiles pouvant traduire une inflammation ou une ncrose
tissulaire.

9.3. Rsultats des explorations par IRM

Chez lun des volontaires, lIRM, effectue 24 h aprs ladministration du produit lessai,
a seulement permis de retrouver un minime hypersignal punctiforme du corps de
lhippocampe droit qui ntait plus prsent sur les examens par IRM pratiqus deux et
quatre jours plus tard.
Pour les quatre autres volontaires, lIRM permettait de visualiser des anomalies
dintensit trs variable intressant, de faon bilatrale et symtrique, les
hippocampes et le pont (protubrance) prdominant dans sa partie antrieure
(stendant parfois au bulbe ou au msencphale). Chez le sujet dcd, et seulement
chez lui, on notait, sur lIRM pratique deux jours aprs lexamen initial, une atteinte des
thalamus et du cortex crbral.
Les anomalies observes taient de mme type, mais de svrit variable, chez les
quatre volontaires avec :
1. Un hypersignal en diffusion avec une baisse du coefficient de diffusion
apparente (ADC) signale une fois et indiquant une restriction de la diffusion de
leau (pouvant tmoigner dun oedme cytotoxique, quelle quen soit la cause,
mais aussi dune infiltration cellulaire, inflammatoire par exemple). Chez le
18
volontaire le plus svrement atteint, lhypersignal en diffusion saccompagnait,

dans la partie postrieure du tronc crbral, dune augmentation de lADC qui
pourrait indiquer lexistence dun dme vasognique.
2. Un hyposignal en SWI (Susceptibility Weighted Imaging), interprt dans le
contexte comme traduisant la prsence de sang (dhmoglobine), sous la forme
de multiples petits hyposignaux arrondis pouvant correspondre des
microhmorragies.
3. Un hypersignal Flair (Fluid Attenuated Inversion Recovery), non spcifique, et
pouvant tre li une augmentation de la teneur en eau, une dmylinisation,
une gliose ou une ncrose.

Ces anomalies de signal sont identiques dans les hippocampes et le pont chez les quatre
volontaires, ainsi que dans le cortex crbral chez le plus svrement atteint. Ceci
suggre que latteinte corticale relve du mme mcanisme et non dune anoxie lie aux
pisodes de bradycardie.

Les anomalies de signal observes refltent donc la prsence de modifications
microstructurales comportant une composante vasculaire (microhmorragies) qui ne
sont pas spcifiques dun mcanisme donn. Toutefois, leur topographie bilatrale et
symtrique et la prsence dhyposignaux trs prcoces en SWI permettent a priori
dexclure un processus inflammatoire. Cette mme topographie, tout fait singulire,
rend peu probable un mcanisme microvasculaire primitif et est davantage compatible
avec un processus toxique/mtabolique.

9.4. Commentaires

Les circonstances de survenue, le caractre strotyp et le profil volutif de latteinte
neurologique suggrent fortement la responsabilit du produit test. Les anomalies
visualises par lIRM, concordantes avec la symptomatologie clinique, suggrent
galement fortement, du fait de leurs caractristiques de signal et de leur topographie
bilatrale et symtrique, un mcanisme toxique ou mtabolique. Limputabilit du
produit lessai dans la survenue de latteinte neurologique apparat donc certaine.

La topographie tout fait inhabituelle (et peuttre mme unique ce jour) des lsions
(hippocampes, pont, thalamus, cortex) est un lment clef pour la recherche du
mcanisme par lequel la substance teste a pu gnrer de tels effets.

10. Recherche de signes de toxicit chez les autres volontaires

Lun des lments les plus frappants du dossier BIA 102474 est labsence de toxicit (de
manifestation indsirable dintensit notable, a fortiori grave), en particulier de type
neurologique, observe chez les volontaires de lessai autres que ceux de la cohorte MAD
n5. Ceci malgr des administrations en dose unique allant jusqu 100 mg ou des
administrations 10 fois rptes allant jusqu 20 mg/24h, soit une dose cumule de 200
mg (rappel : les doses cumules chez les volontaires hospitaliss allaient de 250 300
mg).
19
Chez les 76 volontaires (hors cohortes MAD) ayant reu le verum, on notait 18
manifestations indsirables, dont 11 (frquence : 14,5%) de nature cardiovasculaire
(hypotension artrielle orthostatique, tachycardie rflexe, allongement des espaces PR
ou QT llectrocardiogramme, etc.), ainsi que des cas de vertiges ou cphales peu
svres.
Les observations taient du mme type chez les volontaires des cohortes MAD avec
labsence dvnement de gravit ou de svrit notable et une prdominance de
symptmes cardiovasculaires. A noter cependant que deux volontaires de la cohorte
MAD 10 mg avaient prsent, deux reprises, une vision floue (blurred vision). Ces
pisodes ayant dur, chaque fois, entre dix et trente minutes ne peuvent tre qualifis,
en ltat, de diplopie, symptme qui correspond, en neurologie, une dfinition
smiologique prcise. De fait, cette manifestation na pas t considre comme un
vnement pertinent par linvestigateur et le comit de suivi de ltude et, na, du reste,
pas t retrouve chez les volontaires des cohortes exposs des doses plus leves.

Depuis la suspension de lessai, lensemble des volontaires (en dehors de ceux de la
cohorte MAD n5) auxquels le BIA 102474 avait t administr ont t recontacts pour
un bilan clinique complet et une exploration par IRM crbrale. A ce jour, aucune
anomalie, ni clinique, ni biologique, ni lIRM, pouvant tre en rapport avec
ladministration de la molcule et les conditions de lessai na t dcele.

Les donnes de tolrance lors des tudes de premire administration lhomme
dautres inhibiteurs de la FAAH semblent avoir qualitativement le mme profil (sdation,
troubles digestifs, hypotension orthostatique, vertiges, etc.) avec cependant une
diffrence: la frquence des manifestations indsirables, quoique variant assez
grandement dun produit lautre, apparat globalement plus faible que dans le cas du
BIA 102474.

11. Donnes de pharmacocintique

Dune manire gnrale, les tudes de pharmacocintique menes chez lanimal
nappellent pas de commentaire particulier mme si, comme cest assez frquemment le
cas, la pharmacocintique semble devenir nonproportionnelle, au moins chez le chien
et le singe, avec les plus fortes doses . Par exemple, les ratios des aires sous la courbe
(AUC) et des doses administres, censs rester constants, sont de 960 0,1 mg/Kg et de
1886 1 mg/Kg.
Une tude avec administration (orale et intraveineuse) de produit marqu montre la
trs bonne diffusion du BIA 102474 et son trs grand volume de distribution.
Les tudes de pharmacocintique menes chez les volontaires des cohortes SAD
montrent que la demivie dlimination du BIA 102474 sallonge progressivement
quand les doses administres deviennent leves ; les AUC, reflet de lexposition,
augmentent ainsi plus rapidement que laugmentation des doses. Ceci, dun point de vue
purement thorique, pourrait sexpliquer par lacclration de labsorption au del dun
certain seuil (type rupture de barrire, facilitation du passage, induction de
transporteurs, etc.), ou, beaucoup plus vraisemblablement, par une saturation des
processus dlimination pour une dose administre comprise entre 40 et 100 mg, sans
20
quil soit possible de situer prcisment la dose seuil partir de laquelle samorce la
nonproportionnalit.
Lors des tudes en MAD, on observe le mme phnomne, les AUC augmentant plus
rapidement que les doses partir de 20 mg. On remarque surtout que :
La dispersion des paramtres pharmacocintiques entre les volontaires influence
fortement les valeurs individuelles des AUC, plus grandes 50 mg qu 20 mg.
Toujours pour 50 mg, et comme ce qui tait dj, mais moins nettement, observ
pour 20 mg, les concentrations plasmatiques rsiduelles de BIA 102474
continuent daugmenter lgrement la cinquime et sixime administration. Le
plateau dquilibre des concentrations plasmatiques ne semblant pas atteint pour
certains sujets de la cohorte MAD n5. Ceci suggre fortement que la demivie
dlimination du BIA 102474 est plus longue chez ces sujets que ce que
permettaient de prdire les valeurs des demivies dlimination calcules
antrieurement pour des doses uniques ou des doses rptes infrieures (10
mg). Par exemple, la demivie dlimination calcule dans le groupe SAD 100 mg
tait, en moyenne, denviron 10 heures, valeur a priori incompatible avec ce qui a
t observ dans les cohortes MAD 20 et 50 mg.
Comme en SAD, la nonproportionnalit est donc vraisemblable partir de 50 mg
en doses rptes.

Les quatre mtabolites identifis chez lanimal sont attendus tre les mmes chez
lhomme ; deux dentre eux (BIA 102639 et BIA 102445) atteignent des concentrations
plasmatiques mesurables mais restant cependant trs faibles (<3% de celles du produit
parent). En labsence dadministration directe des mtabolites eux mmes, il est difficile
den dterminer les caractristiques individuelles. Cependant, il semble que la variabilit
des paramtres pharmacocintiques soit plus leve pour ces deux mtabolites que celle
observe chez lanimal, avec, par exemple, une estimation (trs approximative du fait
des trs faibles concentrations) de la demivie dlimination variant de 4 23 heures.
Cette variabilit affecte galement, mais de faon moindre, la pharmacocintique de la
molcule ellemme. Ceci est couramment observ avec les mdicaments du fait de
variations, entre autres de mtabolisme, entre les individus ; certains (qualifis
doutliers) pouvant, visvis de certains paramtres, se situer trs lcart des autres
membres du groupe. Dans le cas dune tude de Phase 1, cette variabilit peut devenir
problmatique si les calculs de la dose administrer se fondent, comme cest le cas ici,
sur les moyennes des mesures des paramtres clefs mesurs sur un petit nombre de
volontaires des paliers de doses infrieures. Par dfinition, une telle approche ne prend
pas en compte les valeurs extrmes de sujets exprimant une rponse particulire dont la
rpartition peut varier dun groupe lautre. Ceci peut tre de nature induire des
erreurs de prdiction assez significatives (voir recommandations en fin de rapport).

12. Hypothses tudies pour expliquer laccident de Rennes

Laccident survenu lors de lessai du BIA 102474 au centre Biotrial de Rennes revt un
caractre indiscutablement stupfiant et indit de par :
sa gravit (plusieurs volontaires de la mme cohorte ayant du tre hospitaliss,
lun dentre eux tant dcd dans les jours suivant son admission),
21
le fait, quapparemment, les tudes de toxicologie, pourtant menes sur quatre

espces animales jusqu des doses trs leves, ne montraient pas de lsions ou
de tableau de nature prdire une toxicit neurologique particulire,
le caractre trs inhabituel de la prsentation clinique et radiologique de
latteinte crbrale observe chez plusieurs volontaires de la cohorte MAD n5,
ne sapparentant rien de connu ce jour,
le fait quaucun signe patent, neurologique ou radiologique, de ce type nait t
retrouv chez les autres volontaires (certains ayant absorb jusqu 100 mg en
dose unique ou 200 mg en dose cumule sur 10 jours),
enfin, le fait que cet accident soit survenu avec une molcule apparente
dautres composs (une dizaine) dont plusieurs ont vu leur dveloppement
abandonn du fait dune efficacit insuffisante sans quaucune toxicit
neurologique ou autre nait t observe.

Sur le plan de la logique formelle, une toxicit ntant survenue que dans lune des 14
cohortes de volontaires ayant reu le BIA2474, ne pourrait sexpliquer que par :
une erreur dadministration ou de procdure touchant spcifiquement cette
cohorte,
une particularit commune aux six sujets ayant prsent des signes de toxicit,
un effet li la dose cumule de BIA 102474 que ces sujets ont reue.

Lexploration de la premire hypothse nentrait pas dans les missions du CSST mais
cette hypothse semble trs peu probable. Les procdures de contrle de la dose
administre sont trs strictes dans les tudes de Phase 1. De plus, le produit contenu
dans les glules administres tous les groupes de volontaires tait le mme que celui
utilis pour les tudes de toxicologie et a, secondairement, t test comme tant de
grande puret.
Le CCST sest donc essentiellement centr sur les deux autres hypothses.

12.1. Hypothse dune particularit commune aux volontaires de la cinquime cohorte
MAD

Plusieurs possibilits ont t discutes :

12.1.1. Hypothse dune contamination infectieuse
La proximit de vie des volontaires dune mme cohorte et la consommation
pluriquotidienne des mmes aliments pourrait accrditer cette hypothse, dautant plus
que certaines infections, possibles dans ce contexte, peuvent avoir une expression
neurologique centrale. Par exemple, il existe une forme rhombencphalitique de
listriose avec une localisation des lsions pouvant voquer celle observe Rennes.
Cette hypothse est cependant trs peu plausible. Dabord, cette forme clinique est rare
chez lhomme (la forme neurologique la plus frquente de la listriose tant une
mningoencphalite). Il aurait ensuite fallu quelle ne touche que les volontaires
exposs au verum. Ces deux conditions ralisaient un scnario hautement improbable au
plan statistique. Enfin et surtout, lanalyse des symptmes prsents par les volontaires
et celle des images observes lIRM ne cadrent pas avec cette hypothse.

12.1.2. Hypothse dune interaction avec dautres produits
22
Evoque plusieurs reprises dans les jours ayant suivi lannonce de laccident de Rennes,
une telle interaction aurait pu impliquer des mdicaments, des aliments (comme le
chocolat) ou des substances rcratives (alcool, stupfiants dont le cannabis, etc.).
Lhypothse mdicaments parat rsolument improbable au vu des bonnes pratiques
de Phase 1 ; surtout, il faudrait admettre la prise dun ou plusieurs mdicament(s)
commun(s) par les six sujets hospitaliss alors que ceuxci taient dges (27 49 ans)
et de profils trs diffrents.
Une interaction, de type pharmacodynamique ou pharmacocintique, du BIA 102474
ou de lun de ses mtabolites avec un aliment parat galement peu plausible. Une
analyse de la littrature na pas permis de retrouver dexemple de toxicit neurologique
centrale, de symptomatologie pouvant voquer celle observe Rennes, attribue une
interaction mdicament/aliment, quelle quen soit le type. Il en va de mme pour une
consommation de chocolats par ces volontaires (laccident tant survenu dans les deux
semaines suivant les ftes de Nol). Le chocolat ne contient que de trs faibles quantits
danandamide. De plus, lhyperstimulation du systme endocannabinode nest pas
connue comme pouvant gnrer un tableau du type de celui observ Rennes (voir plus
loin).
Une modification du mtabolisme du BIA par un aliment ou une boisson (agissant, par
exemple, comme inhibiteur ou inducteur de la voie des cytochromes P450) ne peut tre,
en ltat, exclue mais semble peu plausible.

A ce jour, rien naccrdite lhypothse dune consommation de stupfiants par les
volontaires, immdiatement avant ou pendant leur sjour au Centre Biotrial. Les
rsultats des inspections et enqutes en cours seront pertinents de ce point de vue pour
infirmer ou conforter une telle hypothse. Cependant, en dehors de lentorse grave aux
bonnes pratiques de Phase 1 (sur le plan de la surveillance des volontaires notamment)
quune telle consommation, a priori collective, constituerait (il faudrait, en effet, la
considrer commune aux volontaires hospitaliss de la cohorte MAD n5 et, de plus,
inexistante pour les sujets des paliers de dose infrieurs ), cette hypothse se heurte au
mme argument que prcdemment. Il semble, en effet, acquis au plan neuroscientifique,
quune stimulation, directe ou indirecte, mme massive, des rcepteurs
endocannabinodes, en particulier les CB1, ne saurait induire une toxicit du type de
celle observe Rennes. Mme sils peuvent chez certains sujets induire des effets
graves au plan psychiatrique (par exemple, un pisode psychotique), ni le cannabis, ni sa
principale substance active, le ttrahydrocannabinol, ninduisent, mme
exprimentalement et forte dose, datteinte lsionnelle crbrale toxique aigu. En
clair, une telle consommation pourrait agir, au mieux, comme cofacteur mais
certainement pas comme lment dclenchant et, encore moins, constituer la cause de
laccident survenu.

12.1.3. Hypothse dune particularit gntique, de mtabolisme ou de rponse
pharmacologique commune aux sujets de la cinquime cohorte MAD
Il existe de nombreux facteurs, entre autres gntiques, susceptibles de moduler la
susceptibilit individuelle ladministration dun inhibiteur de la FAAH. Par exemple,
cette enzyme existe, nous lavons vu sous deux isoformes (FAAH1 et FAAH2) dactivit
diffrentes. De mme, on retrouve plusieurs niveaux le systme des cytochromes P450
dont lactivit peut grandement varier dun individu lautre. Pour sduisante quelle
soit, cette hypothse se heurte aux lois de la statistique. Pour lexemple de la FAAH, si
lon considre que la prvalence des porteurs des deux isoformes est de 38% en
23
population gnrale, la probabilit den retrouver 5 chez les 6 sujets exposs de la

cohorte tait de 3 chances sur 100 et de 3 chances sur 1000 de la retrouver chez les six
sujets exposs. Si lon refait le calcul, ce qui serait plus pertinent, non pas avec 38% mais
avec 5% (prvalence des porteurs de la seule isoforme faible activit), les rsultats
excluent alors totalement une telle possibilit. Il en va de mme pour la probabilit
davoir inclus, par hasard, une majorit de sujets mtaboliseurs rapides dans une
cohorte antrieure ce qui aurait pu fausser les prdictions pharmacocintiques pour le
calcul de la dose administrer aux volontaires de la cohorte MAD n5.

Il simpose donc que la symptomatologie prsente par les volontaires de la
cohorte n5 ne peut qutre lie qu la dose de BIA 102474 qui leur a t
administre de manire quotidienne et rpte.

12.2. Hypothses autour dun effet seuil li la dose cumule de BIA 102474

Si ce second groupe dhypothses apparat beaucoup plus probable, les mcanismes
envisageables sont particulirement nombreux, certains restant purement
hypothtiques. Ils peuvent faire intervenir la molcule elle mme et/ou un mdiateur
comme lanandamide.
Rappelons tout dabord le caractre trs inhabituel de cette toxicit dosedpendante, a
priori sans signes avantcoureurs rapports chez les volontaires ayant t exposs des
doses infrieures. Tout se passe comme si quelque chose lchait ou basculait subitement
un seuil prcis de dose ou de concentration . Une telle expression peut tre compatible
avec le fait que le BIA 102474 est caractris par une courbe doseeffet trs raide (on
passe, dans une plage de concentrations assez troite, dune absence dinhibition de la
FAAH une inhibition totale et trs prolonge) et par le fait que la pharmacocintique
du BIA devient nonproportionnelle chez lhomme partir dune dose situe entre 40 et
100 mg.
Rappelons galement que le BIA a les caractristiques dune molcule pouvant se fixer
sur (et, donc, potentiellement inhiber) des hydrolases crbrales autres que celle
constituant sa cible pharmacologique. La spcificit du BIA 102474 pour la FAAH est
nettement plus faible que celle dautres inhibiteurs antrieurement dvelopps. Elle a,
de plus, t administre aux volontaires de la cohorte MAD n5 des doses environ 10
fois plus fortes que celle semblant inhiber, compltement et de manire trs prolonge,
la FAAH chez lhomme.
Il est donc trs probable, pour ne pas dire quasicertain que le mcanisme de laccident
survenu Rennes soit rechercher en dehors du systme endocannabinode, dautant
plus que la stimulation des rcepteurs endocannabinodes par lanandamide ne peut a
priori induire une toxicit de ce type.

Plusieurs mcanismes peuvent t voqus:

12.2.1. Inhibition dautres hydrolases crbrales par le BIA 102474
Cette piste et la suivante (voir 12.2.2) sont, de par leur plausibilit biologique, celles
privilgier en premire analyse. Rappelons que le BIA 102474 a t administr chez les
volontaires de la cohorte MAD n5 une dose (50 mg) probablement plus de 10 fois plus
forte que celle inhibant compltement lactivit de la FAAH. Augmenter les
concentrations tissulaires au del de celles inhibant dj compltement lenzyme ne
peut, en aucun cas, majorer leffet pharmacologique mais a toutes chances de favoriser
24
(surtout avec un produit aussi peu spcifique) une fixation sur dautres hydrolases
srine. Ceci pourrait, par un mcanisme direct ou indirect (inconnu ce jour), tre
lorigine des atteintes crbrales observes Rennes.
Il est intressant de rappeler que ces atteintes nont a priori t observes ni chez
lanimal malgr lutilisation de doses trs fortes, ni chez les six volontaires ayant reu
100 mg de BIA en administration unique. Elles sont survenues partir du cinquime
jour dune administration quotidienne de 50 mg. Ce constat nest nullement
incompatible avec lhypothse :
le mcanisme en cause pourrait tre affect, comme cela est assez courant en
toxicologie et pharmacovigilance (toxicit cumulative, par exemple), dune
latence dexpression,
les particularits pharmacocintiques de la molcule (pharmacocintique non
proportionnelle, grand volume de distribution), dtailles plus haut, rendent
plausible une accumulation progressive de la molcule au niveau des tissus
crbraux. Les concentrations auraient pu y atteindre un seuil dclencheur au
cinquime ou sixime jour dadministration.

La diffrence de susceptibilit animal/homme semble plus difficile expliquer. De telles
particularits, dans un sens ou dans lautre, ont, cependant, dj t observes. Il nest
pas non plus sans intrt de remarquer que sagissant de linhibition de la FAAH, les
doses ncessaires taient environ 10 fois plus faibles chez lhomme que ce que
permettait dattendre les tudes menes chez lanimal.

12.2.2. Toxicit du BIA 102474 par un autre mcanisme
Le point de dpart serait, comme dans le scnario prcdent, un trop plein de forme
libre de BIA 102474 dans les tissus crbraux li (1) une dose administre trop forte
visvis du blocage de la FAAH endocannabinode, et, sans doute, (2) aux
caractristiques pharmacocintiques de la molcule (cintique devenant non
proportionnelle, possible accumulation tissulaire en cas dadministration rpte, etc.).
La diffrence est ici que le mcanisme pathognique ne passerait pas par linhibition
dautres hydrolases srine mais par une toxicit in situ de la molcule visvis de
structures cellulaires impliques, par exemple, dans les changes au niveau de la
barrire hmatoencphalique. Une hypothse crdible ciblerait le groupe partant
imidazolepyridine du BIA 102474 qui pourrait soit se fixer sur des protines
crbrales, soit inhiber le systme des cytochromes P450poxydes en entrainant un
vasospasme. En effet, dans le cas du BIA 102474, et contrairement dautres
inhibiteurs de la FAAH, le noyau imidazole est situ en position adjacente au carbone
lectrophile, sige de la liaison avec la FAAH. Comme prcdemment, cette hypothse se
heurte au fait quaucune toxicit de ce type na t observe chez lanimal malgr
ladministration de forte doses ; les rponses apportes cette objection peuvent tre
les mmes que cidessus.

12.2.3. Toxicit dun mtabolite du BIA 102474
La toxicit de lun des quatre mtabolites identifis en priphrie (plasma) chez
lhomme et lanimal pourrait galement tre envisage. Leur toxicit spcifique na pas
t teste par Bial mais ces mtabolites sont produits en trs faibles quantits (<3% de
la concentration circulante en BIA 102474) mme si la variabilit pharmacocintique
semble plus leve chez lhomme que chez lanimal. Lensemble des mtabolites
identifis du BIA conservent une structure proche de la molcule mre et rien, dans le
25
dossier, napparat en faveur dune toxicit particulire de lun dentre eux. Il est, de plus,
possible (comme cest frquemment le cas lors des processus de mtabolisation) que ces
drivs soient de nature plus hydrophile que le produit parent. Ceci tendrait rendre le
franchissement de la barrire hmatoencphalique plus difficile moins denvisager
lexistence dun transporteur spcifique et/ou linhibition dune pompe defflux lors de la
monte des concentrations circulantes en prise rptes. Cette affirmation est
cependant pondrer par le fait que Bial a indiqu avoir envisag de dvelopper
plusieurs de ces mtabolites comme inhibiteurs de la FAAH ce qui laisse supposer a
priori un franchissement non ngligeable de la barrire hmatoencphalique.
Reste envisager lhypothse, purement thorique, dun mtabolite fort tropisme
tissulaire et non quantifi chez lhomme du fait dun ratio tissus/plasma trs lev et des
trs faibles concentrations plasmatiques qui en rsultent.
Enfin, leffet dun polymorphisme gntique, faisant par exemple produire un mtabolite
en plus grande quantit chez certains individus, semble exclure pour des raisons
statistiques (il faudrait que cette particularit, si elle existe, ait affect lensemble des
volontaires atteints de la cohorte MAD n5).

12.2.4. Possibilit deffets toxiques lis lanandamide
Le blocage de lactivit de la FAAH aboutit, nous lavons vu, laugmentation des
concentrations intracrbrales danandamide ce qui permet denvisager plusieurs
possibilits :
Fixation de lanandamide sur dautres rcepteurs
Lanandamide est un mdiateur dont lubiquit dpasse largement le systme
endocannabinode. Elle est capable, dautant plus que ses concentrations
augmentent, dinteragir avec plusieurs types de rcepteurs (au moins les TRPV1,
PPAR et NMDA) et avec la voie de la MAPkinase avec des consquences possibles
en termes dapoptose et de neuroprotection.

Toxicit de produits de dgradation de lanandamide
En cas dinhibition complte et prolonge de la FAAH, lanandamide peut tre
dgrad par la voie des cyclooxygnases ce qui donne naissance divers
composs (leucotrines et prostanodes) dont certains ont des effets connus sur
la vasomotricit crbrale pouvant tre compatibles avec certaines des lsions
observes chez les volontaires de la cohorte MAD n5.

La plausibilit de ces deux hypothses est cependant fortement questionne par une
srie darguments contraires:
Ladministration, y compris forte dose, danandamide ou de ses analogues non
mtabolisables (ex : mthanandamide) des animaux nest pas connue pour
entraner une toxicit neurologique, du moins du type de celle examine par le
prsent rapport.
Cette toxicit na pas t observe (ni chez lhomme, ni chez lanimal) avec
dautres inhibiteurs, a fortiori plus spcifiques, de la FAAH, y compris avec ceux
dcrits comme irrversibles, ceci mme lors dadministrations des doses fortes
et rptes.
Une inhibition, complte et durable, de la FAAH, et donc a priori, le plateau des
concentrations intracrbrales danandamide, semblent obtenus chez lhomme
ds des doses de BIA 102474 de lordre de 5 mg alors quaucune toxicit
26
neurologique na t observe chez les volontaires ayant reu, en administrations

rptes (10 jours), jusqu quatre fois cette dose (20 mg).

13. Conclusions du CSST

Laccident survenu chez plusieurs volontaires de lessai men par Biotrial apparat
clairement li la molcule teste.
Il est trs peu probable que cette toxicit soit lie la stimulation du systme
endocannabinode via linhibition de la FAAH (cible pharmacologique du BIA 102474).
Un mcanisme toxique li laugmentation des concentrations intracrbrales
danandamide parat galement a priori exclure.
Dans ltat actuel des connaissances, la responsabilit de lun des mtabolites identifis
du BIA 102474 ne parat pas non plus privilgier. Notons cependant que le dcalage
dapparition des effets toxiques observs dans la cohorte MAD n5 pourrait tre
compatible avec la production dun mtabolite qui, du fait dune demivie dlimination
plus longue que celle du compos parent, pourrait saccumuler dans le compartiment
tissulaire au fur et mesure des administrations jusqu ce que sa concentration y
atteigne un seuil dclenchant.
Nonobstant, lhypothse ce jour la plus vraisemblable est celle dune toxicit propre de
la molcule via sa fixation sur dautres structures cellulaires crbrales facilite par :
sa faible spcificit pour son enzyme cible,
lutilisation de doses rptes bien suprieures celles entrainant (au moins chez
lhomme) une inhibition complte et prolonge de la FAAH, et
sa probable accumulation progressive, au niveau crbral, sans doute lie aux
particularits pharmacocintiques du BIA 102474. Ceci serait de nature,
expliquer pourquoi laccident de Rennes nest survenu qu partir du cinquime
jour dadministration dune dose de 50 mg et non chez les volontaires ayant reu
une dose deux fois plus forte en administration unique.

Il est, ce stade, difficile de privilgier un mcanisme de toxicit parmi les deux
semblant les plus probables: inhibition dautres hydrolases srine, ou action dltre
du groupement partant imidazolepyridine.

Le fait que cette toxicit nait pas t observe chez lanimal malgr ladministration de
doses trs leves reste, ce jour, inexpliqu. On doit cependant noter que, visvis de
linhibition de la FAAH, le BIA 102474 se rvle environ 10 fois plus actif chez lhomme
que chez lanimal.
Lapparition brutale de la symptomatologie toxique pourrait tre en rapport avec le
caractre que lon peut juger a posteriori peu maniable de la molcule de BIA 10
2474 caractrise par une relative faible efficacit (concentrations inhibitrices de lordre
du micromolaire), une faible spcificit et une courbe concentrationeffet
particulirement raide. Dans ces conditions, lacclration peu comprhensible de
lescalade des doses entre les cohortes MAD 20 et 50 mg a vraisemblablement jou un
rle important dans le dclenchement de laccident. Dans cette optique, une telle
augmentation des doses tait dautant plus risque que, du fait de la chronologie
denchainement des cohortes et des dlais ncessaires aux analyses, les dernires
donnes pharmacocintiques disponibles taient celles des sujets de la cohorte 10 mg.
27
Une telle squence interdisait pratiquement dadapter la dose administrer la vue

dune nonproportionnalit naissante. Ceci aurait t encore plus problmatique pour la
dernire dose prvue initialement, soit 100 mg (dose pour laquelle la
pharmacocintique est probablement clairement nonproportionnelle) puisque
lventuel ajustement de scurit se serait fond sur les donnes de la cohorte 20 mg.

Il nentrait pas dans les prrogatives du CSST (contrairement aux deux inspections en
cours) de se prononcer sur le bienfond de lautorisation de lessai par lANSM aprs
avis du Comit de Protection des Personnes de Brest. Au plan scientifique, le CSST
considre cependant que :
Le BIA 102474 ne pouvait pas, a priori, tre considr comme un produit
risque selon les critres lists dans les recommandations en vigueur, en
particulier le Guideline on strategies to identify and mitigate risks in first in human
clinical trials with investigational medicinal products (Committee for Medicinal
Products for Human use, CHMP, EMA, 2007).
Les donnes transmises, notamment la Brochure Investigateur ne contenaient
pas dinformations, notamment au plan toxicologique, de nature faire craindre
un risque particulier lors dune premire administration lhomme. Rapellons
cependant que cette brochure comporte un assez grand nombre derreurs,
dimprcisions, dinversion de chiffres ou de traduction errone des documents
sources qui rendent la comprhension difficile sur plusieurs points. Ceci est tout
fait surprenant du fait de limportance rglementaire de ce document.

14. Recommandations du CSST pour la conduite dessais de premire
administration de mdicament lhomme

La gravit de laccident survenu Rennes justifie que la rglementation et les bonnes
pratiques internationales concernant les tudes de premire administration lhomme
voluent sur plusieurs points. En effet, si le dossier du BIA 102474 et le protocole de
lessai men par Biotrial respectent les dispositions et les recommandations en vigueur
cest plus dans la rgle que dans lesprit. Rpondre aux exigences rglementaires ne doit
faire oublier ni les bases de la pharmacologie et de la clinique, ni la finalit
thrapeutique du dveloppement dun mdicament. Cette prminence de la rgle sur le
bon sens et la logique scientifique traduit une volution potentiellement dangereuse et
appelle une prise de conscience collective. Laccident survenu Rennes lillustre de
manire dramatique.
Le CSST formule donc six recommandations quil souhaite voir porter devant les
instances rglementaires europennes et internationales ainsi quauprs des
associations et organismes concerns.

1. Tout dabord, un mdicament est dvelopp avec lobjectif final dune utilit
aux plan thrapeutique et de sant publique. De ce fait, la justification et la
dmonstration dune activit pharmacologique prdictive dune efficacit chez
lhomme ne peuvent tre considres comme secondaires. Dans le cas du BIA par
exemple, sur les 63 pages de la Brochure Investigateur qui rsument les donnes
prcliniques, moins de deux sont consacres la dmonstration dune activit
pharmacologique pour lindication a priori envisage. Les tests pratiqus nont,
28
de plus, pas permis de dterminer une dose efficace avant dentreprendre un

dveloppement prclinique et clinique long, coteux et jamais sans risque. Ces
tests permettent de considrer le BIA 102474 comme un produit defficacit
potentielle, au mieux, modeste dans lindication pressentie, en tout cas
clairement infrieure celle du produit de comparaison (donne supprime de la
Brochure Investigateur).
Un prrequis, indispensable tout dveloppement clinique, serait que des tudes
suffisamment compltes de pharmacologie prclinique, comparatives chaque fois
que possible, soient menes prcocement, en utilisant une gamme de doses
suffisamment large (pour tablir, quand cela est pertinent, une courbe doseeffet)
et de manire tre prdictives de la ralit dune future efficacit thrapeutique.
Cette justification pralable devrait tre clairement mise en exergue par le
promoteur et prioritairement tudie lors des avis pralables (comits de
protection ou dthique) et des demandes dautorisation.

2. Pour les mdicaments tropisme systme nerveux central , le bilan pratiqu
pour la slection, linclusion et le suivi clinique des volontaires dans une tude de
Phase 1 devrait imprativement comprendre une valuation neuropsychologique
avec entretien clinique et tests cognitifs. Ceci (non prvu dans le protocole de
Rennes) serait de nature identifier des sujets potentiellement risque et
reprer prcocement la survenue de modifications comportementales ou de
troubles neuropsychologiques lors de lexposition au produit ltude.
3. Tout protocole de premire administration lhomme et de Phase 1 devrait,
sauf si cela tait sans objet, prvoir que les doses valuer chez les volontaires
puissent tre rajustes en fonction des donnes recueillies chez des volontaires
ayant dj t exposs au cours de lessai. Ceci concerne videmment (comme
cela est habituellement prvu, notamment par le protocole de Rennes)
lajustement de la dose en fonction des paramtres pharmacocintiques du palier
de dose prcdent (en fait, du palier n2 dans le cas de Rennes). Ceci devrait
galement concerner les donnes de pharmacodynamie. Dans le cas du BIA 10
2474, sil se confirmait que la concentration inhibitrice de la FAAH tait 10 fois
plus faible chez lhomme que chez lanimal, le choix dune dose maximale tester
de 100 mg (20 fois la dose entrainant une inhibition complte) ne se justifiait
plus et pouvait tre de nature faire courir un risque. Concernant lajustement de
la dose en fonction des paramtres pharmacocintiques mesurs, la variabilit et
ses extrmes, et non uniquement la moyenne de ces paramtres, devraient tre
pris en compte dans les calculs, ceci dans une optique de prcaution de type
scenario du pire .
4. Lors des essais de premire administration lhomme et de Phase 1, la
recherche dune scurit maximale pour les volontaires devrait simposer avant
toute considration dordre pratique, conomique ou rglementaire. A ce titre, il
est important quun travail pluridisciplinaire sengage au niveau international
pour redfinir les options mthodologiques permettant de concilier une dure
dtude restant acceptable et un niveau de scurit optimis. Par exemple,
linstar de ce qui se pratique lors des tudes en dose unique, la squence
dadministration des doses pourrait tre dcale en MAD de manire ne pas
exposer tous les sujets dune cohorte au mme instant. De mme, la chronologie
29
denchainement des diffrentes cohortes devrait permettre de disposer des

paramtres pharmacocintiques des sujets du palier de dose immdiatement
prcdent (n1) ; un dcalage plus important peut se rvler problmatique en
cas de non proportionnalit de la pharmacocintique avec la dose administre.

5. Les stratgies descalade de doses en premire administration lhomme et
Phase 1 devraient faire intervenir des considrations fondes sur le bon sens
clinique et pharmacologique. Par exemple, dans le texte de lAgence Europenne
cit plus haut, on lit simplement ce sujet: Dose increase should proceed with
caution taking into account identified risk factors from nonclinical studies . Nous
lavons vu, le facteur dclenchant de laccident survenu Rennes pourrait tre le
choix dune dose tester trop forte en fonction des nouvelles donnes recueillies
chez lhomme ainsi quune progression de dose devenant plus rapide dans la
zone potentiellement risque. Dans cette optique, une progression gomtrique
(surtout de raison 2 ou plus) maintenue jusquau terme de lescalade ne parat
pas raisonnable. Le CSST recommande donc que les progressions de type
gomtrique soient, dans la mesure du possible, vites ou, du moins, que leur
raison soit rduite en fin de progression.
6. Enfin, le CSST souhaiterait que nonobstant les ncessaires considrations pour
la proprit industrielle, un dbat, au niveau europen et international, souvre
au sujet de laccs aux donnes des essais de premire administration lhomme
et de Phase 1, en cours ou ayant t antrieurement mens. Ceci constituerait
indiscutablement un progrs en matire de protection des personnes se prtant
des recherches biomdicales. Par exemple, la comparaison avec les protocoles
dtude de produits antrieurement dvelopps ou laccs facilit aux donnes de
toxicologie et de tolrance clinique permettrait une analyse comparative trs
utile, notamment lors de lanalyse dun protocole en vue dun avis sur son
autorisation.

Version approuve par les membres du CSST avant transmission au Directeur Gnral
de lANSM (Monsieur Dominique Martin) le lundi 18 avril 2016.
30
57
REPONSE DE LA MISSION
1. Concernant la note de bas de page n10, page 17 (chapitre 1.3)

La mission ne remet en cause ni la dcision de lANSM de mettre en place un comit scientifique
spcifique, ni les objectifs qui lui ont t assigns, la mise plat scientifique rapide des
vnements survenus tant une ncessit. Elle ne remet en cause ni le choix des experts ni les
conditions dimpartialit, dobjectivit et de neutralit qui ont entour ce quelle a pu observer de
leurs travaux.
Nanmoins, il eut mieux valu comme la mission la prconis dans sa note dtape
quintervienne un comit dexperts indpendants runis au niveau international.
La prsence permanente de membres de lagence en tants quobservateurs plutt que dtre
auditionns en tant que de besoin, ne constituait pas la mthode la plus approprie et exposait
inutilement la critique, plusieurs questions examines par le CSST intressant directement ou
indirectement la qualit du processus dautorisation de lessai BIAL-BIOTRIAL. Ainsi, la mission
a constat que la question du caractre appropri de la dcision dautorisation de lessai par
lAgence a t pose lors des dbats du Comit.
La mission ne remet pas en cause les conclusions gnrales du Comit mais elle maintient son
observation de principe.
2. Concernant lutilisation des modles de rapport dvaluation clinique et la qualification du niveau
de risque de lessai, page 23 (chapitre 2.1.4, troisime et quatrime flches)
Le modle actuel de rapport dvaluation comporte un chapitre spcifique relatif la 1re
administration lhomme et, dans ce chapitre :
un paragraphe spcifique relatif la description et la justification des modalits de ralisation
de lessai qui prvoit que soit notamment vrifi le rationnel des rgles descalade de dose
un paragraphe relatif aux modalits dadministration qui prvoit que soient notamment vrifis
frquence et intervalles dadministration intra et inter-cohortes et administrations squentielles.
Ces paragraphes auraient appel plus de commentaires que ceux qui figurent dans le rapport de
lvaluateur clinique de lessai.
Le rapport de lvaluateur clinique indique effectivement clairement quil ne s agit pas dun
produit risque mais nexplicite nullement en quoi il nest pas risque au regard des
considrations de la recommandation de lEMEA cite. De mme, le commentaire relatif aux
modalits de ralisation de la phase MAD : design plus simple, rien de particulier a paru des
plus succinct la mission.
58
59
OBSERVATIONS BIAL

BIAL 2016.04.29
- Comments to IGAS Report-

Commentaires de BIAL - Enqute sur des incidents graves survenus dans le cadre de la
ralisation dun Essai Clinique
1. Concernant les conclusions de la mission
Conclusions, p.73; Synthse p.11: Au terme de son analyse, la mission considre que :
La mission estime que la responsabilit de BIAL est engage sur les points suivants:
Le choix de la dose de 50 mg en MAD 5 insuffisamment prcautionneux aux yeux
de la mission;
Retard linformation de lautorit sanitaire qui constitue un manquement
majeur;
Devoir de poursuite des investigations relative(s) au(x) mcanisme(s) des EIG
qui relve de sa responsabilit scientifique et thique..
Tout en prenant le plus grand compte des conclusions et recommandations de la mission, BIAL
souhaite souligner que sa responsabilit , ne saurait tre considre comme tant engage ,
cette apprciation dordre juridique tant contraire aux constatations tablies. En effet, la mission
n'a relev aucun manquement la rglementation ou aux bonnes pratiques en vigueur qui serait
de nature engager la responsabilit de BIAL, ce qua confirm le Comit Scientifique
Spcialis Temporaire dans son rapport dfinitif rendu public le 19 avril.
BIAL dtaillera, ci-dessous, ses objections techniques aux trois points sur lesquels le rapport a
suggr que BIAL engageait sa responsabilit .
a.
Concernant: Le choix de la dose de 50 mg en MAD 5 insuffisamment

prcautionneux aux yeux de la mission
2.2.3.1 p.33; Conclusion, p.73: En rponse aux observations de lIGAS relatives au choix de la
dose de 50mg en phase MAD 5, BIAL estime que toutes les prcautions ncessaires ont t
prises pour passer de la cohorte 4 la cohorte 5. La slection de la dose de 50 mg (soit une
progression de 2,5) a t juge acceptable parce que le profil de tolrance et de scurit clinique
pour BIA 10-2474 tait favorable jusqu' 20 mg en phase MAD dans la mesure o il n'y avait
aucune alerte, tendance ou signal dans aucun des paramtres de scurit recueillis auprs des
cohortes qui aurait permis danticiper l'accident tragique survenu dans le groupe de 50 mg en
phase MAD. Par ailleurs, une augmentation de 2,5 a galement t utilise dans la phase SAD,
de 40 100 mg (exposition systmique observe la plus leve) pour laquelle aucun signe de
scurit ou dintolrance na t observ. Il convient de noter que les sujets du groupe MAD
prcdent ont t exposs une dose cumule de 200 mg (20 mg x 10 jours), laquelle a t
considre tolrable et sans danger, et que les vnements indsirables inattendus et graves pour
la dose de 50 mg ont commenc avec une dose cumule de 250/300 mg et non aprs la 1re
administration. En outre, il est ncessaire d'tablir une marge de scurit par rapport aux doses
thrapeutiques potentielles chez lhomme. Enfin, la pharmacocintique de BIA 10-2474 jusqu'
10 mg MAD tait connue et, au regard des donnes disponibles et collectes, il ny avait aucun
signe permettant danticiper une pharmacocintique imprvisible.
Nos hypothses sont fondes sur les deux arguments suivants:
1

BIAL 2016.04.29

1- Les valuations lies la scurit ont inclus une surveillance des vnements indsirables, des
examens physiques et neurologiques, ECG 12 drivations, les signes vitaux (pression artrielle
dcubitus et debout, la frquence cardiaque et la temprature du corps) et des tests standards
d'valuations de toxicologie en laboratoire (hmatologie, biochimie, coagulation, analyse
durine) effectus intervalles tout au long des diffrentes phases de l'tude. Une surveillance
cardiaque continue, par tlmtrie, a t mene jusqu' 24 h aprs administration dans la phase
SAD et jusqu' 24 h aprs ladministration au jour 1 et 10 de la phase MAD.
Aucun vnement indsirable grave ou vnement indsirable conduisant l'arrt de
ladministration du produit tudi na t rapport jusqu' 20 mg dans la phase MAD. Les
vnements indsirables lis ladministration du produit, valus par l'investigateur, nont
prsent aucune diffrence significative par rapport au placebo. Tous les vnements indsirables
lis ladministration du produit ont t d'intensit lgre. Tous les vnements indsirables
observs chez les sujets se sont avrs rversibles. L'approche sentinelle a t prvue dans le
protocole si de nouvelles donnes cliniques au cours de ltude (par exemple, des vnements
indsirables) justifiaient sa mise en uvre. Au cours de lessai clinique, aucun signe proccupant
de scurit / tolrance na t dtecte pour dclencher la mise en uvre dune approche
sentinelle.
2 L'AUC(0 - ) des valeurs pour toutes les doses jusqu' 100 mg SAD et jusqu' 10 mg MAD
taient en dessous de la NOAEL AUC(0 - ) pour toutes les espces non - cliniques testes pendant
4 semaines (donnes non- cliniques ncessaires pour mener une tude MAD 10 jours). L'AUC(0 ) pour 100 mg SAD est environ 2 fois infrieure la plus basse de l'AUC(0 - ) observe chez les
espces non cliniques test sur 4 semaines, et celle du dixime jour de 20 mg MAD est encore
plus faible (environ 7 fois infrieure) (Tableau 1).
Tableau 1. Rapport entre l'aire sous la courbe (AUC) la NOAEL animale et lAUC chaque dose clinique
humaine teste durant les phases SAD et MAD (Jour 1 et 10)
Dose humaine (mg)

0.25 SAD
1.25 SAD
2.5 SAD
5 SAD
10 SAD
20 SAD
40 SAD
100 SAD
2.5 MAD Jour 1
2.5 MAD Jour 10
5 MAD Jour 1
5 MAD Jour 10*
5 MAD Jour 10
10 MAD Jour 1
10 MAD Jour 10*
10 MAD Jour 10
20 MAD Jour 1
20 MAD Jour 10*
20 MAD Jour 10
50 MAD Jour 1
NOAEL
Sexe
AUC0-t (ngh/mL)
98
289
693
1,441
4,073
6,510
22,991
384
526
695
909
965
1,393
2,198
2,683
2,983
4,651
5,853
7,768
Administration orales rptes pendant 4 semaines

Souris
Rat
Chien
100 mg/kg/jour
30 mg/kg/jour
50 mg/kg/jour
Males
Femelles
Males
Femelles
Males
Femelles
160,000
149,000
41,300
64,900
65,000
38,600
0,001
0,001
0,002
0,002
0,002
0,003
0,002
0,002
0,007
0,004
0,004
0,007
0,004
0,005
0,017
0,011
0,011
0,018
0,009
0,010
0,035
0,022
0,022
0,037
0,025
0,027
0,099
0,063
0,063
0,106
0,041
0,044
0,158
0,100
0,100
0,169
0,144
0,154
0,557
0,354
0,354
0,596
0,002
0,003
0,009
0,006
0,006
0,010
0,003
0,004
0,013
0,008
0,008
0,014
0,004
0,005
0,017
0,011
0,011
0,018
0,006
0,006
0,022
0,014
0,014
0,024
0,006
0,006
0,023
0,015
0,015
0,025
0,009
0,009
0,034
0,021
0,021
0,036
0,014
0,015
0,053
0,034
0,034
0,057
0,017
0,018
0,065
0,041
0,041
0,070
0,019
0,020
0,072
0,046
0,046
0,077
0,029
0,031
0,113
0,072
0,072
0,120
0,037
0,039
0,142
0,090
0,090
0,152
0,049
0,052
0,188
0,120
0,120
0,201
Singe
100 mg/kg/jour
Males
Femelles
179,416
168,772
0,001
0,001
0,002
0,002
0,004
0,004
0,008
0,009
0,023
0,024
0,036
0,039
0,128
0,136
0,002
0,002
0,003
0,003
0,004
0,004
0,005
0,005
0,005
0,006
0,008
0,008
0,012
0,013
0,015
0,016
0,017
0,018
0,026
0,028
0,033
0,035
0,043
0,046
*AUC0-
Avant l'administration de la dose MAD 50 mg, la pharmacocintique de BIA 10-2474 jusqu' 10

mg MAD tait connue et en intgrant les donnes disponibles au jour de ltude, il ny avait
aucun signe permettant danticiper une pharmacocintique imprvisible. Par la suite, la nature
2

BIAL 2016.04.29

prvisible de la pharmacocintique du BIA 10-2474 a t confirme lorsque les donnes de

pharmacocintique des cohortes MAD 20 et 50 mg sont devenues disponibles.
Par consquent, au cours de la partie MAD, aprs le premier jour dadministration de BIA 102474 pour les administrations orales, rptes et journalires de doses croissantes de 2,5, 5, 10,
20 et 50 mg, les concentrations moyennes plasmatiques maximales de BIA 10-2474 (Cmax ) ont
t atteinte (tmax ) 1,0 6,0 h aprs administration. Par la suite, les concentrations de BIA 102474 dans le plasma ont diminu de manire multiphasique avec une demi-vie apparente (t) de
6,40 8,67 h. La moyenne (CV %) des paramtres pharmacocintiques de BIA 10-2474 sont
rsums dans le tableau 2.
Tableau 2. Moyenne (CV%) des paramtres pharmacocintiques de BIA 10-2474 suite des doses
orales de 2,5, 5, 10, 20 et 50 mg BIA 10-2474 chez les hommes et les femmes volontaires sains (Jour
1 de la phase MAD)
Dose
(mg)
Cmax
tmax
AUC0-t
AUC0-
t1/2
(ng/mL)
(h)
(ng.h/mL)
(ng.h/mL)
(h)
46.0
2.00
384
397
6.73
2.5
(21.5)
(2.00-2.00)
(27.3)
(19.2)
(21.6)
76.2
2.00
695
708
6.40
5
(25.5)
(1.00-2.00)
(38.0)
(34.4)
(24.2)
143
2.00
1393
1393
7.12
10
(27.4)
(1.00-2.00)
(26.2)
(26.2)
(19.4)
290
1.50
2983
2983
7.74
20
(15.5)
(1.00-3.00)
(14.4)
(14.4)
(11.8)
667
2.00
7768
7768
8.67
50
(15.2)
(1.00-6.00)
(19.6)
(19.6)
(22.8)
tmax Les valeurs rapports sont les valeurs mdianes avec la gamme en parenthses.
V/F
(L)
56.1
(18.7)
63.2
(20.4)
69.0
(22.8)
66.3
(7.34)
67.9
(9.78)
CL
(L/h)
5.90
(17.4)
7.48
(46.6)
6.94
(31.8)
6.02
(15.0)
5.68
(26.5)
Le taux et le degr d'exposition systmique a t respectivement caractris par les valeurs

moyennes de la Cmax et l'AUC(0-) permettant ainsi de dcrire la relation entre la dose et
l'exposition systmique (tableau 3 et la figure 1). Un modle de puissance non linaire a t
utilis pour valuer l'effet de la dose de BIA 10-2474 sur les paramtres d'exposition systmique
(Cmax et l'AUC(0- t)). La relation proportionnelle entre ces paramtres pharmacocintiques (PKP)
et la dose de BIA 10-2474 peut tre calcule selon lquation suivante : PKP = a * doseb o a est
une constante et b est le degr de proportionnalit. Quand b est gal 1, nous avons une relation
de proportionnalit.

BIAL 2016.04.29

Tableau 3. Relation entre les valeurs moyennes de la Cmax et l'AUC0- et la dose de BIA 10-2474
aprs administration par voie orale de BIA 10-2474 (Jour 1 de la phase MAD)
Dose
(mg)
Facteur
daugmentation
de la dose#
Cmax
(ng/mL)
Facteur
daugmentation
de Cmax#
AUC0-
(ng.h/mL)
Facteur
daugmentation
de AUC0-
1.8
2.0
2.1
2.6
19.6
0.9
2.5
46.0
397
5
2.0
76.2
1.7
708
10
2.0
143
1.9
1393
20
2.0
290
2.0
2983
50
2.5
667
2.3
7768
Total*
20
14.5
DPF+
1.0
0.8
Exponentiel
0.93 (0.81;1.05)
1.05 (0.88;1.21)
# = Facteur daugmentation de dose ou de paramtre entre deux doses sous-jacent
* = Facteur daugmentation de dose ou de paramtre sur la gamme de 2.5 50 mg de BIA 10-2474
+ = Dose proportionality factor = rapport de facteur daugmentation divis par by le facteur daugmentation de dose
= Exponentiel du modle de puissance (95% Intervalle de confiance)
Il y avait une augmentation des concentrations plasmatiques de BIA 10-2474 avec des doses
croissantes. Pour une augmentation de la dose dans un rapport de 2,0 : 2,0 : 2,0 : 2,5 , les valeurs
de Cmax et de AUC0- ont augment respectivement selon un ratio 1,7 : 1,9 : 2,0 : 2,3 et 1,8 : 2,0 :
2,1 : 2,6 (Tableau 3). Sur la gamme de 2,5 50 mg de BIA 10-2474, et pour la Cmax et l' AUC0-,
il y avait une augmentation quasi-proportionnelle la dose. Dans les deux cas, le degr de
proportionnalit (b) est dans l'IC 95 %, ce qui indique qu'une relation proportionnelle de la
dose a t trouve pour Cmax et lAUC0- sur la gamme de doses administres (2,5 50 mg de
BIA 10-2474).
Figure 1. Relation proportionnelle de la dose Jour 1 pour Cmax et AUC0- de BIA 10-2474,
sur la gamme de 2.5 50 mg de BIA 10-2474.

BIAL 2016.04.29

En comparant les donnes de la phase SAD avec celles du premier jour de la phase MAD, nous
pouvons conclure que :
(a) une proportionnalit est observe;
(b) la variabilit entre les diffrentes doses est beaucoup plus faible pour le premier jour de
la phase MAD que pour la phase SAD, cest--dire la diffrence entre laugmentation du
rapport pour la dose et laugmentation du rapport lAUC0-
(c) la dose de 50 mg ne dvie pas de la proportionnalit, indiquant que BIA 10-2474 suit
bien un systme linaire dans la gamme des doses testes pour la phase MAD.
Le dixime jour, les concentrations moyenne plasmatique maximale de BIA 10-2474 (Cmax) ont
t atteintes (tmax) 0,5 3,0 h aprs ladministration. Par la suite, les concentrations
plasmatiques de BIA 10-2474 ont diminu de manire multiphasique avec une demi-vie
apparente (t1 / 2) de 7,87 10,2 h. La moyenne (CV %) des paramtres pharmacocintiques de
BIA 10-2474 sont rsums dans le tableau 4.
Tableau 4. Moyenne (CV%) des paramtres pharmacocintiques de BIA 10-2474 suite des doses
orales de 2,5, 5, 10, 20 et 50 mg de BIA 10-2474 chez les hommes et les femmes volontaires sains
(Jour 10 de la phase MAD)
Dose
(mg)
Cmax
tmax
Cmin
AUC0-
t1/2
V/F
(ng/mL)
(h)
(ng/mL) (ng.h/mL)
(h)
(L)
52.6
2.00
6.24
526
8.04
57.0
2.5
(22.1)
(1.00-2.00)
(21.4)
(20.4)
(11.0)
(26.0)
85.7
2.00
10.8
909
7.87
65.3
5
(23.1)
(1.00-2.00)
(56.6)
(33.5)
(19.1)
(17.4)
190
2.00
31.9
2198
9.09
61.4
10
(24.5)
(1.00-3.00)
(49.5)
(27.9)
(19.8)
(17.9)
396
2.00
69.2
4651
10.2
64.1
20
(12.9)
(0.50-2.00)
(11.9)
(10.0)
(10.8)
(15.4)
tmax Les valeurs rapports sont les valeurs mdianes avec la gamme en parenthses.
CL
(L/h)
4.89
(18.5)
6.06
(36.8)
4.82
(24.9)
4.33
(9.26)
Racc
1.15
1.31
1.59
1.57
Le taux et le degr d'exposition systmique ont t respectivement caractriss par les valeurs
moyennes de la Cmax et l'AUC(0-) permettant de dcrire la relation entre la dose et l'exposition
systmique (Tableau 5 et Figure 2 ) . Encore une fois, un modle de puissance non-linaire a t
utilis pour valuer l'effet de la dose de BIA 10-2474 sur les paramtres d'exposition systmique
(Cmax et l' AUC(0- t)). La relation proportionnelle entre les paramtres pharmacocintiques (PKP)
et la dose de BIA 10-2474 peut tre calcule selon lquation suivante : PKP = a * doseb o a est
une constante et b est le degr de proportionnalit. Quand b est gal 1, nous avons une relation
de proportionnalit.

BIAL 2016.04.29

Tableau 5. Relation entre les valeurs moyennes de la Cmax et l'AUC0- et la dose de BIA 10-2474
aprs administration par voie orale de BIA 10-2474 (Jour 10 de la phase MAD)
Dose
(mg)
Facteur
daugmentation
de la dose#
Cmax
(ng/mL)
Facteur
daugmentation
de Cmax#
AUC0-
(ng.h/mL)
Facteur
daugmentation
de AUC0-
1.7
2.4
2.1
8.84
1.1
2.5
52.6
526
5
2.0
85.7
1.6
909
10
2.0
190
2.2
2198
20
2.0
396
2.1
4651
Total*
8
7.53
DPF+
1.0
0.9
Exponentiel
1.06 (0.88;1.24)
1.11 (0.93;1.29)
# = Facteur daugmentation de dose ou de paramtre entre deux doses sous-jacent
* = Facteur daugmentation de dose ou de paramtre sur la gamme de 2.5 50 mg de BIA 10-2474
+ = Dose proportionality factor = rapport de facteur daugmentation divis par by le facteur daugmentation de dose
= Exponentiel du modle de puissance (95% Intervalle de confiance)
Figure 2. Relation proportionnelle de la dose Jour 10 pour Cmax et AUC0- de BIA 102474, sur la gamme de 2.5 50 mg de BIA 10-2474.
Il y a eu une augmentation des concentrations plasmatiques de BIA 10-2474 avec des doses
croissantes de 2,5 20 mg. Pour une augmentation de la dose dans un rapport de 2,0 : 2,0 : 2,0 ,
les valeurs de Cmax et dAUC(0-) ont respectivement augment dans un rapport de 1,6 : 2,2 : 2,1 et
1,7 : 2,4 : 2,1 (Tableau 5). Sur la gamme de 2,5 50 mg de BIA 10-2474, et pour la Cmax et
l'AUC0-, il y avait une augmentation quasi-proportionnelle la dose. Dans les deux cas, le degr
de proportionnalit (b) est dans l'IC 95 %, ce qui indique qu'une relation proportionnelle de la
dose a t trouve pour Cmax et lAUC0- sur la gamme de doses administres (2,5 50 mg de
BIA 10-2474).
En ce qui concerne les mtabolites de BIA 10-2474 : BIA 10-2445, BIA 10-2583, BIA 10-2631
et BIA 10-2639, les paramtres cintiques calculs (quand ce fut possible) rvlent que leur
contribution l'valuation cintique globale peut tre considre comme ngligeable par rapport
au parent (la Cmax et lAUC0- se sont rvls tre infrieure 100 fois celle du parent)
En ce qui concerne l'tat d'quilibre (Jour 4 10), les concentrations pr-dose (Cmin) pour les
jours 4, 5, 6 et 10 et pour les demi-vies observes (t) tout au long de l'tude (~ 10 h pour la dose
6

BIAL 2016.04.29

la plus leve), suggrent que pas plus de 72 96 h seraient ncessaires pour atteindre une
condition d'tat dquilibre.
Par consquent, partir d'un point de vue thorique (et en supposant un systme pseudo-linaire)
l'tat d'quilibre peut tre suppos atteint avec la 5me administration (pr-dose du Jour 6 dj
l'tat d'quilibre) de BIA 10-2474 (Figure 3).
Figure 3. Concentrations plasmatiques avant-traitement (Cmin) de BIA 10-2474 pour les jours 4, 5, 6
et 10, sur la gamme de 2.5 20 mg de BIA 10-2474.
Puisque la phase 50 mg BIA 10-2474 a t prmaturment termine, les donnes analyses de

pharmacocintique taient seulement disponibles jusqu'au jour 5.
En fait, seules les concentrations minimales (Cmin) des jours 4 et 5 sont disponibles ( savoir,
prdose des 4e et 5e administrations de BIA 10-2474). Cependant, il faut souligner que lors du
cinquime jour, BIA 10-2474 est presque l'tat d'quilibre et, pour cette raison, certains calculs
taient possibles, mme en utilisant un seul paramtre cintique (Table 6).
Tableau 6. Concentrations minimales Cmin de BIA 10-2474 pour le Jour 1, ltat dquilibre et son
rapport aprs administration orale de 2.5, 5, 10, 20 et 50 mg de BIA 10-2474 (phase MAD)
Dose
(mg)
Cmin Jour 1
(ng/mL)
CminSS*
(ng/mL)
Rapport
CminSS/CminJour 1
2.5
BLQ
6.46
5
8.07
10.9
1.35
10
14.9
31.9
2.14
20
36.1
69.2
1.92
50
118
203**
1.72
*Cmin ltat dquilibre. BLQ: En-dessous de la limite de quantification.
**Valeur moyenne avant-traitement pour le Jour 5 (aprs la 4me administration), qui est quasiment ltat
dquilibre.

BIAL 2016.04.29

La concentration minimale moyenne de BIA 10-2474 l'tat d'quilibre pour 50 mg de BIA 102474 est en accord avec l'accumulation attendue observe pour l'administration rpte de 10 et
20 mg BIA 10-2474 (un rapport de 1,72 compar au premier jour). Lensemble des paramtres
pharmacocintiques et des analyses pour BIA 10-2474 est considr comme cohrent dans toute
l'tude clinique (SAD et MAD). Sur la base des calculs et des analyses effectues, il peut tre
prvu que 50 mg de BIA 10-2474 (phase MAD) reprsenteraient, l'tat d'quilibre, une dose
unique quivalente de 70-80 mg de BIA 10-2474, en ceux qui concerne lexposition systmique.
En effet, les rsultats de 20 mg BIA 10-2474 (phase MAD) confirment cette rationnelle d'un
point de vue cintique.
b. Concernant le retard linformation de lautorit sanitaire qui constitue un
manquement majeur
2.2.4, p.37 et 3.1.5.2, p.50; Conclusions, p.73: En rponse au commentaire de lIGAS
concernant le retard dans la dclaration l'Autorit de la Sant, BIAL souhaite souligner qu'il a
procd en conformit avec les directives et la lgislation applicables en vigueur:
1. ICH E2A: Clinical Safety Data Management: Definition and Standards for Expedited
Reporting
2. Directive 2001/20/EC, article 17(1)(a), (b) and (d)
3. Directive 2001/20/EC, article 10(b)
4. Detailed guidance CT-1 (2010/C 82/01) section 3.9
En outre, BIAL prend acte des conclusions concernant, d'une part, la rpartition des rles entre le
promoteur et l'investigateur en matire de dclarations des effets indsirables graves et des faits
nouveaux l'ANSM, et d'autre part, le dlai dans la notification des vnements aux autorits.
Toutefois, comme le constate la mission, le protocole 1BIAL35/BIA-102474-101 dfinit la
rpartition des obligations de notifications l'ANSM entre le promoteur et l'investigateur. En
effet, le paragraphe 13.7.6 du Protocole intitul Dclaration des vnements indsirables
graves dispose que :

Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSARs) are subject to expedited
reporting. Biotrial, on behalf of the Sponsor, will ensure all required information is
entered in an initial report submitted to the regulatory agency (ANSM) and Ethics
Committee as soon as possible, but no later than 7 calendar days after first knowledge,
followed by as complete a report as possible within 8 additional calendar days in case of
fatal or life-threatening SUSARs, or 15 calendar days for other SUSARs that are not fatal
or life-threatening .

Par consquent, il rsulte de ces dispositions que la socit prestataire dans laquelle opre
linvestigateur tait tenue, pour le compte du promoteur, de dclarer l'ANSM et au CPP
(Comit d'thique) la survenue de tout effet indsirable grave inattendu (SUSARs).
cet gard, le premier cas de SAE dans la cohorte MAD 50mg est survenu le 10 Janvier 2016 et
BIAL a t inform le 11 Janvier. De plus amples informations ont immdiatement t
recherches sur l'tat clinique du sujet et des mesures visant protger la scurit des autres
8

BIAL 2016.04.29

volontaires de cette cohorte ont t prises. De plus amples informations ont t recueillies dans le
but d'identifier les faits (preuves) ou des arguments suggrant un lien de causalit avec le
mdicament exprimental ("ME"). Le mme jour, le 11 Janvier 2016, BIAL a immdiatement
dcid de suspendre l'administration de BIA 10-2474 aux autres sujets de l'essai comme mesure
de prcaution qui est la mesure de scurit la plus importante, comme l'a soulign la mission1
pendant que des investigations complmentaires taient en cours. La relation avec le mdicament
exprimental tait douteuse. Les informations taient rares. Aucun autre problme de scurit
navait t signal BIAL pour ce cas ou pour les autres sujets de cette cohorte. A partir du 13
Janvier 2016, BIAL et BIOTRIAL ont tent dinformer les autorits de lvnement mais ce ne
fut possible que le 14 Janvier 2016. Par la suite, l'ensemble des informations disponibles a t
transmise aux autorits franaises et lAgence Europenne du Mdicament le 14 Janvier 2016
(quatre jours aprs la survenue de lvnement) en soumettant le formulaire CIOMS sur le sujet
2508 (SUSAR avec mise en danger de la vie). Pour de tels cas, le dlai pour procder la
dclaration est de 7 jours. Des informations compltes sur les autres SUSARs (non-mortels ou
sans mise en danger de la vie) ont t transmises aux autorits franaises et lAgence
Europenne du Mdicament le jour 6 (sujets 2503, 2505 et 2507) et le jour 7 (2501) aprs la
survenue de lvnement. Pour de tels cas, le dlai de dclaration est de 15 jours.
Selon la comprhension par BIAL des directives, celui-ci a respect la lgislation applicable sur
cette question et par consquent a agi rapidement. BIAL reconnat l'importance de notifier aux
autorits toute nouvelle information de scurit et sest efforc de les notifier dans les plus brefs
dlais, ce qui a t fait 3 jours aprs que BIAL soit inform de lvnement.
c. Concernant le Devoir de poursuite des investigations relative(s) au(x) mcanisme(s)
des EIG qui relve de sa responsabilit scientifique et thique
4.2.3 p.60; Conclusion, p.73: BIAL souhaite souligner une fois encore que, depuis le dbut de
cet incident, BIAL a mis tout en uvre pour identifier rapidement la (ou les) cause(s) possible(s)
de cet incident. A cet effet, BIAL a partag sans dlai avec les autorits toutes les informations
demandes qui pourraient conduire une valuation complte de l'affaire.
Ces informations partages incluaient notamment tous les rapports d'tudes exprimentales
menes chez BIAL et dans les laboratoires des organismes de recherches (CRO) sur BIA 102474 et ses principaux mtabolites. De plus, tous les dossiers de laboratoire de toutes les tudes
ralises chez BIAL sur BIA 10-2474 et ses principaux mtabolites ont t fournis aux autorits
franaises pour les aider dans leur valuation.
Pour poursuivre ces investigations sur le mcanisme responsable des SAEs, BIAL souhaiterait
dvelopper deux points.
Tout d'abord, il est essentiel d'avoir une comprhension complte de ces cas cliniques. Une
grande partie de ces informations ne nous a pas encore t transmise ce qui rend difficile notre

1
Rapport de lIGAS, p. 51 ; [] en dpit du caractre tardif de la dclaration faite lAgence, BIOTRIAL et

BIAL avaient pris la mesure de scurit la plus importante pour les volontaires de la cohorte 50 mg, savoir la
suspension de ladministration du produit.

BIAL 2016.04.29

investigation sur les liens possibles entre les donnes prcliniques et les rsultats cliniques de cet
essai.
Deuximement, BIAL poursuit activement ses investigations pour mieux comprendre les
proprits inattendues de BIA 10-2474 et de ses mtabolites. Il est important de souligner que
ces tudes vont bien au-del de ce qui est normalement fait pour un compos ce stade du
dveloppement, mais BIAL estime que la gravit des vnements Rennes exige une telle
valuation approfondie. BIAL a entrepris des tudes pour confirmer tous les mtabolites de BIA
10-2474 et en particulier ceux qui pourraient tre prsents dans le cerveau. BIAL initiera
galement des tudes pour examiner plus en dtail l'interaction avec d'autres membres de la
famille de serine hydrolase, ainsi que d'autres classes d'enzymes. En plus de ces tudes cibles,
BIAL va galement essayer didentifier les interactions possibles avec d'autres protines
prsentes dans diffrents tissus. Un objectif important de ces tudes est d'identifier ce qui est
spcifique BIA 10-2474 pour tenir compte des effets non observs avec d'autres inhibiteurs
bass sur un mcanisme de FAAH.
Finalement, BIAL a l'intention de comparer BIA 10-2474 avec d'autres inhibiteurs de FAAH qui
ont t tudis chez l'homme, apparemment sans consquences graves. Une telle comparaison
directe est essentielle, car la plupart des donnes disponibles sur d'autres inhibiteurs de FAAH
signals dans le rapport du CSST tait fonde sur des tudes menes dans des conditions trs
diffrentes de BIA 10-2474.
Comme indiqu dans le prsent rapport, aucune indication issue des donnes prcliniques et du
suivi des groupes prcdents de 84 volontaires exposs des doses de mdicament exprimental
allant jusqu' 100 mg SAD ou 20 mg MAD du mdicament exprimental ne permettait de
prvoir la possible survenue d'vnements indsirables graves identiques ceux identifis dans
la cohorte MAD 5. Par ailleurs, le protocole de l'tude, examin et approuv par les autorits
sanitaires, a t suivi selon les directives et la lgislation en vigueur.
Dans le prolongement de cette approche, BIAL est prt collaborer pour tirer tous les
enseignements ncessaires pour lencadrement des essais cliniques, et en particulier apporter
toute contribution que les autorits pourraient estimer utiles.
Enfin, BIAL a les commentaires suivants concernant les informations reues ce jour:
A partir de l'analyse de la pharmacocintique de la molcule mre (BIA 10-2474) et de ses
mtabolites, la pharmacocintique de la cohorte 50 mg MAD correspondait ce qui tait attendu.
De plus, aucune corrlation n'a pu tre tablie entre les niveaux de BIA 10-2474 (ou de ses
mtabolites) et la gravit des dommages subis par les volontaires de cette cohorte. En effet, la
situation la plus srieuse a concern le sujet qui a eu une des expositions les plus faibles.
Dun point de vue clinique, BIAL ne dispose pas encore des informations compltes sur les cas
pour une valuation correcte. Peu d'informations sur le suivi des sujets durant leur hospitalisation
sont disponibles, et il nest pas clair si ces lments ont t valus. Aucune identification claire
de la cause de la mort du sujet dcd, de mme que les donnes cliniques des autres sujets, nest
connue. Malheureusement, ces donnes cliniques concernant les sujets hospitaliss nont pas
encore t transmises BIAL. Les seules informations reues ce jour par BIAL, sont les
compte-rendus dhospitalisation comportant une brve description de l'volution mdicale
10

BIAL 2016.04.29

pendant l'hospitalisation, des IRM du cerveau et quelques rares donnes de laboratoire. Il serait
important d'analyser chaque lment d'information de manire plus approfondie afin de clarifier
en dtail la chane des vnements, la cause spcifique et les processus physiopathologiques qui
ont conduits ces effets indsirables graves.
Il serait particulirement utile d'tre en mesure d'analyser les documents suivants:
1) les dossiers cliniques dtaills,
2) les examens d'imagerie crbrale (IRM),
3) Les rsultats des examens chographiques,
4) les rsultats de la LCR,
5) Les rsultats des tests sanguins et durine (incluant les drogues illicites),
6) Le rapport d'autopsie pour le sujet 2508.
Cette difficult partager les dtails empche une valuation solide de la situation mdicale des
sujets de cohorte MAD 5 atteints, et la possibilit d'avoir toutes les donnes pour une recherche
approprie des causes des accidents.
Pour les mmes raisons, BIAL espre galement que les investigations en cours permettront de
rendre publiques des informations complmentaires permettant une comprhension claire et
complte de la situation, savoir la succession des vnements lors de l'hospitalisation des
volontaires et les interactions entre BIOTRIAL et le CHU de Rennes.
2. Concernant les personnes rencontres ou contactes par la mission
1.3, p.17 et p.81: BIAL prend note de la liste des personnes que la mission indique avoir
rencontres au cours de l'enqute.
Toutefois, il convient de prciser que la mission ne sest pas entretenue avec les
reprsentants de BIAL venus en France . Comme expliqu en page 20 de son rapport, la
mission a pris part en tant quobservateur deux auditions conduites par lANSM et le CSST, le
29 Janvier et le 18 Mars 2016.
Dans ce contexte, vous trouverez ci-joint la liste corrige du personnel de BIAL:
Dr. Joo Neves: BIAL Member of the Board
Prof. Patrcio Soares da Silva: Director R&D
Dr. Paul Moser: Head of Pharmacology
Dr. Maria Joo Bonifcio: Head of Primary Pharmacology
Dr. Francisco Rocha: Head of Clinical Research
Dr. Helena Gama: Head of Pharmacovigilance
Dr. Susana Tavares: Head of GCP, GVP and GLP Audits
Dr. Ana Teresa Santos: Senior Clinical Research Manager
Dr. Joo Ferreira: Associate Clinical Research Manager
Prof. Amilcar Falco: BIAL Consultant on Pharmacokinetics
Dr. Alexandre Regniault: BIAL Legal Consultant
11

BIAL 2016.04.29

En outre, la mission a adress des demandes d'information crites BIAL, auxquelles BIAL a
rpondu dans les dlais souhaits.
3. Concernant le suivi mdical des volontaires
5, p.7: BIAL prend acte que la mission estime que BIOTRIAL n'a pas renforc le suivi des
autres volontaires, notamment en ce qui concerne leur statut neurologique, aprs suspension de
lessai.
Cependant, BIAL souhaite souligner que, dans le cadre du plan d'action mis en uvre lors de
l'alerte de scurit, BIAL et BIOTRIAL ont dfini un plan pour contacter et suivre tous les sujets
qui ont particip aux cohortes prcdentes de l'tude. A partir du 13 Janvier 2016 tous les
volontaires des phases prcdentes ont t contacts par l'quipe mdicale de BIOTRIAL pour
valuer s'il y avait un vnement indsirable signaler, et une consultation mdicale tait prvue.
La dernire visite mdicale de suivi a eu lieu le 15 Mars 2016. Sur les 84 volontaires exposs au
traitement actif participant l'tude BIA 10-2474-101 (cohortes prcdentes MAD 5), tous ont
bnfici dune visite mdicale de suivi incluant des examens physiques et neurologiques dans
les locaux de BIOTRIAL. Aucune visite na signal l'apparition dun effet indsirable depuis la
fin de l'tude, et tous les examens taient normaux.

12

73
Contradictoire BIAL - Observations de la mission

Concernant les prcautions prises par le laboratoire :
Comme la indiqu la mission le protocole ne contrevenait pas la rglementation. Cependant, la
rglementation, les bonnes pratiques et les pratiques habituelles laissent une marge au promoteur
pour ce qui concerne la mthodologie des essais de premire administration chez lhomme. Le
promoteur dans son usage de cette marge a pris la responsabilit (avec linvestigateur) dadopter un
certain schma descalade de dose.
Ce schma a t marqu par la survenue dEIG chez les sujets de la cohorte MAD 50 mg. Les
lments qui ont motiv ce choix et leur caractre suffisant au regard du devoir de protection des
volontaires qui se sont prts cette recherche, ont fait lobjet de discussions entre les experts du
laboratoire et les experts du CSST mis en place par lANSM. En particulier, lanalyse faite par les
uns et les autres relative aux donnes pharmacocintiques nest pas convergente. Les donnes
mises en avant par le laboratoire dans son analyse du prsent rapport reviennent sur le point de
savoir si la linarit de la cintique plasmatique du produit pouvait tre garantie lors de
ladministration du produit en MAD 50 mg et sil y avait un seuil partir duquel le niveau
dexposition au produit pouvait tre plus lev quattendu ; discussion qui est intervenue lors de la
runion de travail organise par lANSM et tenue le 18 mars 2016 o la mission tait prsente en
tant quobservateur.
La mission dans son rapport a indiqu quelle ntait pas en mesure de trancher ce point.
En revanche elle a fait le constat que les modalit retenues pour ladministration du produit aux
volontaires de la cohorte MAD 50 mg (raison de progression de la dose, absence de sujets
sentinelles, non disponibilit des donnes de pharmacocintique de la cohorte prcdente) ne se
situaient pas dans la fourchette haute des modalits descalade de doses susceptibles de confrer
aux volontaires la meilleure garantie de scurit.
Concernant le retard linformation de lautorit :
BIAL fait valoir que les dclarations des vnements indsirables graves inattendus ou SUZARs
ayant affect les volontaires de la cohorte MAD 50 mg ont respect les dlais prvus par la
rglementation et suggre quil ny a donc pas eu de retard de dclaration aux autorits sanitaires.
La mission nindique pas dans son rapport que les SUZARS nont pas t dclars dans les dlais
prvus par la rglementation. Son observation concerne labsence de signalement sans dlai
lautorit sanitaire des faits lorigine de la mesure de suspension de ladministration du produit
prise le 11 janvier, ceux-ci devant tre regards ds lors comme un fait nouveau de scurit.
Concernant limplication de BIAL dans la recherche de la cause des EIG survenus :
La mission a not la contribution apporte jusqu prsent par le laboratoire en mettant
disposition les donnes dont il dispose. Elle saccorde avec lui sur la ncessit de les confronter
lensemble des donnes observes chez les volontaires de la cohorte MAD 50 mg, et notamment
aux donnes dautopsie de la personne dcde et aux donnes disponibles relatives dventuelles
prises de produits illicites.
Elle prend acte des tudes supplmentaires conduites ou devant tre conduites par ou pour le
compte du laboratoire pour mieux connaitre les proprits de son produit BIA 10 2474 et celles de
ses mtabolites, notamment par comparaison avec dautres inhibiteurs de la FAAH.
Concernant la liste des personnes travaillant pour le laboratoire avec qui la mission a eu un
contact :
La mission indique avoir entendu ceux qui se sont exprims lors de la runion du 18 mars 2016
avec le CSST. Elle confirme ne pas avoir eu de discussion en direct avec eux durant leur audition.
Elle indique, par ailleurs, ne pas avoir t prsente la runion laquelle BIAL a particip
lANSM le 29 janvier 2016, le laboratoire nayant pas souhait sa prsence lors de cette runion.
Concernant le suivi des volontaires aprs la suspension et larrt de lessai :
74
La mission dans son rapport a fait la distinction entre le suivi des volontaires de la cohorte MAD 50
mg entre le lundi 11 janvier au matin et les jours qui ont suivis avant leur hospitalisation - suivi qui
aurait d tre plus systmatique - et le suivi des autres volontaires de lessai au dcours de celui-ci.
75
OBSERVATIONS DE BIOTRIAL
Observations de BIOTRIAL sur
Enqute sur des incidents graves survenus dans le cadre de la ralisation dun essai
clinique Rapport
Par courrier en date du 15 avril 2016, le chef de lInspection Gnrale des Affaires Sociales (IGAS)
a transmis BIOTRIAL, dans le cadre de la procdure contradictoire, le rapport provisoire de
lenqute sur des incidents graves survenus dans le cadre de la ralisation dun essai clinique de
phase I tabli par Christine dAUTUME et le Dr Gilles DUHAMEL.
Ce courrier rceptionn le 20 Avril 2016, sollicitait les ventuelles observations de BIOTRIAL sur
les constatations et recommandation de ce rapport, lesquelles devaient tre communiques dans un
dlai de 15 jours.
Vous trouverez donc ci-aprs les observations que souhaite formuler BIOTRIAL sur le contenu du
rapport provisoire qui lui a t communiqu.
Ce document vous est communiqu sous format pdf par courriel ladresse igas-sectionrapports@igas.gouv.fr comme sollicit mais, galement, sous forme de fichier Word afin que son
insertion en annexe du rapport final respecte la mise en page du document et son intgrit.
A cet effet, nous vous joignons galement nos observations du 24 fvrier 2016 sous forme de
fichier Word afin que sa mise ne page et son intgrit soit respect lors de son insertion en annexe
du rapport final.
76
SYNTHESE
La mission confie lIGAS par Madame la ministre de la sant la suite de laccident survenu
dans le cadre de lessai clinique BIA 10-2474 visait tablir clairement la responsabilit des
diffrents intervenants dans le respect des exigences et des bonnes pratiques organisationnelles et
professionnelles.
Cette mission, la demande de Madame la ministre, a produit, dbut fvrier, une note dtape
prsentant ses premires constatations mais galement et surtout ses premires conclusions alors
mme que les investigations ntaient pas encore acheves.
Le projet de rapport nous apprend ainsi que la chronologie des faits, tels quils se seraient drouls
au sein des services hospitaliers, le 10 et 11 janvier 2016, na t tablie par la direction gnrale
du CHU de Rennes que le 29 fvrier 2016 soit plus dun mois et demi aprs lhospitalisation du
premier sujet mais surtout plus de trois semaines aprs la publication de la note dtape ralise par
la mission.
Ainsi, au moment o la mission affirmait de manire premptoire et non contradictoire que
BIOTRIAL avait commis trois manquements majeurs dont le premier consistait ne pas stre tenu
inform de ltat de sant du sujet hospitalis, ce qui ne garantissait pas la protection des autres
volontaires, elle ne disposait daucune information prcise tayant ses affirmations.
A posteriori, il apparat quune telle recherche dinformation naurait eu aucune incidence vis--vis
des autres volontaires, compte tenu quune aggravation concomitante voire ultrieure de ltat de
sant du sujet hospitalis.
En outre, la mission ne peut considrer que la seule obligation du CHU tait dhospitaliser le
volontaire et dassurer sa prise en charge, en ignorant quil incombe galement au personnel
soignant une obligation dassistance personne en pril.
Par voie de consquence, si le service de soins durgence avait eu connaissance au petit matin
dune aggravation de ltat de sant du volontaire 2508, ce qui notre connaissance, et ce jour, ne
semble pas tre le cas, il tait de sa responsabilit den informer immdiatement BIOTRIAL afin
que dventuelles mesures soient prises pour envisager de suspendre ladministration prvue par le
protocole.
Le second manquement, relatif labsence dinformations fournies aux volontaires et ne leur ayant
pas permis de renouveler leur consentement rsulte directement du premier et na donc aucun sens.
De plus lanalyse de la mission rvle une mconnaissance du droit et des conditions dexercice du
consentement des volontaires.
Le troisime manquement relatif aux dlais dinformation des autorits repose galement sur une
interprtation biaise des textes rglementaires, alors mme que la mission fait tat du flou dune
rglementation quelle ne maitrise pas, en se rfrant notamment des textes abrogs.
77
Il est galement faux dcrire, comme le fait la mission, que BIOTRIAL na pas mis en place de
suivi renforc des autres volontaires. BIOTRIAL sest strictement appliqu respecter en urgence
les recommandations de lANSM et de lARS pour permettre un suivi neurologique par le CHU,
comme demand par les autorits, et a mis en place son propre plan de suivi.
Les premires conclusions contenues dans la note dtape ont donc t prises sur la seule
conviction des inspecteurs, sur la base dinformations parcellaires, dans lignorance de certaines
rglementations mais surtout en dehors de toute procdure contradictoire.
Dans ces conditions et aprs avoir livr BIOTRIAL la vindicte mdiatique, la mission na eu
dautres issues que dessayer dargumenter coute que coute ses conclusions htives pour ne pas
perdre la face, tout en tant dans lincapacit dtablir lorigine de laccident survenu au cours de
lessai clinique promu par le Laboratoire BIAL.
Le projet de rapport sur lequel nous apportons nos observations reflte ainsi larbitraire dploy par
la mission tout au long de la conduite de ses investigations , investigations nayant, par exemple,
donn lieu aucun procs-verbal suites aux auditions menes auprs du personnel de BIOTRIAL.
Les inspecteurs allant jusqu contacter les membres de lquipe de BIOTRIAL directement sur
leur mobile personnel, le week-end, en tentant de les faire revenir sur leurs dclarations.
Ces mthodes interrogent sur la lgalit de cette procdure dinspection et saccompagne de
soupons de partialit, lis labsence de dclarations spontanes de lexistence de prcdentes
collaborations professionnelles de lun des inspecteurs de la mission avec les responsables de deux
tablissements publics directement lis cet accident, savoir le CHU de Rennes et lANSM.
Alors quil est parfaitement tabli que c'est la molcule du Laboratoire BIAL qui, par sa toxicit
inattendue et imprvisible est lorigine de laccident, que le rapport final dinspection de lANSM
souligne que les constats raliss par les inspecteurs () ne permettent pas dmettre
dhypothse quant lorigine des vnements indsirables graves survenus lors du traitement de la
cohorte MAD 5 , la mission, refusant toute remise en cause, maintient dlibrment,
artificiellement, et arbitrairement trois manquements (dornavant de porte ingale) destins
lgitimer la campagne de dnigrement mene contre l'acteur priv le plus vulnrable de cet accident
78
I.
Labsence de recherche dinformation en temps et en heure sur lvolution de ltat du

volontaire hospitalis et la non-suspension de ladministration du produit en recherche aux
autres volontaires de la cohorte MADn5 (dose 50 mg).
Concernant les dveloppements relatifs au suivi avant lhospitalisation BIOTRIAL souhaite

faire tat des observations suivantes qui compltent ses observations formules le 24 fvrier 2016
et communiques le jour mme la mission.
1.1
Une retranscription fausse des faits et des tmoignages recueillis
Tout dabord, BIOTRIAL tient souligner que le mdecin de garde, lors du recueil de son
tmoignage par la mission de lIGAS par tlphone, na jamais mentionn quil a vu le volontaire
n2508 dambuler entre 15h et 16h comme le prtend lIGAS. (p. 43).
Il a indiqu avoir crois, entre 15h et 16h, ce volontaire dans un couloir alors que ce dernier se
dirigeait vers la salle informatique.
Ils se sont parl et le volontaire lui a dit que cela allait. Le mdecin de garde a examin son visage
et lui a demand sil stait repos car il le trouvait cern. Le volontaire lui a rpondu que les cernes
taient habituels chez lui.
Il est particulirement regrettable que de tels tmoignages naient pas t recueillis par crit ou sous
forme de procs-verbal par les inspecteurs de la mission de lIGAS au cours de leur mission et que
ceux-ci ne consistent quen des tmoignages oraux recueillis au cours dentretiens tlphoniques.
De tels procds conduisent en effet des interprtations errones, voire abusives, par les
inspecteurs ne refltant pas la ralit des faits.
1.2
Prsentation oriente et parcellaire des faits de lespce
La rdaction du rapport dnote une volont manifeste de prsenter de manire oriente les faits afin
de confirmer tout prix les affirmations non fondes de la mission de lIGAS sagissant des 3
prtendus manquements imputs BIOTRIAL.
1. Ainsi, en page 44, il est fait tat dun document crit demand BIOTRIAL prsentant la
chronologie des principaux faits survenus dans la conduite de lessai.
Pourquoi ce document crit nest-il pas annex ce rapport ?
Cette question est dautant plus pertinente que BIOTRIAL reprochait lIGAS, dans ses
observations sur la note dtape, davoir effectu une exploitation non objective de ce document,
oubliant notamment de mentionner quun change avait eu lieu vers 22h entre lhpital et le
mdecin de garde de BIOTRIAL.
Dans sa note dtape, lIGAS omet dvoquer un vnement important qui ressort pourtant
expressment de la chronologie communique par BIOTRIAL.
Contrairement ce que semble considrer lIGAS, un change est intervenu le dimanche 10
janvier 2016 vers 22h00 entre BIOTRIAL et le CHU la suite de lhospitalisation du volontaire
2508 :
79
Vers 22h00 : le mdecin de garde est appel par un mdecin des urgences ayant pris en charge
le volontaire 2508. Indique quun scanner va tre ralis et demande si on pourrait reprendre le
volontaire pour surveillance du fait de labsence de lit sur le CHU. Le mdecin de garde rpond
de garder le volontaire aux urgences pour surveillance.
Il ressort de ce compte rendu que :
faute de lits disponibles lhpital, le mdecin des urgences propose BIOTRIAL de

rcuprer le volontaire 2508 aprs la ralisation dun scanner (il a t indiqu au
mdecin de BIOTRIAL que le service en charge des IRM ne fonctionnait pas la nuit).
il est apparu prfrable au mdecin de BIOTRIAL que le volontaire 2508 reste sous
surveillance lhpital.
Force est galement de constater que, lors de cet change aucune information en provenance du
CHU ne permettait dapprhender la moindre volution de ltat de sant du volontaire 2508.
Ainsi et dans la mesure o le CHU avait propos au mdecin de garde, dans la nuit du 10 janvier
2016, de rcuprer le volontaire 2508, BIOTRIAL attendait le retour du volontaire 2508 le matin
du lundi 11 janvier 2016, retour qui devait avoir lieu vraisemblablement aprs la ralisation dun
IRM ds louverture du service.
La mission de lIGAS persiste dans sa prsentation parcellaire et oriente des faits.
Cette prsentation volontairement lacunaire des faits na pour autre but que de laisser penser que
BIOTRIAL ne se serait pas soumis une prtendue obligation de requrir des informations sur
ltat de sant du sujet alors mme que rien dans le droul des faits ne pouvait ou devait ly
inciter.
2. Ainsi, il a t ajout au rapport que interrog par la mission, le mdecin de garde chez
BIOTRIAL ayant fait hospitaliser le sujet volontaire 2508 a prcis :
(1) que le mdecin des urgences du CHU avait voqu/demand le retour de principe du malade
sil y avait pas danomalie au scanner ;
(2) quil sy tait oppos, estimant ne pas tre en situation de pouvoir surveiller correctement le
malade chez BIOTRIAL .
Cette assertion ne reproduit pas fidlement les informations dont disposait lquipe de BIOTRIAL
concernant les conditions dhospitalisation du volontaire 2508.
En effet, il a t galement indiqu, lors de lchange tlphonique dont il est question (tenu 22h),
que lIRM ne fonctionnait pas la nuit et que cette exploration ne pourrait donc tre ralise que le
lendemain.
Cette information nest pas nie par la mission dinspection.
Toutefois elle est seulement voque concernant un tout autre point et surtout en note de bas de
page :
Voir la note n48 LIRM ntant pas oprationnelle la nuit en garde pour expliquer quune
demande dIRM avait t ritre en urgence aprs 7h30 du matin.
Or cette information a clairement t donne au mdecin de garde 22h00.
80
3. Au surplus la mission de lIGAS annexe son projet de rapport une note de la direction gnrale
du CHU de Rennes date du 29 fvrier , soit plus de sept semaines aprs les faits, mais
curieusement cinq jours seulement aprs la transmissions par Biotrial de ses observations sur la
note dtape, qui fait tat de cette conversation tlphonique mais de manire volontairement
limite.
A ce titre, il faut aussi souligner que la mission de lIGAS na pas interrog le personnel du service
des urgences pour connatre le contenu prcis de cette conversation tlphonique qui est
fondamental dans lapprciation des faits et du comportement reproch BIOTRIAL. (Cf. liste des
personnes interroges par les inspecteurs au sein du CHU de Rennes (p. 82)).
Aucun responsable, ni personnel du service des urgences du CHU de Rennes au sein duquel
le volontaire n2508 a t admis et a pass la nuit du dimanche 10 janvier au lundi 11 janvier
2016 na t interrog par les inspecteurs de la mission de lIGAS !
Ces derniers se sont contents dune note (p. 114) et dune synthse (Annexe 4, p. 115) toutes deux
tablies a posteriori par la direction gnrale du CHU de Rennes la suite des observations de
Biotrial.
Ainsi, les inspecteurs ne disposent, pour tablir leur rapport et reconstituer les faits, que dcrits
relatant les faits a posteriori, tablis par la direction du CHU, laquelle nest intervenue aucun
moment dans la prise en charge du sujet 2508, mais daucun tmoignage du personnel
soignant.
4. A la lecture du rapport, il semblerait que les investigations concernant le CHU se soient

concentres au niveau de la Direction Gnrale de ltablissement.
A ce sujet, nous pouvons dailleurs nous interroger sur la capacit de lun des inspecteurs
accepter une telle mission compte tenu des liens professionnels quil a pu entretenir avec les
directeurs gnraux de deux institutions impliques dans cette enqute.
Il sagit du Dr Gilles DUHAMEL, inspecteur de lIGAS et membre de la mission dinspection.
De 1993-1996, il a t Directeur des affaires mdicales puis Directeur de la prospective et de
linformation mdicale de l'AP-HP. De 1994 1998, Mme Vronique ANATOLE-TOUZET
actuelle Directrice Gnrale du CHU de Rennes, tait Chef de dpartement Prospective et
emploi galement au sein de lAP-HP. Nous pouvons supposer quils ont t amens se ctoyer
dans le cadre de ces fonctions.
En 1999-2000, le Dr Gilles DUHAMEL a t Directeur de cabinet de Dominique Gillot, secrtaire
d'Etat la Sant. A la mme poque Dominique MARTIN, actuel directeur de l'ANSM, tait
conseiller technique au sein de ce mme cabinet.
A tout le moins il aurait t ncessaire que cet inspecteur, dclare spontanment les collaborations
professionnelles quil a entretenues avec lactuelle directrice gnrale du CHU de Rennes et
lactuel Directeur Gnral de lANSM.
81
5. Encore, et comme nous le dveloppons ultrieurement, les inspecteurs de la mission de lIGAS

ne se sont pas intresss aux incohrences qui existent entre la synthse chronologique tablie par
la direction gnrale du CHU et la chronologie figurant dans le rapport dhospitalisation en
ranimation mdicale tablie le 29 janvier 2016.
6. Sagissant de ltat de sant du volontaire au moment de son hospitalisation aux urgences, l

encore, la volont manifeste de la mission de lIGAS est de modifier la ralit des faits pour valider
ses hypothses non fondes.
Pour ce faire la mission de lIGAS nhsite pas accentuer la criticit de ltat du patient lorsquil a
t adress lhpital.
En effet, le mdecin de garde a demand le transfert du volontaire aux urgences afin dassurer sa
scurit la plus parfaite et dans le but que sa prise en charge soit assure en cas de ncessit.
En revanche, et contrairement ce que peut prtendre le rapport de lIGAS, le mdecin de
BIOTRIAL ntait pas confront un tat alarmant du sujet lors de son hospitalisation et aucun
lment indiqu par le CHU lors de la conversation tlphonique de 22h00 ntait susceptible de
laisser prsager une ventuelle aggravation.
Sur ce point, la mission de lIGAS dnature totalement le contenu de la lettre dadressage dans son
projet de rapport, prtendant pourtant la citer :
Lquipe de BIOTRIAL en charge de lessai a poursuivi la conduite de lessai conformment au
protocole mais na pas pris en compte ltat de la personne hospitalise depuis plus de 10 heures
alors mme que le courrier de transfert de BIOTRIAL au CHU la veille au soir fait tat dtat
majeur et dun lien possible avec le produit administr. (p. 44).
Or, le courrier de transfert indique :
Lexamen neurologique rvle un tat brieux majeur, sans dficit sensitivomoteur objectiv
jusqualors. Il na pas t retrouv de syndrome mning. Les paires crniennes sont non
dficitaires en dehors de la dysarthrie et des troubles visuels.
Les symptmes ntaient pas inquitants.
Le cahier des vnements indsirables confirme dailleurs lintensit modre de ces
symptmes.
A ce stade, il ntait donc nullement question, dans la lettre de transfert, comme le prtend la
mission de lIGAS dun tat majeur .
7. Des aveux mmes de la mission de lIGAS le recueil des EI ventuels a suivi une procdure
habituelle selon une logique de dclaration spontane et dinterrogation systmatique rgulire
mais non suggestive. Les documents consults par la mission ont permis den faire un contrle de
qualit.
Lintensit modre constate par le mdecin de garde au moment de lhospitalisation ne
permettait pas de qualifier cette occurrence comme tant, ce stade, un vnement indsirable
grave.
82
Concernant la qualification des occurrences, nous vous renvoyons nos prcdentes observations
mais tenions juste rappeler les critres permettant de qualifier un vnement indsirable grave :
En effet, la CT-3 dispose (reprenant en cela les termes de la Directive 2001/20/CE) :
4.2.2. vnement indsirable grave
24. Larticle 2, point o), de la directive 2001/20/CE, dfinit le terme dvnement
indsirable grave comme suit :
vnement indsirable ou effet indsirable qui, quelle que soit la dose, entrane la mort,
met en danger la vie du participant, ncessite une hospitalisation ou la prolongation de
lhospitalisation, provoque un handicap ou une incapacit importants ou durables, ou
bien, se traduit par une anomalie ou une malformation congnitales.
Ainsi, lEIG est soit un vnement (pas de lien causal patent) soit un effet (lien causal
raisonnable avec lutilisation du produit) qui se caractrise par sa gravit.
Par ailleurs, la CT-3 prcise galement le moment auquel la notion de gravit doit tre
apprcie (article 4.2 point 25) :
25. Ces caractristiques/consquences doivent tre examines au moment o
lvnement se produit. Par exemple, sagissant dun vnement pouvant entraner la
mort, ce terme dsigne un vnement au cours duquel le sujet risquait de dcder; il ne
dsigne pas un vnement qui aurait hypothtiquement pu causer la mort sil avait t
plus grave.
(p. 14 de nos prcdentes observations)
Lors de lhospitalisation, ltat de sant du sujet ne prsentait pas un niveau de gravit permettant
de considrer que le mdecin de garde tait confront un EIG.
Lors de lchange tlphonique de 22h il en tait de mme puisque le service des urgences
tait prt renvoyer le volontaire dans les locaux de BIOTRIAL si les rsultats de son
scanner taient normaux.
Or, une fois encore, a posteriori, il savre que les rsultats du scanner nont pas mis en avant une
situation inquitante et se sont avrs normaux.
Un scanner crbral est rapidement ralis sans injection puis avec injection de produit de
contraste ne montrant pas dargument pour une hmorragie crbrale ou intra-axiale dallure
rcente, montrant une discrte hypodensit du pont du tronc crbral avec une interprtation qui
reste difficile en raison des nombreux artfacts, et aprs injection de produit de contrastes une
bonne permabilit vasculaire artrielle, notamment de lartre basilaire, une bonne
permabilit des sinus veineux et un doute sur une petite ectasie au niveau de la communication
antrieure, une trophicit crbrale satisfaisante, labsence deffet de masse, des structures
mdianes en place et une intgrit du systme cysterno-ventriculaire.
Lhospitalisation aurait donc t de courte dure sans ce refus oppos par le mdecin de garde de
BIOTRIAL de rcuprer le volontaire aprs le scanner, refus oppos par prcaution et pour assurer
la meilleure scurit possible au volontaire.
On notera enfin que la mission elle-mme fait tat dun score de Glasgow de 14 sur une chelle de
15, relev au CHU le lundi 5h12.
83
Ltat du sujet hospitalis a donc bien t pris en compte par BIOTRIAL mais aucun lment ne
pouvait laisser prsager lvolution dramatique de ses symptmes le lendemain matin.
8. Contrairement aux affirmations premptoires de lIGAS, lquipe de BIOTRIAL navait pas

lobligation de se tenir informe de manire active de ltat de sant du volontaire hospitalis mais
demeurait bien dans lattente dinformations en provenance du CHU auquel il avait t demand de
raliser des examens complmentaires approfondis.
Dailleurs, pourquoi le service des urgences na pas contact BIOTRIAL vers 00h00, aprs
lobtention des rsultats du scanner et la consultation sur place de linterne de neurologie qui a
prconis un traitement par KARDEGIC 160mg avec une indication dIRM le lendemain ?
Le service des urgences a d estimer que les rsultats normaux du scanner nexigeaient pas
dinformer spcifiquement BIOTRIAL et quil convenait dattendre la fin de la ralisation de
lensemble des examens requis et notamment de lIRM prvu le lendemain matin pour revenir vers
BIOTRIAL avec les rsultats.
9. Il est simple pour la mission de lIGAS dmettre un certain nombre dhypothses biaises a
posteriori.
Si BIOTRIAL stait tenu inform avant de poursuivre ladministration du produit aux autres
personnes de la cohorte, il aurait su que ltat de sant du sujet hospitalis tait rest
proccupant toute la nuit, quil ne stait pas amlior, mais quau contraire il stait aggrav au
petit matin (), que linterne de neurologie avait t rappel 7h30 et que la demande dIRM
avait t ritre en urgence.
Ces affirmations sont pour le moins surprenantes.
Elles proviennent de la synthse chronologique tablie par la direction gnrale du CHU de Rennes
le 29 fvrier 2016 (Annexe 4), soit quelques jours aprs que BIOTRIAL ait transmis ses propres
observations la mission de lIGAS sur la note dtape.
Il est particulirement troublant que la direction du CHU de Rennes ait tabli, le 29 fvrier 2016,
certainement la demande des inspecteurs de lIGAS, une note relative aux changes entre
Biotrial et les professionnels du CHU de Rennes ayant pris en charge la personne hospitalise
dans le cadre de lessai clinique de phase 1, du dimanche 10 au lundi 11 janvier 2016 avant huit
heures du matin (p. 114).
Pourquoi 8h du matin ? Pourquoi pas jusqu 12h le 11 janvier 2016?
La raison dune telle limitation 8 heures du matin pourrait-elle tre de ne pas faire apparatre
lappel pass par BIOTRIAL 9h00 ?
On ne peut aussi que stonner dune telle rdaction quand le rapport de la mission de
lIGAS fait lui-mme apparaitre que cest 9h56, que le score de Glasgow (qui tait de 14
5h12) est relev 8. Comment (et pourquoi) cet horaire de 9h56, deux heures aprs
ladministration, peut-il tre qualifi de petit matin ?
Sagit-il de tenter de renforcer largumentaire de la mission de lIGAS consistant reprocher une
absence de recherche dinformation active et rgulire de la part de BIOTRIAL ?
84
Dans sa note dtape, la mission de lIGAS reprochait BIOTRIAL de ne pas stre tenu inform
de lvolution de ltat de sant du volontaire hospitalis avant de procder ladministration du
produit chez les autres volontaires.
La mission de lIGAS ne justifie pourtant pas dune quelconque aggravation de ltat du volontaire
avant 8h, soit lheure des administrations du produit lessai du fait de la ncessit que les
volontaires soient jeun.
10. La note dtape ne contenait aucune information prcise sur le droul des vnements au sein
du CHU, ce quavait dailleurs soulign BIOTRIAL qui se trouvait galement dans lincapacit de
connatre avec prcision le moment o ltat de sant du sujet stait dgrad faute de disposer
dinformations prcises en ce sens manant du CHU.
Or, sauf considrer que lIGAS dispose dinformations sur ltat de sant du volontaire 2508
plus prcises que celles obtenues par BIOTRIAL le 11 janvier 2016 9h00 auprs du CHU, sans
pour autant avoir estim ncessaire den faire tat dans sa note dtape, le simple fait de raliser
des examens complmentaires approfondis pour savoir si des symptmes sont lis au produit
administr, ne constitue ni une nouvelle information significative ni aucune raison objective
justifiant de recueillir un nouveau consentement. (p. 8 des Observations de BIOTRIAL sur la
note dtape)
Ainsi, BIOTRIAL a appris la lecture de la note rcapitulative tablie postrieurement aux faits
par la Direction du CHU que ltat de sant du sujet stait prtendument dgrad juste avant
ladministration du produit aux autres volontaires, soit aux environs de 7h30.
Cette rvlation est empreinte dopportunisme.
En effet, elle ne correspond pas aux informations contenues dans le rapport dhospitalisation tabli
le 29 janvier 2016 par les cliniciens du CHU eux-mmes !
Le 11/01/2016 8 h une confusion est constate. Les neuroradiologues sont alors rappels pour
une IRM en urgence (...) . LIRM sera ralise 10h45.
11. Si ltat du volontaire stait effectivement aggrav soudainement au petit matin (7h30 ou
8h00 ?) le service durgence aurait d prvenir immdiatement BIOTRIAL.
Il faut sur ce point souligner que le CHU ne pouvait ignorer lheure laquelle les produits taient
administrs.
En effet, en application de larticle 3 de larrt du 29 septembre 2010 fixant les conditions
damnagement, dquipement, dentretien et de fonctionnement ainsi que les qualifications
ncessaires du personnel intervenant dans les lieux de recherche biomdicales devant faire lobjet
dune autorisation selon larticle L. 1121-13 du CSP, BIOTRIAL a, avant le dmarrage de son
essai, communiqu au personnel du service de soin durgence du CHU de Rennes le rsum
du protocole.
Or, il est prcis dans ce rsum (p. 5) que le BIA 10-2474 et le placebo seront administrs par
voie orale avec 240 ml deau plate, le matin aprs un jene dau moins 8 heures .
Ainsi, dans lhypothse o le service de soins durgence avait eu connaissance au petit matin,
et ventuellement avant 8h00 le lundi 11 janvier 2016, dune aggravation de ltat de sant du
85
volontaire 2508, il tait de sa responsabilit den informer immdiatement BIOTRIAL afin

que dventuelles mesures soient prises pour envisager de suspendre ladministration prvue
par le protocole.
12. La mission de lIGAS na de cesse de reprocher BIOTRIAL de ne pas stre rapproch du
service des urgences afin de requrir et dobtenir des informations sur lvolution de ltat de
sant du sujet hospitalis pralablement ladministration du mdicament ltude aux autres
sujets.
Une fois encore, la mission de lIGAS fait montre dune mconnaissance de la rglementation en
vigueur qui ne peut tre passe sous silence.
En effet, pour caractriser ce prtendument manquement imputable BIOTRIAL, la mission laisse
penser que BIOTRIAL rpondrait dune obligation de sinformer auprs des urgences.
Or, comme lexplicite le Professeur PY dans la note jointe (annexe 1), non seulement le mdecin
investigateur n'a aucune obligation de solliciter des informations sur l'tat du patient mais au
surplus, il apparat que le secret professionnel s'oppose ce que le service d'accueil [ici service
d'urgence] puisse ne serait-ce que rpondre d'ventuelles questions qu'il formulerait.
Il est donc vain pour la mission de lIGAS de prtendre que BIOTRIAL a commis un manquement
majeur en ne se rapprochant pas du service des urgences avant dadministrer le traitement aux
autres volontaires de ltude puisque non seulement une telle obligation nexiste pas, mais quau
surplus, BIOTRIAL se serait vu, face une telle demande, opposer le secret mdical.
Au contraire, et vu les dispositions de larticle 223-6 alina 2 du Code pnal, dans lhypothse o
une telle aggravation de ltat de sant serait survenue avant lheure dadministration du
mdicament exprimental telle que connue du CHU, il incombait au service des urgences den
alerter dimmdiatement BIOTRIAL.
La tentative de la mission de lIGAS dinverser la charge de lobligation dinformation entre
BIOTRIAL et le CHU est voue lchec et ne saurait fonder la qualification dun quelconque
manquement imputable BIOTRIAL.
13. Enfin, les raisons ayant pu entrainer la dgradation brutale de ltat de sant du sujet 2508
peuvent tre multiples.
A titre dexemple, ladministration concomitante dune sdation par morphine et benzodiazpine
qui a t ralise aux urgences au cours de la nuit ne pourrait-elle pas tre lorigine de la
confusion mentale qui a t constate 8h ?
Autant de questions qui dmontrent limpossibilit dans laquelle se trouvait BIOTRIAL de prvoir
et mme dimaginer que ltat du volontaire allait se dgrader de la sorte au petit matin en
labsence de tous signaux en ce sens et de toute information par le service hospitalier en charge du
sujet susceptibles dalerter BIOTRIAL.
14. Malgr tout ce qui prcde, la mission estime que ces lments taient en faveur dun fait
nouveau de scurit qui aurait d avoir une incidence sur la conduite de lessai et tait de nature
faire suspendre toute nouvelle administration aux autres volontaires sains de lessai .
86
Ces affirmations sont inacceptables et ne reposent sur aucun fondement ou rfrentiel opposable ou
srieux.
Elles sont lillustration parfaite de larbitraire de ce rapport.
Par un curieux hasard, un prtendu fait nouveau de scurit apparat au moment prcis de
ladministration du produit aux autres volontaires ralise conformment au protocole.
Par un curieux hasard ce fait nouveau de scurit tait de nature faire suspendre toute
nouvelle administration.
Il est tellement simple, a posteriori, lorsque lon dispose dun recul de plusieurs mois et aprs
avoir compil de nombreuses donnes et informations qui ntaient pas disponibles sur le moment,
de donner des leons sur la conduite tenir face de tels vnements !
BIOTRIAL souhaite rappeler, ce sujet, le caractre stupfiant et indit 100 des vnements qui
se sont drouls au cours de cet essai.
Une fois encore, comment BIOTRIAL pouvait imaginer une telle volution et surtout disposer des
informations ncessaires compte tenu des difficults de communication avec le CHU et releves
par la mission de lIGAS dans son rapport (p. 52).
Rappelons que le lundi matin, lorsque BIOTRIAL sest rapproch du CHU de Rennes, il a fallu
attendre plus d1h00 avant que le CHU ne rappelle BIOTRIAL.
Dans ces conditions, si BIOTRIAL avait appel le CHU vers 7h00 ou 7h30, soit avant lheure
dadministration, pour senqurir de lvolution de ltat de sant du sujet hospitalis, quel
moment le CHU aurait rappel BIOTRIAL ?
Surtout quelle information aurait transmis le CHU BIOTRIAL sachant que jusqu 8h la situation
ne semblait pas proccupante.
A suivre le raisonnement de lIGAS, si BIOTRIAL avait appel le CHU avant 8h et que le CHU
avait lui-mme recontact BIOTRIAL avant 8h00, ladministration du produit aurait quand mme
eu lieu.
Ainsi, sauf vouloir se prter un procs dintention, il est parfaitement infond daffirmer que
le manquement majeur reproch par la mission porte sur le devoir de protection des volontaires
incombant linvestigateur qui exigeait de sa part de sinformer activement et rgulirement de
ltat de sant du volontaire hospitalis .
100
Compte-rendu de la runion du Comit Scientifique Spcialis Temporaire (CSST) Inhibiteurs de la FAAH (Fatty
Acid Amide Hydrolase) du 15 fvrier 2016
87
En lespce, une telle recherche active dinformation, qui ntait motive par aucun signe
particulier, naurait eu strictement aucune incidence sur la protection des volontaires puisque aucun
lment objectif li lvolution de ltat de sant du sujet hospitalis naurait pu conduire
suspendre ladministration des produits exprimentaux.
Aucune faute na t commise et donc aucun manquement ne peut tre reproch

BIOTRIAL.
15. Enfin, et contrairement aux affirmations des inspecteurs de la mission de lIGAS il ntait pas
admis, le lundi matin, lexistence dun lien probable entre les symptmes isols constats chez le
sujet hospitalis et le produit exprimental.
Des examens avaient t requis notamment pour confirmer ou infirmer lexistence dun lien
possible entre les symptmes dintensit modre constats le dimanche soir chez le sujet 2508 et
le mdicament exprimental.
Or, le lundi matin, aucun lien de causalit navait t mis en vidence entre laggravation de
ces symptmes partir de 8h00 et le produit exprimental.
Si la mission de lIGAS se livrait une apprciation objective des faits tels quils se sont drouls
entre la soire du 10 janvier et la matine du 11 janvier 2016, elle ne pourrait pas reprocher
BIOTRIAL un quelconque manquement majeur au devoir de protection des volontaires.
II.
Sur la prtendue absence dinformation donne autres participants ltude de sorte

permettre une rvision de leur consentement
Concernant ce point nous renvoyons lIGAS nos prcdentes observations et souhaitions ajouter
les lments suivants.
1. Une fois encore la mission de lIGAS affirme de manire premptoire, en total dcalage avec les
faits tels quils se sont drouls, que les volontaires prsents nont pas t mme de pouvoir
rviser leur consentement continuer participer ltude alors mme quun fait significatif tait
survenu .
De quel fait significatif sagit-il ?
La mission de lIGAS ne le prcise pas et pour cause.
Elle est en effet incapable de fixer avec certitude lheure prcise laquelle ltat du sujet sest
dgrad, considrer, bien entendu, que cette aggravation constitue un fait significatif ncessitant
une nouvelle information des autres volontaires.
88
Etait-ce 7h30, 8h ou plus tard 9h55 au moment o le patient a t pris en charge par lunit des
urgences vitales du service des urgences ?
Il est donc reproch BIOTRIAL un manquement majeur consistant ne pas avoir inform
les autres volontaires dun fait qui ntait probablement pas encore survenu !
Selon lIGAS, BIOTRIAL aurait donc d senqurir dun fait significatif qui ne stait pas encore
produit et, sabstenant, BIOTRIAL aurait ainsi commis un manquement majeur.
2. La mission de lIGAS nest sans doute elle-mme pas trs convaincue du srieux de sa position
puisquelle se voit contrainte dajouter pour maintenir son apprciation quant la gravit du
manquement constat : Quand bien mme ltat de sant du volontaire hospitalis serait rest
stable, la ritration du consentement des autres volontaires aurait d tre sollicite aprs
dlivrance dune information complte sur les circonstances de lhospitalisation et son lien
ventuel avec le produit exprimental .
Le malaise de la mission de lIGAS face ses propres contradictions est ici patent.
Le prtendu fait significatif consistant en laggravation de ltat du sujet hospitalis ne sest
probablement pas (et trs certainement pas) droul avant ladministration du produit exprimental.
La mission de lIGAS se voit donc contrainte dindiquer que, finalement, lhospitalisation dun
volontaire en vue de raliser des examens complmentaires approfondis, suite des vnements
indsirables dintensit modre, est un vnement qui ncessite la ritration du consentement des
autres volontaires.
Cela nest pas srieux.
Une fois encore sur quel rfrentiel se basent les inspecteurs de la mission de lIGAS pour affirmer
de telles inepties ?
3. Peut-tre sagit-il de larticle L. 1123-10 du Code de la sant publique selon lequel en cas
dvnement indsirable et a fortiori dvnement indsirable grave, le consentement des
personnes participant lessai doit tre nouveau sollicit aprs quils ont reu une information
ce sujet .
Si oui, la lecture quen fait la mission de lIGAS ne peut qutre qualifie de fantaisiste.
Son interprtation de ce texte est en effet totalement errone puisquelle fait fi du degr de gravit
caractrisant les vnements indsirables devant tre notifis au CPP et suite la survenu desquels,
le CPP peut exiger du promoteur et de linvestigateur une ritration de leur consentement par les
participants.
Article L. 1123-10
Les vnements et les effets indsirables dfinis pour chaque type de recherche sont notifis
respectivement par l'investigateur au promoteur et par le promoteur l'autorit comptente
mentionne l'article L. 1123-12 ainsi qu'au comit de protection des personnes comptent.
Dans ce cas, le comit s'assure, si ncessaire, que les personnes participant la recherche ont
t informes des effets indsirables et qu'elles confirment leur consentement.
89
Sans prjudice de l'article L. 1123-9, lorsqu'un fait nouveau intressant la recherche ou le

produit faisant l'objet de la recherche est susceptible de porter atteinte la scurit des
personnes qui s'y prtent, le promoteur et l'investigateur prennent les mesures de scurit
urgentes appropries. Le promoteur informe sans dlai l'autorit comptente et le comit de
protection des personnes de ces faits nouveaux et, le cas chant, des mesures prises.
En application de larticle R. 1123-47 du CSP les vnements devant tre notifis au CPP sont les
suspicions d'effets indsirables graves inattendus (EIGI) et non tous les EI ou EIG.
Ainsi, lIGAS, en mettant la charge de linvestigateur de prtendues obligations qui ne ressortent
daucun texte, fait natre de prtendus manquements graves, ignorant volontairement les
dispositions lgales et rglementaires en vigueur.
4. Enfin sur ce point, il convient de rappeler la mission quun recueil de consentement clair ne
peut seffectuer que sur la base dune information valide, taye et vrifie.
Ce point pourtant ne semble pas tre ignor par la mission qui souligne que linvestigateur doit
dlivrer une information claire et complte .
Un investigateur ne peut pas communiquer aux volontaires lensemble des doutes, questions et
hypothses qui surviennent lors de la ralisation de ce type dessai (la plupart des modifications
observes de ltat des volontaires tant possiblement secondaires au produit test, seule lanalyse
des rsultats permet de mettre en vidence des liens plausibles et tablis qui seront ncessaires
une information claire).
Or, avant ladministration du produit 8h, les informations quaurait pu recueillir linvestigateur ne
lui aurait, en toute hypothse, pas permis de dlivrer une information exhaustive et pertinente aux
autres volontaires.
Il semble que le seul changement not 8h du matin tait une confusion du volontaire, lment
assez peu informatif dun point de vue mdical qui pouvait relever dune raction individuelle du
sujet une tiologie non encore identifie ou un des mdicaments ou produit de contraste
administrs lHpital et rester de lordre du secret mdical.
Il faut galement noter que ds que BIOTRIAL a eu connaissance dlments prcis sur ltat du
volontaire hospitalis, grce au mdecin investigateur qui stait rendu au CHU, une runion
dinformation des volontaires a t immdiatement organise par ce dernier en dbut daprs-midi,
le lundi 11 janvier 2016.
Les exigences en terme dinformation et de confirmation du consentement releves par la mission
de lIGAS ne sont absolument pas fondes, ne reposant sur aucun rfrentiel, mais surtout vont
lencontre des dispositions de larticle L. 1122-1-1 du CSP qui exige un consentement clair donc
reposant sur une information valide, taye et vrifie.
Qui plus est, pousser le raisonnement a posteriori comme le fait la mission, on peut penser quun
retrait de consentement aurait pu conduire au retour au domicile de certains volontaires, avant
lapparition des premiers effets secondaires sur les autres sujets, avec les consquences
dramatiques que lon peut alors imaginer en termes de prise en charge mdicale lors de la survenue
des symptmes les concernant. Quelle aurait t alors dans ce cas la prconisation de la mission ?
90
III.
Le non-respect du devoir dinformation sans dlai lautorit
Sur ce point BIOTRIAL maintient sa position et conteste tout manquement majeur dcoulant dun
soi-disant non-respect du devoir dinformation sans dlai de lautorit.
1. La position de la mission de lIGAS dmontre une fois encore sa mconnaissance du sujet et son
ignorance des rgles en vigueur.
La mission de lIGAS indique en page 47 de son rapport que les rgles relatives la vigilance et
aux mesures urgentes de scurit en matire de recherche biomdicale sont prcises par larrt
du 24 mai 2006 fixant la forme, le contenu et les modalits des dclarations deffets indsirables et
des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomdicale portant sur un mdicament usage
humain .
Malheureusement pour les inspecteurs de lIGAS, la crdibilit de leurs dmarches et de
leurs analyses, cet arrt a t abrog en avril 2014 !
Si les inspecteurs de la mission de lIGAS avaient consult larrt du 14 avril 2014 fixant la
forme, le contenu et les modalits des dclarations deffets indsirables et des faits nouveaux dans
le cadre de recherche biomdicale portant sur un mdicament usage humain, qui a abrog larrt
du 24 mai 2006, ils auraient pu constater que larticle 5 conditionnait le moment o le promoteur
devait dclarer les suspicions dvnements indsirables graves et inattendus la runion de
plusieurs lments.
Art. 5 ()
La dclaration initiale dune suspicion deffet indsirable grave et inattendu est ralise ds que
possible et au plus tard dans les dlais prvus par larticle R. 1123-47 du code de la sant
publique, ds que le promoteur a connaissance au moins des lments suivants :
1. Le nom du mdicament exprimental suspect davoir entran la survenue de leffet
indsirable.
2. Lexistence dune personne ayant prsent leffet indsirable, identifiable, notamment par son
numro de code identifiant dans la recherche concerne.3. Une suspicion deffet indsirable
considr comme grave et inattendu.
4. Un investigateur ou tout autre notificateur identifiable.
5. Lidentifiant unique de la recherche (numro EudraCT, le cas chant).
6. Le numro du protocole de la recherche attribu par le promoteur.
7. Une valuation de la causalit.
()
2. En dautres termes, la dclaration de la suspicion dEIGI ne pouvait intervenir qu compter du

moment o le promoteur tait en mesure dtablir une valuation de la causalit de lvnement
(qualifi alors deffet ) indsirable grave inattendu.
Ds le 11 janvier 2016 aprs-midi et aprs avoir dcid de suspendre ladministration du produit
exprimental titre de prcaution, les quipes de BIAL et BIOTRIAL ont essay dtablir un lien
de causalit entre la survenue de lvnement indsirable grave et le produit lessai.
91
Toute la journe du 12 janvier 2016, a galement t consacre lanalyse des informations en

possession des quipes de BIAL et BIOTRIAL afin dessayer de comprendre les origines de
lvnement indsirable grave et de procder lvaluation de la causalit ncessaire en vue de la
dclaration de la suspicion dun EIGI.
Or, cette valuation de la causalit na pu vritablement tre tablie que le 13 janvier 2016.
Voir en ce sens nos prcdentes observations, p. 16 :
5. Le mercredi 13 janvier 2016 matin, suite la survenue de nouvelles occurrences graves chez
les autres sujets, la situation doit tre qualifie dEffet Indsirable Grave et Inattendu (EfIGI).
A ce stade le lien entre lutilisation du produit exprimental et la survenue des occurrences
graves devient raisonnablement envisageable.
Loccurrence doit donc tre qualifie deffet.
Ce nest qu partir de cet instant, cest--dire de ltablissement dun lien raisonnablement
envisageable entre lutilisation du produit et la survenue des occurrences graves quun promoteur
est en mesure de considrer que le protocole ou le produit est susceptible de porter atteinte la
scurit des personnes qui se prtent la recherche.
3. A dessein, dans ses dveloppements, la mission de lIGAS omet de prendre en compte la
ncessaire causalit entre un fait nouveau et le risque que ce fait nouveau prsente pour la
Article L. 1123-10
()
produit faisant l'objet de la recherche est susceptible de porter atteinte la scurit des personnes
qui s'y prtent, le promoteur et l'investigateur prennent les mesures de scurit urgentes
appropries. Le promoteur informe sans dlai l'autorit comptente et le comit de protection des
personnes de ces faits nouveaux et, le cas chant, des mesures prises.
En lespce, le fait nouveau ne peut tre situ au moment de la suspension de ladministration du

produit mais doit ltre lidentification, le 13 janvier 2016, du lien raisonnablement
envisageable entre le produit exprimental et la scurit des personnes.
4. La mission estime au contraire que ce lien de causalit pouvait alors [lorsque le promoteur et
linvestigateur ont dcid de suspendre ladministration du produit] tre fortement suspect .
Il est toujours possible destimer a posteriori.
Toutefois, en lespce, quel lment permet la mission de lIGAS de supposer quun risque
pouvait tre identifi pour lensemble des personnes se prtant la recherche alors mme que le
personnel soignant se trouvait face un vnement imprvisible et isol ?
On rappellera que selon une tude ralise par le Club Phase 1, 65 % des EIG survenus en France
de 2004 2011 ntaient pas lis au produit exprimental.
92
La suspension de ladministration du produit est une mesure de prcaution qui ne peut tre
qualifie de mesure de scurit qu compter du 13 janvier 2016.
Or, lANSM a t informe de ce fait nouveau et de la mesure mise en uvre en rponse, ds le 13
janvier 2016 aprs-midi, soit sans dlai en stricte conformit aux exigences rglementaires.
LIGAS, sans dnaturer tant les faits que les rgles de droit applicables en matire de vigilance, ne
peut reprocher le moindre manquement lencontre de BIOTRIAL en ce qui concerne le nonrespect des dlais imposs lors de linformation des autorits.
IV.
La mission conditionne le maintien de lautorisation du lieu de recherche la mise en place

trs rapide dun plan daction spcifique
Lassertion selon laquelle la mission estime que BIOTRIAL et lquipe en charge de lessai ont
manqu leur devoir de protection des volontaires dans la gestion des vnements indsirables
graves survenus au cours de lessai est inacceptable, inadmissible et diffamante.
1. La mission na pas connaissance de la rglementation en vigueur en matire de vigilance dans le
cadre de recherches biomdicales (ignorant que larrt du 24 mai 2006 a t abrog) mais nhsite
pas envisager le retrait dune autorisation administrative dlivre par lARS sur la base de critres
parfaitement runis.
La mission ose mettre en doute la comptence des quipes de BIOTRIAL pour assurer la scurit
des volontaires participants des essais alors que cest trs certainement grce au
professionnalisme et au sang-froid de ses quipes que les consquences dramatiques de lessai BIA
10-2474 nont pas pris une ampleur encore plus terrible.
Il est inacceptable de lire dans ce rapport et totalement dmenti par ce qui prcde que les
manquements et insuffisances constats au regard de la protection des volontaires rsultent ainsi,
non dun dficit de comptence a priori, mais dun dficit dans leur mise en uvre dans une
situation exceptionnelle .
BIOTRIAL conteste fermement un quelconque manque de vigilance et de ractivit pour assurer la
protection des volontaires.
Ds la survenue de laccident, BIOTRIAL a mis en uvre lensemble des mesures ncessaires
pour assurer le suivi des volontaires ayant particip lessai.
Ds la sollicitation de lANSM (email en date du 14 janvier 2016 21h12), la leve de linsu a t
ralise sur lensemble de lessai et les 84 volontaires sous produit actif (cohortes SAD, FE et les 4
premires cohortes de MAD) ont t recontacts pour raliser une visite additionnelle dans laquelle
un examen clinique et un examen neurologique ont t pratiqus.
Tous les sujets ont t vus par un mdecin de Biotrial entre le 16 janvier et le 15 mars 2015, les
examens pratiqus taient tous normaux. En accord avec lANSM, les rsultats ont t compils
sous forme de tableaux et seront annexs au rapport clinique de lessai.
2. En lespce, la mission estime () quune injonction doit tre adresse BIOTRIAL pour quil
prsente sans dlai un plan daction, conditionnant le maintien de son autorisation() .
93
Ce faisant, lIGAS va lencontre de la position de lANSM, autorit comptente en matire de

tenue dessai cliniques, laquelle na jamais ne serait-ce quenvisag de prendre une telle dcision
ou une quelconque injonction compte-tenu du respect non quivoque par BIOTRIAL des
conditions dobtention et de maintien de lautorisation.
3. Sagissant enfin du plan daction prconis par la mission, BIOTRIAL demeure la disposition
des inspecteurs de lARS ou de lANSM, disposant dune comptence en matire de recherche
biomdicale, afin de collaborer toute nouvelle inspection quils jugeraient ncessaires pour
vrifier la bonne application dun tel plan.
V.
Les risques pour les personnes se prtant des tudes de premire administration chez
lhumain sont extrmement limits, les EIG rares, lengagement du pronostic vital dun sujet
rarissime
Comme le souligne la mission dinspection, la survenue dvnements de gravit majeure en 1re
administration est rarissime.
1. La mission de lIGAS indique quil existe peu de donnes disponibles sur le sujet.
Afin de corroborer le caractre exceptionnel et accidentel de loccurrence survenue en lespce,
lIGAS pourra utilement se reporter, de premire part, ltude ralise par le Club Phase 1 :
Serious adverse events in early drug developpment : results from a 6-year survey conducted in
France by the Club Phase I .
Dautre part, lIGAS pourra aussi utilement se rapporter aux tudes suivantes :
Johnson RA1, Rid A2, Emanuel E3, Wendler D4 Risks of phase I research
with healthy participants: A systematic review. Clin Trials. 2016 13(2):149-60 ;
Emanuel EJ1, Bedarida G2, Macci K2, Gabler NB3, Rid A4, Wendler D5..Quantifying the risks of
non-oncology phase I research in healthy volunteers: meta-analysis of phase I studies. BMJ. 2015 ;
Sibille M, Deigat N, Janin A, et al. Adverse events in phase I studies: a report in 1015 healthy
volunteers. Eur J Clin Parmacol. 1998;54:13-20 ;
Lutfullin A, Kuhlmann J, Wensing G. Adverse events in volunteers participating in phase I clinical
trials: a single center five year survey in 1,559 subjects. Int J Clin Pharmacol Ther 2005;43:21726 ;
Wensing G1, Ighrayeb IA, Boix O, Bttcher M.The safety of healthy volunteers in First-in-Man
trials - an analysis of studies conducted at the Bayer in-house ward from 2000 to 2005. Int J Clin
Pharmacol Ther. 2010 48(9):563-70 ;
Orme M1, Harry J, Routledge P, Hobson S. Healthy volunteer studies in Great Britain: the results
of a survey into 12 months activity in this field. Br J Clin Pharmacol. 1989 27(2):125-33 ;
Rosenzweig et al, Clin. The Placebo Effect in Healthy Volunteers: Influence of experimental
conditions on the adverse events profile during Phase I studies. Pharmacol. Ther. 1993; 54: 578-83.
94
2. Ainsi, et comme le souligne la mission de lIGAS elle-mme, les EIG sont rares dans les essais
de phase 1 et les cas dans lesquels le pronostic vital dun sujet a t engag sont heureusement
doccurrence infinitsimale.
Ces donnes tendent donc bien dmontrer que laccident survenu au dcours de lessai du
laboratoire BIAL ralis par BIOTRIAL revt un caractre exceptionnel dont la matrialisation, en
dehors de tout signe dalerte, ne pouvait tre anticipe par lun quelconque des professionnels
intervenus dans cette tude ou au dcours de la prise en charge du sujet.
Si tous les acteurs en prsence, et BIOTRIAL en premier chef, saccordent tout mettre en uvre
pour amliorer les pratiques et faire encore davantage diminuer le risque de ralisation de tels EIG,
la volont de trouver un responsable tout prix dans la survenue dun accident aussi exceptionnel
est tout la fois strile et inefficace.
Lidentification de mesures susceptibles de palier la ritration de tels drames devrait tre lobjectif
premier de lIGAS qui introduit ici un biais dans lanalyse de la situation et de ses causes en
recherchant de faon dogmatique la responsabilit des oprateurs intervenus dans lessai plutt
quen se livrant une analyse objective des causes.
Conclusion
Aucun des trois prtendus manquements que la mission de lIGAS argue tre imputables
BIOTRIAL ne saurait tre srieusement retenus.
Sagissant du premier, non seulement la mission se livre une rcriture la fois mensongre et
charge de la chronologie des faits, mais au surplus elle nhsite pas crer des obligations nonprvues par le lgislateur et allant lencontre de principes dordre public dont la mconnaissance
est pnalement sanctionne (au cas particulier, le secret mdical).
Sur le second prtendu manquement, la mission ne sembarrassant pas de fondement textuel ses
assertions, senlise dans ses propres contradictions.
Enfin, sagissant du dernier manquement argu, il repose lui aussi sur une interprtation errone de
la rglementation applicable.
95
V. Observations dtailles de BIOTRIAL sur le projet de rapport de lIGAS
Extrait du projet de rapport 2

et emplacement
3
Observations de BIOTRIAL
La suspension dun essai

suite la survenue dun
vnement indsirable grave
est constitutive dun fait
nouveau
de
scurit .
synthse p.7
Faux. Le lundi 10 janvier 2016, ltude na pas t

suspendue, mais uniquement ladministration du
produit.
La mission estime que la

responsabilit de BIOTRIAL
est engage sur les points
suivants :
Si la mission estime que la responsabilit de

BIOTRIAL est engage cest--dire si des fautes ont
t commises consistant, par exemple, en un nonrespect dobligations lgales et rglementaires, elle doit
tre en mesure de la prouver. A dfaut, il sagit de
propos diffamants ou dnigrants susceptibles, en
loccurrence, dengager la responsabilit de leurs
auteurs.
p. 9
Sources
A noter dailleurs que les choix oprs dans le cadre de

la recherche, bien que pouvant tre clairs par des
informations transmises par linvestigateur, sont de la
responsabilit du promoteur. Tel est notamment le cas
sagissant du choix final des doses.
Il est donc faux daffirmer que la responsabilit de
BIOTRIAL est engage sur le choix de la dose en MAD
5.
Ces
effets
indsirables
graves
(EIG)
et
leur
signalement
lautorit
sanitaire intervenu avec retard
le jeudi 14 janvier 2016 ()
p.13
Cette affirmation est totalement errone ; les soi-disant

EIG qui sont en ralit des suspicions dEIGI et
qualifis comme tels partir du 13 janvier 2016 ont t
dclars dans les dlais lgaux et rglementaires.
Articles R. 1123-42 et R. 1123-47 du CSP
Arrt du 14 avril 2014
Jeudi 14 janvier 2016 :

lANSM est informe par
BIOTRIAL de la survenue
dun EIG dans le cadre de
lessai p.16
Faux. La mission se contredit avec les informations

prsentes en page 50 de son propre rapport. LANSM a
t informe ds le 13 janvier 2016 aprs-midi comme
cela est mentionn par la mission de lIGAS et bien
entendu confirm par BIOTRIAL.
la mission a conduit son

analyse au regard : p.17
Certains textes fondamentaux ne figurent pas dans la

liste dresse par la mission, ce qui pose la question du
96
niveau de connaissance et de comptence des

inspecteurs en termes de recherche biomdicale.
Dj lors de la note dtape, nous avions pu constater
que la mission ignorait lexistence de la
Communication Indications dtailles concernant
ltablissement, la vrification et la prsentation des
rapports sur les vnements/effets indsirables fonds
sur des essais cliniques de mdicaments usage humain
(CT-3) - (2011/C 172/01)
Dans le cadre de ce rapport provisoire, nous avons pu
constater que la mission ignorait que larrt du 24 mai
2006 fixant la forme, le contenu et les modalits des
dclarations deffets indsirables et des faits nouveaux
dans le cadre de recherches biomdicales portant sur un
mdicament usage avait t abrog et remplac par
larrt du 14 avril 2014.
Aucun de ces textes ne figurent en page 17 ou 18 parmi
les rfrentiels ayant permis la mission de conduire
son analyse !
Les
conditions
dadministration
du
produitnoffraient pas une
scurit
optimale
mais
ntaient pas contraires aux
recommandations compte-tenu
du niveau de risque pressenti
& 2.1.4 p.24
Cette observation est contradictoire : Si ces conditions

sont conformes la rglementation et au protocole,
pourquoi mettre des doutes ?
et les suites qui leur ont t

donnes
par
BIOTRIAL,
agissant par dlgation de
BIAL p.28
La mission a partiellement pris en compte les remarques

initiales de BIOTRIAL concernant son positionnement
vis--vis du CPP en prcisant par endroit que
BIOTRIAL agissait par dlgation de BIAL .
Dans ces conditions, la mission doit en tirer toute les
consquences et faire preuve dune plus grande rigueur
dans ses formulations.
Ex. : sans reprendre dans le dtail lensemble des
remarques transmises la socit BIAL, par
lintermdiaire de la socit BIOTRIAL, ; Sur
quelques points, la socit BIAL (et non BIOTRIAL) a
indiqu quelle ne souhaitait pas suivre lavis du
CPP .
Les dcisions relatives aux remarques formules par le
CPP sont de la seule et unique responsabilit du
promoteur. BIOTRIAL ne saurait assumer ces choix qui
97
lui ont t imposs.

la premire remarque visait,
selon le CPP, remdier
une incohrence ( p.28
Il est remarquable de constater la manire dont la

mission dnature la ralit des faits en mettant en avant
la position du CPP qui a suggr de mettre en cohrence
certains critres dinclusion et dexclusion du protocole.
Comme nous avions pu le souligner dans nos
prcdentes observations et surtout document lors de
nos changes avec les inspecteurs de la mission, ces
recommandations avaient t formules par BIOTRIAL
lattention du promoteur lors de llaboration du
protocole.
Le promoteur avait dcid de ne pas suivre ces
recommandations.
Il est regrettable que la mission nait pas lhonntet de
faire tat des conseils pertinents formuls par
BIOTRIAL.
visait surtout permettre

linclusion
de
sujets
consommant du cannabis de
faon trs modre
Note en bas de page n31
(p.29)
Cette affirmation est fausse. La mise en cohrence des

critres dinclusion et dexclusion navait pas pour
objectif de permettre linclusion de sujets consommant
du cannabis de faon trs modr puisque au contraire,
il tait prvu de ne pouvoir inclure que des sujets dont
les tests de dpistage taient ngatifs.
Voir dailleurs la note en bas de page n35 (p. 32) qui
confirme nos commentaires
Si le protocole de lessai
BIAL-BIOTRIAL tait
p.31
Non, il sagit du protocole de lessai BIAL.
les dcisions devant tre

prises conjointement par le
promoteur
BIAL
et
linvestigateur BIOTRIAL p.
33
BIOTRIAL nest pas linvestigateur.
Au total, les modalits

retenues
par
BIAL
et
BIOTRIAL
en
matire
descalade de doses ne
contrevenaient
pas
aux
pratiques usuelles dans ce type
dessai. p.35
Une fois encore la dcision finale revenait au promoteur

et il convient de supprimer la rfrence BIOTRIAL.
Des
conditions
de
suspension et darrt de
lessai peu explicites p.36 et
synthse p.6
Mme si le protocole est selon la mission de lIGAS

insuffisamment dtaill, BIOTRIAL a une procdure
trs prcise ce sujet, qui reprend la rglementation
internationale.
En application de larticle L. 1121-1 du CSP

linvestigateur ne peut tre quune personne physique.
BIOTRIAL note cependant avec satisfaction que les

modalits descalade de dose dcides par le promoteur
trouvent lassentiment de la mission de lIGAS.
98
SOP 5.1.8
Consignes de scurit/ critre darrt dans les tudes de
1re administration lhomme
cette imprcision est de
nature contrarier le bon
accomplissement
des
diligences prvues par la
rglementation en matire
dvnement
indsirable
grave, en vue de la scurit
des personnes se prtant
lessai p.39.
Cette affirmation est fausse. La mission ne dmontre

pas que ces ventuelles imprcisions aient mis en
danger la scurit des personnes se prtant lessai ;
celle-ci a t assure.
En outre, les informations concernant les responsabilits
de dclaration des vnements indsirables taient bien
synthtises dans la prsentation de visite de mise en
place. Cette visite est selon les BPCs obligatoire et la
prsence des reprsentants du promoteur et de Biotrial
est bien formalise. Les diligences prvues taient donc
bien connues des diffrentes parties.
SOP 5.1.4 Visite de mise en place dune tude de phase
I.
Prsentation de la visite de mise en place.
La
survenue
deffets
indsirables orientant vers le
systme
nerveux
central
(troubles de la vision, maux de
tte) chez des volontaires de la
cohorte MAD 10mg nont pas
t considrs comme des
effets indsirables graves.
De fait, leur caractre non
inhabituel, dans ce type
dtudes,
leur
volution
rversible, leur intensit ne
relevaient pas de la dfinition
rglementaire des EIG admise
internationalement p.42
BIOTRIAL tient souligner quil nest pas

scientifiquement justifi darrter ncessairement un
essai en cas de survenue dun EIG, et cest la raison
pour laquelle ce critre nest pas considr au niveau
international comme un critre darrt dans la
majorit des protocoles. Tout dpend de limputabilit
au produit, du type dvnement et de son niveau de
svrit entre autres. Les donnes suivantes illustrent ce
propos quant labsence de mise en jeu du pronostic
vital ou de svrit des EIG.
Le Club phase I a effectu dans le cadre de ses travaux
une analyse des EIG survenus en France dans les essais
de phase 1 de 2004 2011 : 154 EIG (0,4%) ont t
rapports sur 36158 sujets exposs : 100 (65%)
ntaient pas lis au produit exprimental et 54 (35%)
taient possiblement lis au produit exprimental. Seize
(16) seulement ont t considrs avec une svrit
cliniquement significative (0.04%).
(A. Patat, Y. Donazzolo, M. Sibille, I. Paty, S. Chalon,
S. Baird-Bellaire, H Caplain. Serious adverse events in
early drug development : results from a 6-year survey
conducted in France by the Club Phase I, ASCPT
annual meeting, Dallas 2nd- 5th March 2011, CPT ; 89 :
S68.; )
la gestion lors de la
survenue du 1er EIG a t
entache de 3 manquements
majeurs p.42
A ce stade, la mission ne peut utiliser le terme EIG.

Comme nous lavons expos dans nos premires
observations (p. 12), il convient de qualifier avec
rigueur les vnements, qualification qui doit prendre en
compte le moment auquel la notion de gravit doit tre
99
apprcie, et ce conformment
rglementaires en vigueur.
Lquipe BIOTRIAL en
charge de lessai ne sest pas
tenue informe de ltat de
sant du volontaire 2508 .
p.44
Le
manquement
majeur
reproch par la mission porte
sur le devoir de protection des
volontaires
incombant
linvestigateur qui existait de

sa
part
de
sinformer
activement et rgulirement de
ltat de sant du volontaire
hospitalis. Le fait que
BIOTRIAL ne se soit pas mis
en situation de recueillir cette
information relve de sa
responsabilit et non de celle
du CHU. p. 46
aux
textes
La mission de lIGAS cre la charge de BIOTRIAL

des nouvelles obligations qui sopposent au principe du
secret mdical et donc ne peuvent tre mises en uvre.
Cette incohrence est dailleurs souleve en page 52 par
la mission de lIGAS qui souligne que le refus des
mdecins de communiquer des informations mdicales
ntait pas critiquable.
Sur ce point nous vous invitons galement consulter la
note ralise par Monsieur le Professeur Bruno PY.
Il est noter que parmi les

trs nombreuses procdures
crites
labores
par
BIOTRIAL la mission na eu
connaissance
daucune
dfinissant la conduite tenir
dans une telle circonstance.
p. 45
Faux. Une procdure durgence au cours dune

recherche biomdicale, appels, vacuation et transfert
durgence existe. Il est bien prcis que le sujet devient
un patient sous la responsabilit de lhpital ds son
arrive au CHU.
La mission estime que

lesprit des bonnes pratiques
et de la rglementation nont
pas
t
respects
par
BIOTRIAL. p.45
Faux, comme ci-dessus cest une interprtation des

inspecteurs de lIGAS. La scurit des sujets est la
priorit n1 de BIOTRIAL.
La dcision de BIOTRIAL
reflte la prise de conscience
par BIOTRIAL () p. 50
Une fois encore il ne sagit pas de BIOTRIAL, mais de

BIAL.
Absence dinformation sur le

produit en exprimentation
disponible pour les mdecins
du service des urgences ce
dimanche soir. p.52
Faux car systmatiquement en dbut dtude

BIOTRIAL transmet en plus des dates dtudes, un
rsum du protocole qui donne les informations
importantes sur le produit test et informe si un antidote
est disponible ou pas, ce qui ntait pas le cas ici.
SOP 3.3.3 Procdure durgence au cours dune

durgence.
Il est noter que les inspecteurs de lANSM qui

connaissent trs bien les BPCs et la rglementation
nont pas mis de remarque de ce genre. (Conclusions
rapport ANSM)
Cette communication est ralise conformment aux

engagements pris par BIOTRIAL dans le cadre des
accords signs avec le CHU ncessaires lobtention de
100
lautorisation de lieu mais galement conformment aux

dispositions de larticle 3 du larrt du 29 septembre
2010 (JORF 21/10/2010)
Ce rsum mentionne galement : Le BIA 10-2474 et
le placebo seront administrs par voie orale avec 240
ml deau plate, le matin aprs un jene dau moins 8
heures
Les quipes du CHU ne pouvait ignorer cette
information.
RSUM DU PROTOCOLE: BIA-102474 / 1BIAL35
N EUDRACT: 2015-001799-24
le refus de communication
des donnes au promoteur et
linvestigateur
concernant
lvolution de ltat de sant
des volontaires hospitaliss et
leur prise en charge p. 53
Cette phrase semble incomplte.
la cellule de crise a t
installe au CHU de Rennes
qui a assur le pilotage des
oprations en lien avec lARS
et le ministre de la sant
p.53
Il est regrettable que la mission oublie de citer parmi les

participants cette cellule de crise, BIOTRIAL, qui a
galement t actif et prsent afin de grer les
consquences de laccident en lien permanent avec les
diffrentes autorits.
Le suivi des volontaires par

BIOTRIAL et par le CHU au
dcours de lessai p. 53
Les dveloppements du paragraphe 3.2.4 ne refltent

nullement lensemble des actions de suivi mises en
uvre par BIOTRIAL laissant penser que seules les
autorits sanitaires et la ministre de la sant ont t
actives dans laccompagnement des volontaires.
Cest occulter le rle central de BIOTRIAL dans la
planification des visites au sein des services du CHU en
vue de raliser des IRM, visites qui se sont droules
aprs un examen clinique ralis au sein des locaux de
BIOTRIAL.
Aucune information napparat non plus sur les mesures
mises en uvre par BIOTRIAL la demande de
lANSM dans le suivi de lessai et rappeles
prcdemment.
La question se pose ds lors

du maintien de lautorisation
de lieu accorde la socit
BIOTRIAL. La gestion mise en
uvre par BIOTRIAL et son
quipe lors de ces vnements
met en cause en effet leur
comptence pour assurer la
scurit
des
volontaires
Ceci est une interprtation non justifie des inspecteurs

de la mission de lIGAS avec une mise en doute des
comptences des quipes mdicales de BIOTRIAL
sachant que les inspecteurs de lANSM et de lARS
nont jamais relev ce type de manquement. Les
lments requis pour obtenir et conserver lautorisation
de lieu conformment larrt cit nont jamais t
remis en question par aucune instance depuis plus de 20
participants des essais. Et un

peu plus loin :
101
ans.
Arrt du 29 septembre 2010
BIOTRIAL et son quipe ont

manqu de la vigilance et la
ractivit quelle exigeait pour
assurer la protection des
volontaires. p.55 et 56
Le plan daction prconis
par la mission 3.3 p.56
Si tout process peut tre amlior et de nouvelles

formations organises il nest cependant pas possible de
sous-entendre que le suivi des volontaires nest pas
correctement ralis sachant que le personnel
BIOTRIAL est form au minimum une fois par an aux
gestes durgence et aux ractions en face dvnements
indsirables.
Une procdure va tre crite pour disposer de consignes
encore plus prcises lors de la survenue dun tel
vnement mais en lespce, le problme essentiel reste
le manque dinformations fournies par le CHU.
La convention avec le CHU sera donc revue pour
dtailler plus prcisment les responsabilits de chacun
en cas de crise.
SOP 3.2.2 : Surveillance clinique
SOP 3.3.3 : Procdure durgence au cours dune
durgence
SOP3.3.4 : Formation aux gestes durgence
SOP 3.3.9 : Procdure de premier secours face une
personne inconsciente
SOP 3.6.24 Recueil des vnements / effets indsirables
en cours dtude
SOP 5.1.8 : Consignes de scurit/critre darrt dans
les tudes de 1re administration lhomme
SOP 5.5.10 : Nouvel vnement mdical, dfinition et
consquences administratives
SOP 5.2.5/ Traitement et suivi des vnements
indsirables graves au cours des tudes gres par
BIOTRIAL
MO 5.2.7 : Conseil de surveillance des donnes de
scurit et compterendus de runions
4.1.2 La littrature laisse

penser que les risques pour les
personnes se prtant des
tudes
de
premire
administration chez lhumain
sont extrmement limits
p.58
Nous pouvons galement citer ltude ci-dessous

portant sur les symptmes observs chez des volontaires
sous placebo dans le cadre dune tude de phase I.
Rosenzweig et al, Clin. The Placebo Effect in
Healthy Volunteers: Influence of experimental
conditions on the adverse events profile during
Phase I studies. Pharmacol. Ther. 1993; 54: 578-83.
In contrast to the plethora of publications on placebo
102
effects in patients, very little is known about placebo

effects in healthy volunteers during clinical
pharmacology studies. We therefore reviewed the
adverse events spontaneously reported during placebo
administration in 109 double-blind, placebocontrolled studies involving 1228 volunteers. The
overall incidence of adverse events in the healthy
volunteers during placebo administration was 19 %.
As expected, complaints were more frequent after
repeated dosing (28 %) and in elderly subjects (26 %).
Overall, the most frequent adverse events were
headache (7 %), drowsiness (5%) and asthenia (4 %)
with some variation depending on study design and
population. In conclusion, these data shed new light on
the impact of experimental conditions on the results of
safety evaluations in healthy volunteers participating in
clinical pharmacology studies.
Recommandation
n12 :
Veiller assurer lappui et
laccompagnement ncessaires
des CPP pour concilier au
mieux lattribution alatoire
des protocoles avec les
besoins dexpertise requis
pour lexamen de certains
protocoles p.69
Souhaiter la fois une expertise suffisante et un tirage

au sort alatoire est difficilement compatible. Dailleurs
le tirage au sort alatoire des tudes de phase I nest
pratiqu nulle part au monde. Les avis thiques des
comits sur les projets de pharmacologie cliniques se
font systmatiquement sur des comits spcialiss ou
ayant une forte expertise et exprience dans le domaine
du fait de liens privilgis avec les socits ralisant ces
essais. Lexemple ultime est les Pays Bas avec un seul
comit valuant tous les projets de phaseI dans des
temps record. Cest pourquoi lide de les soumettre en
France un comit comportant des experts comme tel
en est le cas pour les tudes en oncologie ou en
pdiatrie a du sens. Un tirage au sort alatoire serait une
autre spcificit franaise qui ne pourrait que nuire
lattractivit de raliser de telles tudes en France.
Il faut aussi noter que la France est lun des seuls pays
au monde demandant au CPP davoir une valuation
mthodologique alors que la comptence en particulier
par rapport aux tudes de phase I nest pas prsente au
sein de tous les CPP de France.
Ailleurs, cette mission dvaluation de la mthodologie
est de la responsabilit des autorits de sant qui en ont
la comptence et surtout qui ont accs lhistorique de
toutes les tudes avec toutes les classes
pharmacologiques ralises en France et en Europe
(fichiers Eudract & Eudravigilance). Ni les membres de
CPP ni les investigateurs nont malheureusement accs
ce type de donnes.
la circulaire du 1er mars

2016 qui y fait suite, il est
impratif de considrer tout
survenant dans le cadre dun
essai de 1re administration
lhomme comme un fait
nouveau de scurit imposant
Au demeurant cette circulaire politique na dautre but

que dofficialiser linterprtation errone des textes en
matire de vigilance produite par la mission
dinspection.
Il est mentionn que sagissant des essais sur le
volontaire sain, pour tout effet indsirable grave
conduisant une hospitalisation, je demande quil soit
la suspension et devant tre

dclar sans dlai. p.70
103
considr comme un fait nouveau et dclar sans dlai

() compter du jour o le promoteur en a
connaissance. Un tel vnement doit conduire la
suspension immdiate de lessai jusqu la
dmonstration de labsence de danger pour les
volontaire sains.
Or sil sagit dun effet , lexistence dun lien avec
lessai est suppos, ce qui induit une suspicion de
danger pour les autres sujets et donc impose la prise
dune mesure urgente de scurit conduisant
suspendre ou arrter lessai.
Il ne sagit ni plus ni moins que dun rappel de la
rglementation en vigueur. Cette circulaire nimpose
pas de contraintes nouvelles quil conviendrait de
mettre en uvre lorsquun promoteur et un
investigateur sont confronts un vnement
indsirable grave. Or, face de tels vnements, toute la
difficult est darriver, sur le moment et face un cas
isol, dterminer le lien probable avec lessai ou le
produit.
Enfin, sagissant dune nouvelle information et dun
nouveau recueil de consentement avant toute nouvelle
administration du produit de ltude cette exigence
figure dans les textes.
Si, aprs la mise en uvre dune mesure de scurit le
promoteur dcide de poursuive ltude, il doit soumettre
une demande de modification substantielle dans les 15
jours qui sera examine par le CPP (R. 1123-55 du
CSP) et ce dernier doit s'assurer qu'un nouveau
consentement des personnes participant la recherche
est bien recueilli si cela est ncessaire (L. 1123-9 du
CSP).
Lentreprise ne disposait pas

dune procdure spcifique de
gestion
des
vnements
indsirables graves p. 72
Les inspecteurs mettent en cause le travail mme dune

quipe dans un centre de phase I.
Tout EIG suscite immdiatement une runion dune
cellule durgence entre linvestigateur, le Directeur
mdical, des personnes du rglementaire et de lAQ
puis trs rapidement avec les reprsentants du
promoteur. Dans ce cas, cette runion a eu lieu
immdiatement le lundi 10 janvier 2016 et 3
reprsentants du promoteur sont arrivs sur place ds le
mardi 11 janvier 2016 pour aider mieux comprendre
les vnements et prendre les mesures ncessaires.
en cours dtude
SOP 5.2.5/ Traitement et suivi des vnements indsirables graves
au cours des tudes gres par BIOTRIAL
104
Rennes, le 29 avril 2016
Annexe :
Travail de recherche sur les devoirs dinformations entre mdecins ralis par Bruno PY,
Agrg des Facults de Droit, Professeur de Droit priv et sciences criminelles
105
106
107
108
109
OBSERVATIONS DE BIOTRIAL SUR LE

RAPPORT PROVISOIRE ET REPONSE DE
LA MISSION
Enqute sur des incidents graves survenus dans le cadre de la ralisation dun essai
clinique Rapport
SYNTHESE
La mission confie lIGAS par Madame la ministre de la sant la suite de laccident survenu
dans le cadre de lessai clinique BIA 10-2474 visait tablir clairement la responsabilit des
diffrents intervenants dans le respect des exigences et des bonnes pratiques organisationnelles et
professionnelles.
Cette mission, la demande de Madame la ministre, a produit, dbut fvrier, une note dtape
prsentant ses premires constatations mais galement et surtout ses premires conclusions alors
mme que les investigations ntaient pas encore acheves.
Le projet de rapport nous apprend ainsi que la chronologie des faits, tels quils se seraient drouls
au sein des services hospitaliers, le 10 et 11 janvier 2016, na t tablie par la direction gnrale
du CHU de Rennes que le 29 fvrier 2016 soit plus dun mois et demi aprs lhospitalisation du
premier sujet mais surtout plus de trois semaines aprs la publication de la note dtape ralise par
la mission.
Ainsi, au moment o la mission affirmait de manire premptoire et non contradictoire que
BIOTRIAL avait commis trois manquements majeurs dont le premier consistait ne pas stre tenu
inform de ltat de sant du sujet hospitalis, ce qui ne garantissait pas la protection des autres
volontaires, elle ne disposait daucune information prcise tayant ses affirmations.
Rponse de la mission :
Observations maintenues. Les premires constatations de la mission ont tabli
clairement que BIOTRIAL navait en aucune manire cherch sinformer sur
lvolution de ltat de sant du 1er volontaire hospitalis pralablement la
poursuite de ladministration du produit BIA 10-2474, et ce alors mme que la socit
avait reconnu la possibilit dun lien entre les symptmes neurologiques lorigine de
lhospitalisation et le produit. Ces faits suffisaient caractriser le manquement
majeur de BIOTRIAL son impratif de protection des volontaires.
A posteriori, il apparat quune telle recherche dinformation naurait eu aucune incidence vis--vis
des autres volontaires, compte tenu quune aggravation concomitante voire ultrieure de ltat de
sant du sujet hospitalis.
? Cette phrase apparat incomplte.
110
En outre, la mission ne peut considrer que la seule obligation du CHU tait dhospitaliser le
volontaire et dassurer sa prise en charge, en ignorant quil incombe galement au personnel
soignant une obligation dassistance personne en pril.
Cest videmment BIOTRIAL, en charge de la conduite de lessai, quincombait la
responsabilit de veiller la protection des autres volontaires participant lessai et non
au CHU.
Par voie de consquence, si le service de soins durgence avait eu connaissance au petit matin
dune aggravation de ltat de sant du volontaire 2508, ce qui notre connaissance, et ce jour, ne
semble pas tre le cas, il tait de sa responsabilit den informer immdiatement BIOTRIAL afin
que dventuelles mesures soient prises pour envisager de suspendre ladministration prvue par le
protocole.
Ibidem supra.
Le second manquement, relatif labsence dinformations fournies aux volontaires et ne leur ayant
pas permis de renouveler leur consentement rsulte directement du premier et na donc aucun sens.
De plus lanalyse de la mission rvle une mconnaissance du droit et des conditions dexercice du
consentement des volontaires.
Observation maintenue.
Sans quil soit besoin de discuter de la gravit de ltat de sant du volontaire au petit
matin, il est patent que la socit BIOTRIAL sest abstenue, suite lhospitalisation du
1er volontaire, de solliciter les volontaires de la cohorte MAD 50 mg en vue du
renouvellement de leur consentement participer lessai, alors mme quelle avait
admis la possibilit dun lien entre les troubles neurologiques lorigine de
lhospitalisation et le produit exprimental et que lventualit de tels troubles ne
figuraient pas au nombre des effets indsirables potentiels mentionns par la lettre
dinformation remise aux volontaires avant recueil de leur consentement participer
ltude.
Le troisime manquement relatif aux dlais dinformation des autorits repose galement sur une
interprtation biaise des textes rglementaires, alors mme que la mission fait tat du flou dune
rglementation quelle ne maitrise pas, en se rfrant notamment des textes abrogs.
Observation maintenue. Quel que soit le flou des textes, en suspendant la poursuite de
ladministration du produit dans la cohorte MAD le 11 janvier, BIAL et BIOTRIAL ont
clairement pris une mesure de scurit face un vnement proccupant inattendu, qui
devait ds lors tre regard comme un fait nouveau de scurit et tre signal sans dlai
aux autorits.
Il est galement faux dcrire, comme le fait la mission, que BIOTRIAL na pas mis en place de
suivi renforc des autres volontaires. BIOTRIAL sest strictement appliqu respecter en urgence
les recommandations de lANSM et de lARS pour permettre un suivi neurologique par le CHU,
comme demand par les autorits, et a mis en place son propre plan de suivi.
111
Lobservation considre concerne le suivi des volontaires de la cohorte MAD 50 mg
suite la suspension de ladministration du produit. Elle ne sapplique pas aux
volontaires des autres cohortes dont le suivi na pas appel de critiques.
Les premires conclusions contenues dans la note dtape ont donc t prises sur la seule
conviction des inspecteurs, sur la base dinformations parcellaires, dans lignorance de certaines
rglementations mais surtout en dehors de toute procdure contradictoire.
La mission a rdig ses premires conclusions aprs avoir entendu les responsables de
BIOTRIAL et les principaux professionnels impliqus dans la gestion de lessai et pris
bonne note de leurs arguments. Les lments dvelopps par BIOTRIAL dans le cadre
de la prsente procdure contradictoire ne la conduisent pas remettre en cause ces
conclusions.
Dans ces conditions et aprs avoir livr BIOTRIAL la vindicte mdiatique, la mission na eu
dautres issues que dessayer dargumenter coute que coute ses conclusions htives pour ne pas
perdre la face, tout en tant dans lincapacit dtablir lorigine de laccident survenu au cours de
lessai clinique promu par le Laboratoire BIAL.
Il ntait pas demand la mission dlucider les causes de laccident mais de vrifier
les conditions dapplication de la rglementation relative la protection des personnes
participant des recherches biomdicales.
Le projet de rapport sur lequel nous apportons nos observations reflte ainsi larbitraire dploy par
la mission tout au long de la conduite de ses investigations , investigations nayant, par exemple,
donn lieu aucun procs-verbal suites aux auditions menes auprs du personnel de BIOTRIAL.
Les inspecteurs allant jusqu contacter les membres de lquipe de BIOTRIAL directement sur
leur mobile personnel, le week-end, en tentant de les faire revenir sur leurs dclarations.
Comme le chef de lIGAS la dj indiqu lavocat de la socit BIOTRIAL, le choix
des mthodes dinvestigation lui appartenait dans le cadre du contrle dont elle a t
charge. Elle tait ainsi parfaitement libre dinterroger les professionnels ayant
particip la conduite de lessai sans en rfrer pralablement la direction de
BIOTRIAL.
Ces mthodes interrogent sur la lgalit de cette procdure dinspection et saccompagne de
soupons de partialit, lis labsence de dclarations spontanes de lexistence de prcdentes
collaborations professionnelles de lun des inspecteurs de la mission avec les responsables de deux
tablissements publics directement lis cet accident, savoir le CHU de Rennes et lANSM.
La mission rappelle quelle a t constitue conformment aux procdures internes de
lInspection gnrale des affaires sociale, lesquelles prvoient, pour chaque mission, la
dclaration pralable par les inspecteurs pressentis des liens dintrt ventuels
susceptibles daffecter leur indpendance. Elle prcise cet gard quil rsulte tant de la
doctrine gnrale en la matire, que de leur mise en uvre au sein de linspection, que
112
des collaborations professionnelles remontant plus de 15 ans ne peuvent en aucune

manire tre regardes comme constitutives dun quelconque lien dintrt.
Alors quil est parfaitement tabli que c'est la molcule du Laboratoire BIAL qui, par sa toxicit
inattendue et imprvisible est lorigine de laccident, que le rapport final dinspection de lANSM
souligne que les constats raliss par les inspecteurs () ne permettent pas dmettre
dhypothse quant lorigine des vnements indsirables graves survenus lors du traitement de la
cohorte MAD 5 , la mission, refusant toute remise en cause, maintient dlibrment,
artificiellement, et arbitrairement trois manquements (dornavant de porte ingale) destins
lgitimer la campagne de dnigrement mene contre l'acteur priv le plus vulnrable de cet accident
Le fait que les causes des vnements indsirables survenus soient trs probablement
imputables un mcanisme daction toxique du produit exprimental non dtect
auparavant nest pas contest par la mission.
Elle rappelle que ses conclusions quant aux responsabilits respectives des parties
prenantes lessai sont fondes sur lanalyse objective du corpus des principes, des
rgles et des recommandations applicables en matire de protection des personnes
participant des essais cliniques et des stipulations contractuelles liant BIAL et
BIOTRIAL. Le fait que BIOTRIAL ne soit pas le promoteur du produit ne lexonre pas
des responsabilits qui sont les siennes dans la conduite de lessai, comme dvelopp
dans le rapport.
I.
113
Labsence de recherche dinformation en temps et en heure sur lvolution de ltat du

volontaire hospitalis et la non-suspension de ladministration du produit en recherche aux
autres volontaires de la cohorte MADn5 (dose 50 mg).
Concernant les dveloppements relatifs au suivi avant lhospitalisation BIOTRIAL souhaite

faire tat des observations suivantes qui compltent ses observations formules le 24 fvrier 2016
et communiques le jour mme la mission.
1.1
Une retranscription fausse des faits et des tmoignages recueillis
Tout dabord, BIOTRIAL tient souligner que le mdecin de garde, lors du recueil de son
tmoignage par la mission de lIGAS par tlphone, na jamais mentionn quil a vu le volontaire
n2508 dambuler entre 15h et 16h comme le prtend lIGAS. (p. 43).
Il a indiqu avoir crois, entre 15h et 16h, ce volontaire dans un couloir alors que ce dernier se
dirigeait vers la salle informatique.
Ils se sont parl et le volontaire lui a dit que cela allait. Le mdecin de garde a examin son visage
et lui a demand sil stait repos car il le trouvait cern. Le volontaire lui a rpondu que les cernes
taient habituels chez lui.
Il est particulirement regrettable que de tels tmoignages naient pas t recueillis par crit ou sous
forme de procs-verbal par les inspecteurs de la mission de lIGAS au cours de leur mission et que
ceux-ci ne consistent quen des tmoignages oraux recueillis au cours dentretiens tlphoniques.
De tels procds conduisent en effet des interprtations errones, voire abusives, par les
inspecteurs ne refltant pas la ralit des faits.
La mission ne note aucune contradiction entre les prcisions apportes ci-dessus et les
lments contenus dans son rapport.
1.2
Prsentation oriente et parcellaire des faits de lespce
La rdaction du rapport dnote une volont manifeste de prsenter de manire oriente les faits afin
de confirmer tout prix les affirmations non fondes de la mission de lIGAS sagissant des 3
prtendus manquements imputs BIOTRIAL.
1. Ainsi, en page 44, il est fait tat dun document crit demand BIOTRIAL prsentant la
chronologie des principaux faits survenus dans la conduite de lessai.
Pourquoi ce document crit nest-il pas annex ce rapport ?
Cette question est dautant plus pertinente que BIOTRIAL reprochait lIGAS, dans ses
observations sur la note dtape, davoir effectu une exploitation non objective de ce document,
oubliant notamment de mentionner quun change avait eu lieu vers 22h entre lhpital et le
mdecin de garde de BIOTRIAL.
Dans sa note dtape, lIGAS omet dvoquer un vnement important qui ressort pourtant
expressment de la chronologie communique par BIOTRIAL.
114
Contrairement ce que semble considrer lIGAS, un change est intervenu le dimanche 10

janvier 2016 vers 22h00 entre BIOTRIAL et le CHU la suite de lhospitalisation du volontaire
2508 :
Vers 22h00 : le mdecin de garde est appel par un mdecin des urgences ayant pris en charge
le volontaire 2508. Indique quun scanner va tre ralis et demande si on pourrait reprendre le
volontaire pour surveillance du fait de labsence de lit sur le CHU. Le mdecin de garde rpond
de garder le volontaire aux urgences pour surveillance.
Il ressort de ce compte rendu que :
faute de lits disponibles lhpital, le mdecin des urgences propose BIOTRIAL de

rcuprer le volontaire 2508 aprs la ralisation dun scanner (il a t indiqu au
mdecin de BIOTRIAL que le service en charge des IRM ne fonctionnait pas la nuit).
il est apparu prfrable au mdecin de BIOTRIAL que le volontaire 2508 reste sous
surveillance lhpital.
Force est galement de constater que, lors de cet change aucune information en provenance du
CHU ne permettait dapprhender la moindre volution de ltat de sant du volontaire 2508.
Ainsi et dans la mesure o le CHU avait propos au mdecin de garde, dans la nuit du 10 janvier
2016, de rcuprer le volontaire 2508, BIOTRIAL attendait le retour du volontaire 2508 le matin
du lundi 11 janvier 2016, retour qui devait avoir lieu vraisemblablement aprs la ralisation dun
IRM ds louverture du service.
La mission de lIGAS persiste dans sa prsentation parcellaire et oriente des faits.
Cette prsentation volontairement lacunaire des faits na pour autre but que de laisser penser que
BIOTRIAL ne se serait pas soumis une prtendue obligation de requrir des informations sur
ltat de sant du sujet alors mme que rien dans le droul des faits ne pouvait ou devait ly
inciter.
La mission prend acte de la demande de BIOTRIAL et annexera son rapport le
document rdig, sa demande, par la socit sur la chronologie des vnements
indsirable survenus.
Sur le fond, elle rfute tant la prsentation faite par BIOTRIAL de cet change que les
conclusions avances:
la question du retour ventuel du volontaire BIOTRIAL ne se posait bien videment
que dans lhypothse dabsence danomalies au scanner et lexamen clinique ;
BIOTRIAL ne sest aucunement enquis des rsultats de ce scanner ni de ltat du
patient plus de 10H aprs cet change alors mme que la socit avait jug possible la
veille un lien entre les troubles survenus et le produit exprimental.
2. Ainsi, il a t ajout au rapport que interrog par la mission, le mdecin de garde chez
BIOTRIAL ayant fait hospitaliser le sujet volontaire 2508 a prcis :
(1) que le mdecin des urgences du CHU avait voqu/demand le retour de principe du malade
sil y avait pas danomalie au scanner ;
(2) quil sy tait oppos, estimant ne pas tre en situation de pouvoir surveiller correctement le
malade chez BIOTRIAL .
Cette assertion ne reproduit pas fidlement les informations dont disposait lquipe de BIOTRIAL
concernant les conditions dhospitalisation du volontaire 2508.
115
En effet, il a t galement indiqu, lors de lchange tlphonique dont il est question (tenu 22h),
que lIRM ne fonctionnait pas la nuit et que cette exploration ne pourrait donc tre ralise que le
lendemain.
Cette information nest pas nie par la mission dinspection.
Toutefois elle est seulement voque concernant un tout autre point et surtout en note de bas de
page :
Voir la note n48 LIRM ntant pas oprationnelle la nuit en garde pour expliquer quune
demande dIRM avait t ritre en urgence aprs 7h30 du matin.
Or cette information a clairement t donne au mdecin de garde 22h00.
La mission ne voit pas en quoi cette information, qui figure dans le rapport, est de
nature conforter la position de BIOTRIAL vis--vis du manquement qui lui est
reproch.
3. Au surplus la mission de lIGAS annexe son projet de rapport une note de la direction gnrale
du CHU de Rennes date du 29 fvrier , soit plus de sept semaines aprs les faits, mais
curieusement cinq jours seulement aprs la transmissions par Biotrial de ses observations sur la
note dtape, qui fait tat de cette conversation tlphonique mais de manire volontairement
limite.
A ce titre, il faut aussi souligner que la mission de lIGAS na pas interrog le personnel du service
des urgences pour connatre le contenu prcis de cette conversation tlphonique qui est
fondamental dans lapprciation des faits et du comportement reproch BIOTRIAL. (Cf. liste des
personnes interroges par les inspecteurs au sein du CHU de Rennes (p. 82)).
Aucun responsable, ni personnel du service des urgences du CHU de Rennes au sein duquel
le volontaire n2508 a t admis et a pass la nuit du dimanche 10 janvier au lundi 11 janvier
2016 na t interrog par les inspecteurs de la mission de lIGAS !
Ces derniers se sont contents dune note (p. 114) et dune synthse (Annexe 4, p. 115) toutes deux
tablies a posteriori par la direction gnrale du CHU de Rennes la suite des observations de
Biotrial.
Ainsi, les inspecteurs ne disposent, pour tablir leur rapport et reconstituer les faits, que dcrits
relatant les faits a posteriori, tablis par la direction du CHU, laquelle nest intervenue aucun
moment dans la prise en charge du sujet 2508, mais daucun tmoignage du personnel
soignant.
Ibidem supra.
4. A la lecture du rapport, il semblerait que les investigations concernant le CHU se soient
concentres au niveau de la Direction Gnrale de ltablissement.
116
A ce sujet, nous pouvons dailleurs nous interroger sur la capacit de lun des inspecteurs
accepter une telle mission compte tenu des liens professionnels quil a pu entretenir avec les
directeurs gnraux de deux institutions impliques dans cette enqute.
Il sagit du Dr Gilles DUHAMEL, inspecteur de lIGAS et membre de la mission dinspection.
De 1993-1996, il a t Directeur des affaires mdicales puis Directeur de la prospective et de
linformation mdicale de l'AP-HP. De 1994 1998, Mme Vronique ANATOLE-TOUZET
actuelle Directrice Gnrale du CHU de Rennes, tait Chef de dpartement Prospective et
emploi galement au sein de lAP-HP. Nous pouvons supposer quils ont t amens se ctoyer
dans le cadre de ces fonctions.
En 1999-2000, le Dr Gilles DUHAMEL a t Directeur de cabinet de Dominique Gillot, secrtaire
d'Etat la Sant. A la mme poque Dominique MARTIN, actuel directeur de l'ANSM, tait
conseiller technique au sein de ce mme cabinet.
A tout le moins il aurait t ncessaire que cet inspecteur, dclare spontanment les collaborations
professionnelles quil a entretenues avec lactuelle directrice gnrale du CHU de Rennes et
lactuel Directeur Gnral de lANSM.
Ibidem supra.
5. Encore, et comme nous le dveloppons ultrieurement, les inspecteurs de la mission de lIGAS
ne se sont pas intresss aux incohrences qui existent entre la synthse chronologique tablie par
la direction gnrale du CHU et la chronologie figurant dans le rapport dhospitalisation en
ranimation mdicale tablie le 29 janvier 2016.
6. Sagissant de ltat de sant du volontaire au moment de son hospitalisation aux urgences, l
encore, la volont manifeste de la mission de lIGAS est de modifier la ralit des faits pour valider
ses hypothses non fondes.
Pour ce faire la mission de lIGAS nhsite pas accentuer la criticit de ltat du patient lorsquil a
t adress lhpital.
En effet, le mdecin de garde a demand le transfert du volontaire aux urgences afin dassurer sa
scurit la plus parfaite et dans le but que sa prise en charge soit assure en cas de ncessit.
En revanche, et contrairement ce que peut prtendre le rapport de lIGAS, le mdecin de
BIOTRIAL ntait pas confront un tat alarmant du sujet lors de son hospitalisation et aucun
lment indiqu par le CHU lors de la conversation tlphonique de 22h00 ntait susceptible de
laisser prsager une ventuelle aggravation.
Sur ce point, la mission de lIGAS dnature totalement le contenu de la lettre dadressage dans son
projet de rapport, prtendant pourtant la citer :
Lquipe de BIOTRIAL en charge de lessai a poursuivi la conduite de lessai conformment au
protocole mais na pas pris en compte ltat de la personne hospitalise depuis plus de 10 heures
117
alors mme que le courrier de transfert de BIOTRIAL au CHU la veille au soir fait tat dtat
majeur et dun lien possible avec le produit administr. (p. 44).
Or, le courrier de transfert indique :
Lexamen neurologique rvle un majeur, sans ...objectiv jusqualors. Il na pas t retrouv
de . Les ..sont non dficitaires en dehors de et des
Les symptmes ntaient pas inquitants.
Le cahier des vnements indsirables confirme dailleurs lintensit modre de ces
symptmes.
A ce stade, il ntait donc nullement question, dans la lettre de transfert, comme le prtend la
mission de lIGAS dun tat majeur .
Le secret mdical soppose ce que le contenu dtaill de la lettre de transfert soit cit in
extenso dans un rapport administratif. Par ailleurs, comme le montre lextrait cit par
BIOTRIAL, la lettre du mdecin de garde fait bien mention dun tat..majeur.
7. Des aveux mmes de la mission de lIGAS le recueil des EI ventuels a suivi une procdure
habituelle selon une logique de dclaration spontane et dinterrogation systmatique rgulire
mais non suggestive. Les documents consults par la mission ont permis den faire un contrle de
qualit.
Lintensit modre constate par le mdecin de garde au moment de lhospitalisation ne
permettait pas de qualifier cette occurrence comme tant, ce stade, un vnement indsirable
grave.
Concernant la qualification des occurrences, nous vous renvoyons nos prcdentes observations
mais tenions juste rappeler les critres permettant de qualifier un vnement indsirable grave :
En effet, la CT-3 dispose (reprenant en cela les termes de la Directive 2001/20/CE) :
24. Larticle 2, point o), de la directive 2001/20/CE, dfinit le terme dvnement
indsirable grave comme suit :
vnement indsirable ou effet indsirable qui, quelle que soit la dose, entrane la mort,
met en danger la vie du participant, ncessite une hospitalisation ou la prolongation de
lhospitalisation, provoque un handicap ou une incapacit importants ou durables, ou
bien, se traduit par une anomalie ou une malformation congnitales.
Ainsi, lEIG est soit un vnement (pas de lien causal patent) soit un effet (lien causal
raisonnable avec lutilisation du produit) qui se caractrise par sa gravit.
Par ailleurs, la CT-3 prcise galement le moment auquel la notion de gravit doit tre
apprcie (article 4.2 point 25) :
25. Ces caractristiques/consquences doivent tre examines au moment o
lvnement se produit. Par exemple, sagissant dun vnement pouvant entraner la
mort, ce terme dsigne un vnement au cours duquel le sujet risquait de dcder; il ne
dsigne pas un vnement qui aurait hypothtiquement pu causer la mort sil avait t
plus grave.
(p. 14 de nos prcdentes observations)
118
Lors de lhospitalisation, ltat de sant du sujet ne prsentait pas un niveau de gravit permettant
de considrer que le mdecin de garde tait confront un EIG.
Lors de lchange tlphonique de 22h il en tait de mme puisque le service des urgences
tait prt renvoyer le volontaire dans les locaux de BIOTRIAL si les rsultats de son
scanner taient normaux.
Or, une fois encore, a posteriori, il savre que les rsultats du scanner nont pas mis en avant une
situation inquitante et se sont avrs normaux.
Un scanner crbral est rapidement ralis sans injection puis avec injection de produit de
contraste ne montrant pas dargument pour une ....dallure rcente, montrant une . avec une
interprtation qui reste difficile en raison des nombreux artfacts, et aprs injection de produit de
contrastes une bonne permabilit ., notamment de , une bonne permabilit des .. et un
doute sur ,, une .. satisfaisante, labsence deffet de masse du.. .et une intgrit du .
Lhospitalisation aurait donc t de courte dure sans ce refus oppos par le mdecin de garde de
BIOTRIAL de rcuprer le volontaire aprs le scanner, refus oppos par prcaution et pour assurer
la meilleure scurit possible au volontaire.
On notera enfin que la mission elle-mme fait tat dun score de Glasgow de 14 sur une chelle de
15, relev au CHU le lundi 5h12.
Ltat du sujet hospitalis a donc bien t pris en compte par BIOTRIAL mais aucun lment ne
pouvait laisser prsager lvolution dramatique de ses symptmes le lendemain matin.
La mission naffirme videmment pas ni ne suggre que lvolution dramatique du
lendemain pouvait tre anticipe par BIOTRIAL lorsquelle a procd lhospitalisation
du 1er volontaire.
Elle renvoie pour le reste ses prcdentes observations.
8. Contrairement aux affirmations premptoires de lIGAS, lquipe de BIOTRIAL navait pas
lobligation de se tenir informe de manire active de ltat de sant du volontaire hospitalis mais
demeurait bien dans lattente dinformations en provenance du CHU auquel il avait t demand de
raliser des examens complmentaires approfondis.
Dailleurs, pourquoi le service des urgences na pas contact BIOTRIAL vers 00h00, aprs
lobtention des rsultats du scanner et la consultation sur place de linterne de neurologie qui a
prconis un traitement par KARDEGIC 160mg avec une indication dIRM le lendemain ?
Le service des urgences a d estimer que les rsultats normaux du scanner nexigeaient pas
dinformer spcifiquement BIOTRIAL et quil convenait dattendre la fin de la ralisation de
lensemble des examens requis et notamment de lIRM prvu le lendemain matin pour revenir vers
BIOTRIAL avec les rsultats.
Ibidem supra. Il tait de la responsabilit de BIOTRIAL de sinformer le 11 janvier,
avant de procder ladministration du produit, de lvolution de ltat de sant du
volontaire hospitalis la veille. BIOTRIAL ne disposait alors daucune information
lautorisant supposer que son tat stait stabilis ou amlior ni que le lien entre ses
troubles et le produit pouvait tre cart. Sa responsabilit majeure de protection des
119
autres volontaires participant lessai exigeait de sa part une recherche pralable

dinformation.
9. Il est simple pour la mission de lIGAS dmettre un certain nombre dhypothses biaises a
posteriori.
Si BIOTRIAL stait tenu inform avant de poursuivre ladministration du produit aux autres
personnes de la cohorte, il aurait su que ltat de sant du sujet hospitalis tait rest
proccupant toute la nuit, quil ne stait pas amlior, mais quau contraire il stait aggrav au
petit matin (), que linterne de neurologie avait t rappel 7h30 et que la demande dIRM
avait t ritre en urgence.
Ces affirmations sont pour le moins surprenantes.
Elles proviennent de la synthse chronologique tablie par la direction gnrale du CHU de Rennes
le 29 fvrier 2016 (Annexe 4), soit quelques jours aprs que BIOTRIAL ait transmis ses propres
observations la mission de lIGAS sur la note dtape.
Il est particulirement troublant que la direction du CHU de Rennes ait tabli, le 29 fvrier 2016,
certainement la demande des inspecteurs de lIGAS, une note relative aux changes entre
Biotrial et les professionnels du CHU de Rennes ayant pris en charge la personne hospitalise
dans le cadre de lessai clinique de phase 1, du dimanche 10 au lundi 11 janvier 2016 avant huit
heures du matin (p. 114).
Pourquoi 8h du matin ? Pourquoi pas jusqu 12h le 11 janvier 2016?
La raison dune telle limitation 8 heures du matin pourrait-elle tre de ne pas faire apparatre
lappel pass par BIOTRIAL 9h00 ?
On ne peut aussi que stonner dune telle rdaction quand le rapport de la mission de
lIGAS fait lui-mme apparaitre que cest 9h56, que le score de Glasgow (qui tait de 14
5h12) est relev 8. Comment (et pourquoi) cet horaire de 9h56, deux heures aprs
ladministration, peut-il tre qualifi de petit matin ?
Sagit-il de tenter de renforcer largumentaire de la mission de lIGAS consistant reprocher une
absence de recherche dinformation active et rgulire de la part de BIOTRIAL ?
Dans sa note dtape, la mission de lIGAS reprochait BIOTRIAL de ne pas stre tenu inform
de lvolution de ltat de sant du volontaire hospitalis avant de procder ladministration du
produit chez les autres volontaires.
La mission de lIGAS ne justifie pourtant pas dune quelconque aggravation de ltat du volontaire
avant 8h, soit lheure des administrations du produit lessai du fait de la ncessit que les
volontaires soient jeun.
I Rponse de la mission :
bidem supra point 9.
Par ailleurs, le manquement reproch portant sur labsence de recherche dinformation
sur ltat de sant du volontaire hospitalis et labsence conscutive de ritration du
consentement des autres volontaires avant ladministration du produit le 11 janvier
2016, la note demande au CHU porte sur les changes entre BIOTRIAL et le CHU
avant lheure de cette administration.
120
10. La note dtape ne contenait aucune information prcise sur le droul des vnements au sein
du CHU, ce quavait dailleurs soulign BIOTRIAL qui se trouvait galement dans lincapacit de
connatre avec prcision le moment o ltat de sant du sujet stait dgrad faute de disposer
dinformations prcises en ce sens manant du CHU.
121
Or, sauf considrer que lIGAS dispose dinformations sur ltat de sant du volontaire 2508
plus prcises que celles obtenues par BIOTRIAL le 11 janvier 2016 9h00 auprs du CHU, sans
pour autant avoir estim ncessaire den faire tat dans sa note dtape, le simple fait de raliser
des examens complmentaires approfondis pour savoir si des symptmes sont lis au produit
administr, ne constitue ni une nouvelle information significative ni aucune raison objective
justifiant de recueillir un nouveau consentement. (p. 8 des Observations de BIOTRIAL sur la
note dtape)
Ainsi, BIOTRIAL a appris la lecture de la note rcapitulative tablie postrieurement aux faits
par la Direction du CHU que ltat de sant du sujet stait prtendument dgrad juste avant
ladministration du produit aux autres volontaires, soit aux environs de 7h30.
Cette rvlation est empreinte dopportunisme.
En effet, elle ne correspond pas aux informations contenues dans le rapport dhospitalisation tabli
le 29 janvier 2016 par les cliniciens du CHU eux-mmes !
Le 11/01/2016 8 h une confusion est constate. Les neuroradiologues sont alors rappels pour
une IRM en urgence (...) . LIRM sera ralise 10h45.
La mission ne peut que stonner que BIOTRIAL continue soutenir que la possibilit
deffets neurologiques adverses du produit, ayant ncessit dhospitaliser le 1er
volontaire, ne constituait pas une information significative susceptible de remettre en
cause le consentement des autres volontaires participer lessai alors quelle ntait
pas mentionne dans la notice dinformation remise aux volontaires en vue du recueil de
leur consentement..
11. Si ltat du volontaire stait effectivement aggrav soudainement au petit matin (7h30 ou
8h00 ?) le service durgence aurait d prvenir immdiatement BIOTRIAL.
Il faut sur ce point souligner que le CHU ne pouvait ignorer lheure laquelle les produits taient
administrs.
En effet, en application de larticle 3 de larrt du 29 septembre 2010 fixant les conditions
damnagement, dquipement, dentretien et de fonctionnement ainsi que les qualifications
ncessaires du personnel intervenant dans les lieux de recherche biomdicales devant faire lobjet
dune autorisation selon larticle L. 1121-13 du CSP, BIOTRIAL a, avant le dmarrage de son
essai, communiqu au personnel du service de soin durgence du CHU de Rennes le rsum
du protocole.
Or, il est prcis dans ce rsum (p. 5) que le BIA 10-2474 et le placebo seront administrs par
voie orale avec 240 ml deau plate, le matin aprs un jene dau moins 8 heures .
Ainsi, dans lhypothse o le service de soins durgence avait eu connaissance au petit matin,
et ventuellement avant 8h00 le lundi 11 janvier 2016, dune aggravation de ltat de sant du
volontaire 2508, il tait de sa responsabilit den informer immdiatement BIOTRIAL afin
que dventuelles mesures soient prises pour envisager de suspendre ladministration prvue
par le protocole.
Ibidem supra (point 9).
122
12. La mission de lIGAS na de cesse de reprocher BIOTRIAL de ne pas stre rapproch du

service des urgences afin de requrir et dobtenir des informations sur lvolution de ltat de
sant du sujet hospitalis pralablement ladministration du mdicament ltude aux autres
sujets.
Une fois encore, la mission de lIGAS fait montre dune mconnaissance de la rglementation en
vigueur qui ne peut tre passe sous silence.
En effet, pour caractriser ce prtendument manquement imputable BIOTRIAL, la mission laisse
penser que BIOTRIAL rpondrait dune obligation de sinformer auprs des urgences.
Or, comme lexplicite le Professeur PY dans la note jointe (annexe 1), non seulement le mdecin
investigateur n'a aucune obligation de solliciter des informations sur l'tat du patient mais au
surplus, il apparat que le secret professionnel s'oppose ce que le service d'accueil [ici service
d'urgence] puisse ne serait-ce que rpondre d'ventuelles questions qu'il formulerait.
Il est donc vain pour la mission de lIGAS de prtendre que BIOTRIAL a commis un manquement
majeur en ne se rapprochant pas du service des urgences avant dadministrer le traitement aux
autres volontaires de ltude puisque non seulement une telle obligation nexiste pas, mais quau
surplus, BIOTRIAL se serait vu, face une telle demande, opposer le secret mdical.
Au contraire, et vu les dispositions de larticle 223-6 alina 2 du Code pnal, dans lhypothse o
une telle aggravation de ltat de sant serait survenue avant lheure dadministration du
mdicament exprimental telle que connue du CHU, il incombait au service des urgences den
alerter dimmdiatement BIOTRIAL.
La tentative de la mission de lIGAS dinverser la charge de lobligation dinformation entre
BIOTRIAL et le CHU est voue lchec et ne saurait fonder la qualification dun quelconque
manquement imputable BIOTRIAL.
Ibidem supra point 8.
Par ailleurs, sans quil soit besoin de discuter la validit de largumentaire relatif au
secret mdical, la mission observe que la prtendue impossibilit dobtenir auprs des
mdecins du CHU les informations mdicales ncessaires naurait pu avoir pour effet
dexonrer BIOTRIAL de sa responsabilit vis--vis des autres volontaires. La mission
considre en effet que pour garantir la scurit des autres volontaires, BIOTRIAL
navait dautre choix que de suspendre ladministration du produit tant quil ne
disposait pas des informations probantes lui permettant dcarter un lien avec le produit
et/ou dtablir le caractre non proccupant des troubles lorigine de
lhospitalisation .
13. Enfin, les raisons ayant pu entrainer la dgradation brutale de ltat de sant du sujet 2508
peuvent tre multiples.
A titre dexemple, ladministration concomitante dune sdation par morphine et benzodiazpine
qui a t ralise aux urgences au cours de la nuit ne pourrait-elle pas tre lorigine de la
confusion mentale qui a t constate 8h ?
123
Autant de questions qui dmontrent limpossibilit dans laquelle se trouvait BIOTRIAL de prvoir
et mme dimaginer que ltat du volontaire allait se dgrader de la sorte au petit matin en
labsence de tous signaux en ce sens et de toute information par le service hospitalier en charge du
sujet susceptibles dalerter BIOTRIAL.
Ibidem supra.
14. Malgr tout ce qui prcde, la mission estime que ces lments taient en faveur dun fait
nouveau de scurit qui aurait d avoir une incidence sur la conduite de lessai et tait de nature
faire suspendre toute nouvelle administration aux autres volontaires sains de lessai .
Ces affirmations sont inacceptables et ne reposent sur aucun fondement ou rfrentiel opposable ou
srieux.
Elles sont lillustration parfaite de larbitraire de ce rapport.
Par un curieux hasard, un prtendu fait nouveau de scurit apparat au moment prcis de
ladministration du produit aux autres volontaires ralise conformment au protocole.
Par un curieux hasard ce fait nouveau de scurit tait de nature faire suspendre toute
nouvelle administration.
Il est tellement simple, a posteriori, lorsque lon dispose dun recul de plusieurs mois et aprs
avoir compil de nombreuses donnes et informations qui ntaient pas disponibles sur le moment,
de donner des leons sur la conduite tenir face de tels vnements !
BIOTRIAL souhaite rappeler, ce sujet, le caractre stupfiant et indit 101 des vnements qui
se sont drouls au cours de cet essai.
Une fois encore, comment BIOTRIAL pouvait imaginer une telle volution et surtout disposer des
informations ncessaires compte tenu des difficults de communication avec le CHU et releves
par la mission de lIGAS dans son rapport (p. 52).
Rappelons que le lundi matin, lorsque BIOTRIAL sest rapproch du CHU de Rennes, il a fallu
attendre plus d1h00 avant que le CHU ne rappelle BIOTRIAL.
Dans ces conditions, si BIOTRIAL avait appel le CHU vers 7h00 ou 7h30, soit avant lheure
dadministration, pour senqurir de lvolution de ltat de sant du sujet hospitalis, quel
moment le CHU aurait rappel BIOTRIAL ?
Surtout quelle information aurait transmis le CHU BIOTRIAL sachant que jusqu 8h la situation
ne semblait pas proccupante.
A suivre le raisonnement de lIGAS, si BIOTRIAL avait appel le CHU avant 8h et que le CHU
avait lui-mme recontact BIOTRIAL avant 8h00, ladministration du produit aurait quand mme
eu lieu.
Ainsi, sauf vouloir se prter un procs dintention, il est parfaitement infond daffirmer que
le manquement majeur reproch par la mission porte sur le devoir de protection des volontaires
101
Compte-rendu de la runion du Comit Scientifique Spcialis Temporaire (CSST) Inhibiteurs de la FAAH (Fatty
Acid Amide Hydrolase) du 15 fvrier 2016
124
incombant linvestigateur qui exigeait de sa part de sinformer activement et rgulirement de

ltat de sant du volontaire hospitalis .
125
En lespce, une telle recherche active dinformation, qui ntait motive par aucun signe
particulier, naurait eu strictement aucune incidence sur la protection des volontaires puisque aucun
lment objectif li lvolution de ltat de sant du sujet hospitalis naurait pu conduire
suspendre ladministration des produits exprimentaux.
Aucune faute na t commise et donc aucun manquement ne peut tre reproch

BIOTRIAL.
Ibidem supra. En labsence dinformation permettant dcarter tout lien entre les
troubles lorigine de lhospitalisation du volontaire et le produit et/ou, a minima, toute
proccupation sur la nature des troubles et leur volution, la suspension de
ladministration simposait par prcaution.
15. Enfin, et contrairement aux affirmations des inspecteurs de la mission de lIGAS il ntait pas
admis, le lundi matin, lexistence dun lien probable entre les symptmes isols constats chez le
sujet hospitalis et le produit exprimental.
Des examens avaient t requis notamment pour confirmer ou infirmer lexistence dun lien
possible entre les symptmes dintensit modre constats le dimanche soir chez le sujet 2508 et
le mdicament exprimental.
Or, le lundi matin, aucun lien de causalit navait t mis en vidence entre laggravation de
ces symptmes partir de 8h00 et le produit exprimental.
Si la mission de lIGAS se livrait une apprciation objective des faits tels quils se sont drouls
entre la soire du 10 janvier et la matine du 11 janvier 2016, elle ne pourrait pas reprocher
BIOTRIAL un quelconque manquement majeur au devoir de protection des volontaires.
Ibidem supra.
La mission rappelle que le principe de protection des volontaires prime les seuls intrts
de la recherche.
En consquence, ltablissement dun lien de causalit avr entre les troubles ayant
conduit hospitaliser un volontaire et le produit exprimenta nest nullement requis
pour suspendre ladministration. A linverse, seule la disponibilit dlments
suffisamment probants en faveur de labsence de lien de causalit pouvait autoriser les
responsables de lessai poursuivre ladministration du produit exprimental.
II.
Sur la prtendue absence dinformation donne autres participants ltude de sorte

permettre une rvision de leur consentement
126
Concernant ce point nous renvoyons lIGAS nos prcdentes observations et souhaitions ajouter
les lments suivants.
1. Une fois encore la mission de lIGAS affirme de manire premptoire, en total dcalage avec les
faits tels quils se sont drouls, que les volontaires prsents nont pas t mme de pouvoir
rviser leur consentement continuer participer ltude alors mme quun fait significatif tait
survenu .
De quel fait significatif sagit-il ?
La mission de lIGAS ne le prcise pas et pour cause.
Elle est en effet incapable de fixer avec certitude lheure prcise laquelle ltat du sujet sest
dgrad, considrer, bien entendu, que cette aggravation constitue un fait significatif ncessitant
une nouvelle information des autres volontaires.
Etait-ce 7h30, 8h ou plus tard 9h55 au moment o le patient a t pris en charge par lunit des
urgences vitales du service des urgences ?
Il est donc reproch BIOTRIAL un manquement majeur consistant ne pas avoir inform
les autres volontaires dun fait qui ntait probablement pas encore survenu !
Selon lIGAS, BIOTRIAL aurait donc d senqurir dun fait significatif qui ne stait pas encore
produit et, sabstenant, BIOTRIAL aurait ainsi commis un manquement majeur.
Ibidem supra.
2. La mission de lIGAS nest sans doute elle-mme pas trs convaincue du srieux de sa position
puisquelle se voit contrainte dajouter pour maintenir son apprciation quant la gravit du
manquement constat : Quand bien mme ltat de sant du volontaire hospitalis serait rest
stable, la ritration du consentement des autres volontaires aurait d tre sollicite aprs
dlivrance dune information complte sur les circonstances de lhospitalisation et son lien
ventuel avec le produit exprimental .
Le malaise de la mission de lIGAS face ses propres contradictions est ici patent.
Le prtendu fait significatif consistant en laggravation de ltat du sujet hospitalis ne sest
probablement pas (et trs certainement pas) droul avant ladministration du produit exprimental.
La mission de lIGAS se voit donc contrainte dindiquer que, finalement, lhospitalisation dun
volontaire en vue de raliser des examens complmentaires approfondis, suite des vnements
indsirables dintensit modre, est un vnement qui ncessite la ritration du consentement des
autres volontaires.
Cela nest pas srieux.
Une fois encore sur quel rfrentiel se basent les inspecteurs de la mission de lIGAS pour affirmer
de telles inepties ?
Ibidem supra.
127
3. Peut-tre sagit-il de larticle L. 1123-10 du Code de la sant publique selon lequel en cas
dvnement indsirable et a fortiori dvnement indsirable grave, le consentement des
personnes participant lessai doit tre nouveau sollicit aprs quils ont reu une information
ce sujet .
Si oui, la lecture quen fait la mission de lIGAS ne peut qutre qualifie de fantaisiste.
Son interprtation de ce texte est en effet totalement errone puisquelle fait fi du degr de gravit
caractrisant les vnements indsirables devant tre notifis au CPP et suite la survenu desquels,
le CPP peut exiger du promoteur et de linvestigateur une ritration de leur consentement par les
participants.
Article L. 1123-10
Les vnements et les effets indsirables dfinis pour chaque type de recherche sont notifis
respectivement par l'investigateur au promoteur et par le promoteur l'autorit comptente
mentionne l'article L. 1123-12 ainsi qu'au comit de protection des personnes comptent.
Dans ce cas, le comit s'assure, si ncessaire, que les personnes participant la recherche ont
t informes des effets indsirables et qu'elles confirment leur consentement.
produit faisant l'objet de la recherche est susceptible de porter atteinte la scurit des
personnes qui s'y prtent, le promoteur et l'investigateur prennent les mesures de scurit
urgentes appropries. Le promoteur informe sans dlai l'autorit comptente et le comit de
protection des personnes de ces faits nouveaux et, le cas chant, des mesures prises.
En application de larticle R. 1123-47 du CSP les vnements devant tre notifis au CPP sont les
suspicions d'effets indsirables graves inattendus (EIGI) et non tous les EI ou EIG.
Ainsi, lIGAS, en mettant la charge de linvestigateur de prtendues obligations qui ne ressortent
daucun texte, fait natre de prtendus manquements graves, ignorant volontairement les
dispositions lgales et rglementaires en vigueur.
La mission observe que BIOTRIAL, interrog sur ce point dans le cadre des entretiens
prcdant la note dtape, avait alors fait valoir que les autres volontaires taient
parfaitement informs de lvnement puisquils avaient vu partir le volontaire
concern lhpital et quil ny avait par consquent pas eu lieu de solliciter
nouveau formellement leur consentement.
Elle maintient pour le reste ses observations, lhospitalisation du 1er volontaire pour des
troubles prsentant un lien possible avec le produit constituait une nouvelle information
significative, au sens de la note dinformation remise aux volontaires, qui ncessitait de
vrifier le maintien de leur consentement participer lessai.
4. Enfin sur ce point, il convient de rappeler la mission quun recueil de consentement clair ne
peut seffectuer que sur la base dune information valide, taye et vrifie.
128
Ce point pourtant ne semble pas tre ignor par la mission qui souligne que linvestigateur doit
dlivrer une information claire et complte .
Un investigateur ne peut pas communiquer aux volontaires lensemble des doutes, questions et
hypothses qui surviennent lors de la ralisation de ce type dessai (la plupart des modifications
observes de ltat des volontaires tant possiblement secondaires au produit test, seule lanalyse
des rsultats permet de mettre en vidence des liens plausibles et tablis qui seront ncessaires
une information claire).
Or, avant ladministration du produit 8h, les informations quaurait pu recueillir linvestigateur ne
lui aurait, en toute hypothse, pas permis de dlivrer une information exhaustive et pertinente aux
autres volontaires.
Il semble que le seul changement not 8h du matin tait une confusion du volontaire, lment
assez peu informatif dun point de vue mdical qui pouvait relever dune raction individuelle du
sujet une tiologie non encore identifie ou un des mdicaments ou produit de contraste
administrs lHpital et rester de lordre du secret mdical.
129
Il faut galement noter que ds que BIOTRIAL a eu connaissance dlments prcis sur ltat du
volontaire hospitalis, grce au mdecin investigateur qui stait rendu au CHU, une runion
dinformation des volontaires a t immdiatement organise par ce dernier en dbut daprs-midi,
le lundi 11 janvier 2016.
Les exigences en terme dinformation et de confirmation du consentement releves par la mission
de lIGAS ne sont absolument pas fondes, ne reposant sur aucun rfrentiel, mais surtout vont
lencontre des dispositions de larticle L. 1122-1-1 du CSP qui exige un consentement clair donc
reposant sur une information valide, taye et vrifie.
Qui plus est, pousser le raisonnement a posteriori comme le fait la mission, on peut penser quun
retrait de consentement aurait pu conduire au retour au domicile de certains volontaires, avant
lapparition des premiers effets secondaires sur les autres sujets, avec les consquences
dramatiques que lon peut alors imaginer en termes de prise en charge mdicale lors de la survenue
des symptmes les concernant. Quelle aurait t alors dans ce cas la prconisation de la mission ?
Ibidem supra. Le responsable de lessai a lobligation de tenir les volontaires informs
des vnements susceptibles daffecter leur volont de participer lessai. Il ne lui est
pas demand pour ce faire davoir lev toutes les incertitudes concernant lesdits
vnements et leur tiologie.
III.
Le non-respect du devoir dinformation sans dlai lautorit
Sur ce point BIOTRIAL maintient sa position et conteste tout manquement majeur dcoulant dun
soi-disant non-respect du devoir dinformation sans dlai de lautorit.
1. La position de la mission de lIGAS dmontre une fois encore sa mconnaissance du sujet et son
ignorance des rgles en vigueur.
La mission de lIGAS indique en page 47 de son rapport que les rgles relatives la vigilance et
aux mesures urgentes de scurit en matire de recherche biomdicale sont prcises par larrt
du 24 mai 2006 fixant la forme, le contenu et les modalits des dclarations deffets indsirables et
des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomdicale portant sur un mdicament usage
humain .
Malheureusement pour les inspecteurs de lIGAS, la crdibilit de leurs dmarches et de
leurs analyses, cet arrt a t abrog en avril 2014 !
Si les inspecteurs de la mission de lIGAS avaient consult larrt du 14 avril 2014 fixant la
forme, le contenu et les modalits des dclarations deffets indsirables et des faits nouveaux dans
le cadre de recherche biomdicale portant sur un mdicament usage humain, qui a abrog larrt
du 24 mai 2006, ils auraient pu constater que larticle 5 conditionnait le moment o le promoteur
devait dclarer les suspicions dvnements indsirables graves et inattendus la runion de
plusieurs lments.
130
Art. 5 ()
La dclaration initiale dune suspicion deffet indsirable grave et inattendu est ralise ds que
possible et au plus tard dans les dlais prvus par larticle R. 1123-47 du code de la sant
publique, ds que le promoteur a connaissance au moins des lments suivants :
1. Le nom du mdicament exprimental suspect davoir entran la survenue de leffet
indsirable.
2. Lexistence dune personne ayant prsent leffet indsirable, identifiable, notamment par son
numro de code identifiant dans la recherche concerne.3. Une suspicion deffet indsirable
considr comme grave et inattendu.
4. Un investigateur ou tout autre notificateur identifiable.
5. Lidentifiant unique de la recherche (numro EudraCT, le cas chant).
6. Le numro du protocole de la recherche attribu par le promoteur.
7. Une valuation de la causalit.
()
La mission prend acte de lerreur de rfrence dans le rapport provisoire, tant observ
que larrt du 12 avril 2014 constitue pour lessentiel une rcriture des dispositions de
larrt du 6 mai 2006 sans impact sur ses conclusions. La mission invite en effet la
socit BIOTRIAL se reporter au 1er alina de larticle 5 de larrt de 2006, lequel
prvoit que la dclaration lANSM dune suspicion deffet indsirable grave inattendu
comporte les informations dcrites en annexe - dont les points k) et l) concernent
lvaluation du lien de causalit.
2. En dautres termes, la dclaration de la suspicion dEIGI ne pouvait intervenir qu compter du
moment o le promoteur tait en mesure dtablir une valuation de la causalit de lvnement
(qualifi alors deffet ) indsirable grave inattendu.
Ds le 11 janvier 2016 aprs-midi et aprs avoir dcid de suspendre ladministration du produit
exprimental titre de prcaution, les quipes de BIAL et BIOTRIAL ont essay dtablir un lien
de causalit entre la survenue de lvnement indsirable grave et le produit lessai.
Toute la journe du 12 janvier 2016, a galement t consacre lanalyse des informations en
possession des quipes de BIAL et BIOTRIAL afin dessayer de comprendre les origines de
lvnement indsirable grave et de procder lvaluation de la causalit ncessaire en vue de la
dclaration de la suspicion dun EIGI.
Or, cette valuation de la causalit na pu vritablement tre tablie que le 13 janvier 2016.
Voir en ce sens nos prcdentes observations, p. 16 :
5. Le mercredi 13 janvier 2016 matin, suite la survenue de nouvelles occurrences graves chez
les autres sujets, la situation doit tre qualifie dEffet Indsirable Grave et Inattendu (EfIGI).
A ce stade le lien entre lutilisation du produit exprimental et la survenue des occurrences
graves devient raisonnablement envisageable.
Loccurrence doit donc tre qualifie deffet.
131
Ce nest qu partir de cet instant, cest--dire de ltablissement dun lien raisonnablement

envisageable entre lutilisation du produit et la survenue des occurrences graves quun promoteur
est en mesure de considrer que le protocole ou le produit est susceptible de porter atteinte la
3. A dessein, dans ses dveloppements, la mission de lIGAS omet de prendre en compte la

ncessaire causalit entre un fait nouveau et le risque que ce fait nouveau prsente pour la
Article L. 1123-10
()
produit faisant l'objet de la recherche est susceptible de porter atteinte la scurit des personnes
qui s'y prtent, le promoteur et l'investigateur prennent les mesures de scurit urgentes
appropries. Le promoteur informe sans dlai l'autorit comptente et le comit de protection des
personnes de ces faits nouveaux et, le cas chant, des mesures prises.
En lespce, le fait nouveau ne peut tre situ au moment de la suspension de ladministration du

produit mais doit ltre lidentification, le 13 janvier 2016, du lien raisonnablement
envisageable entre le produit exprimental et la scurit des personnes.
4. La mission estime au contraire que ce lien de causalit pouvait alors [lorsque le promoteur et
linvestigateur ont dcid de suspendre ladministration du produit] tre fortement suspect .
Il est toujours possible destimer a posteriori.
Toutefois, en lespce, quel lment permet la mission de lIGAS de supposer quun risque
pouvait tre identifi pour lensemble des personnes se prtant la recherche alors mme que le
personnel soignant se trouvait face un vnement imprvisible et isol ?
On rappellera que selon une tude ralise par le Club Phase 1, 65 % des EIG survenus en France
de 2004 2011 ntaient pas lis au produit exprimental.
La suspension de ladministration du produit est une mesure de prcaution qui ne peut tre
qualifie de mesure de scurit qu compter du 13 janvier 2016.
Or, lANSM a t informe de ce fait nouveau et de la mesure mise en uvre en rponse, ds le 13
janvier 2016 aprs-midi, soit sans dlai en stricte conformit aux exigences rglementaires.
LIGAS, sans dnaturer tant les faits que les rgles de droit applicables en matire de vigilance, ne
peut reprocher le moindre manquement lencontre de BIOTRIAL en ce qui concerne le nonrespect des dlais imposs lors de linformation des autorits.
La mission maintient ses conclusions sur 3me manquement, le rapport exposant
suffisamment les raisons pour lesquelles lautorit sanitaire devait tre informe sans
132
dlai des mesures de scurit prises le 11 janvier 2016 par BIAL et BIOTRIAL face un
vnement qui devait par suite tre regard comme un fait nouveau de scurit.
IV.
La mission conditionne le maintien de lautorisation du lieu de recherche la mise en place

trs rapide dun plan daction spcifique
Lassertion selon laquelle la mission estime que BIOTRIAL et lquipe en charge de lessai ont
manqu leur devoir de protection des volontaires dans la gestion des vnements indsirables
graves survenus au cours de lessai est inacceptable, inadmissible et diffamante.
1. La mission na pas connaissance de la rglementation en vigueur en matire de vigilance dans le
cadre de recherches biomdicales (ignorant que larrt du 24 mai 2006 a t abrog) mais nhsite
pas envisager le retrait dune autorisation administrative dlivre par lARS sur la base de critres
parfaitement runis.
La mission ose mettre en doute la comptence des quipes de BIOTRIAL pour assurer la scurit
des volontaires participants des essais alors que cest trs certainement grce au
professionnalisme et au sang-froid de ses quipes que les consquences dramatiques de lessai BIA
10-2474 nont pas pris une ampleur encore plus terrible.
Il est inacceptable de lire dans ce rapport et totalement dmenti par ce qui prcde que les
manquements et insuffisances constats au regard de la protection des volontaires rsultent ainsi,
non dun dficit de comptence a priori, mais dun dficit dans leur mise en uvre dans une
situation exceptionnelle .
BIOTRIAL conteste fermement un quelconque manque de vigilance et de ractivit pour assurer la
protection des volontaires.
Ds la survenue de laccident, BIOTRIAL a mis en uvre lensemble des mesures ncessaires
pour assurer le suivi des volontaires ayant particip lessai.
Ds la sollicitation de lANSM (email en date du 14 janvier 2016 21h12), la leve de linsu a t
ralise sur lensemble de lessai et les 84 volontaires sous produit actif (cohortes SAD, FE et les 4
premires cohortes de MAD) ont t recontacts pour raliser une visite additionnelle dans laquelle
un examen clinique et un examen neurologique ont t pratiqus.
Tous les sujets ont t vus par un mdecin de Biotrial entre le 16 janvier et le 15 mars 2015, les
examens pratiqus taient tous normaux. En accord avec lANSM, les rsultats ont t compils
sous forme de tableaux et seront annexs au rapport clinique de lessai.
Ibidem supra.
Le manque de vigilance et de ractivit point par le rapport de la mission concerne
uniquement les volontaires de la cohorte MAD 50 mg. Plusieurs lments ont conduit
la mission formuler des observations sur les conditions de surveillance des volontaires
de cette cohorte.
La survenue deffets indsirables en phase MAD 10 mg, certes banaux et sans caractre
alarmant mais pouvant orienter vers le systme nerveux central, auraient pu conduire
133
par principe une surveillance plus systmatique au cours des phases ultrieures
descalade de dose compte tenu de la nature du produit lessai.
Cette mme attitude systmatique simposait aux yeux de la mission aprs
lhospitalisation du volontaire n 2508 le dimanche 10 janvier 2016.
Ainsi, le sujet n 2501 aurait d tre examin entre 23h le mardi 12 janvier et 7h30 le
lendemain matin. Le volontaire n 2505 a prsent un symptme dintensit lgre le
soir du mardi 12 janvier alors que le volontaire n2501 avait t adress aux Urgences
du CHU quelques trois heures auparavant et que le volontaire n 2508 tait hospitalis
depuis deux jours. Or il na eu dexamen clinique systmatique que le lendemain, le 13
janvier 15h55.
Comme indiqu dans le rapport la mission sest interroge sur les conditions de
surveillance de la personne hospitalise ce dimanche 10 janvier 2016 et sur les
conditions dans lesquelles ont t mis en vidence et surveills les effets indsirables
survenus ce jour l et qui ont conduits son hospitalisation.
La mission a pris connaissance du document officiel de suivi clinique du volontaire
rempli par les mdecins investigateurs dans le cadre de lessai et du dossier mdical du
volontaire dans le service des urgences du CHU et a constat que ceux-ci ne se
recoupaient pas parfaitement. Elle a privilgi pour relater la chronologie des faits, le
tmoignage du mdecin de garde physiquement prsent chez BIOTRIAL le samedi 9
janvier et le dimanche 10 jusqu 18h et celui du mdecin qui a pris le relai de la garde
le dimanche 10 janvier dune part - tant prcis que ces derniers ne sont pas des
mdecins salaris de BIOTRIAL- et la lettre de transmission du mdecin de garde chez
BIOTRIAL au CHU dautre part.
Il ressort du tmoignage du mdecin prsent le dimanche jusqu 18h, comme indiqu
dans le rapport, que le volontaire a t vu et questionn par lui plusieurs reprises, que
les manifestations signales par le volontaire en dbut de matine ne prsentaient pas de
caractre alarmant et quelles avaient cess en fin de matine.
La mission estime quil aurait t souhaitable dassurer une surveillance et un examen
clinique plus systmatiques entre le dbut daprs midi et 18h30. Cependant, elle na
pas considr quil y ait eu l un manquement manifeste de la part du mdecin de garde
et de BIOTRIAL.
2. En lespce, la mission estime () quune injonction doit tre adresse BIOTRIAL pour quil
prsente sans dlai un plan daction, conditionnant le maintien de son autorisation() .
Ce faisant, lIGAS va lencontre de la position de lANSM, autorit comptente en matire de
tenue dessai cliniques, laquelle na jamais ne serait-ce quenvisag de prendre une telle dcision
ou une quelconque injonction compte-tenu du respect non quivoque par BIOTRIAL des
conditions dobtention et de maintien de lautorisation.
3. Sagissant enfin du plan daction prconis par la mission, BIOTRIAL demeure la disposition
des inspecteurs de lARS ou de lANSM, disposant dune comptence en matire de recherche
biomdicale, afin de collaborer toute nouvelle inspection quils jugeraient ncessaires pour
vrifier la bonne application dun tel plan.
La mission prend bonne note de cet engagement.
134
V.
Les risques pour les personnes se prtant des tudes de premire administration chez
lhumain sont extrmement limits, les EIG rares, lengagement du pronostic vital dun sujet
rarissime
Comme le souligne la mission dinspection, la survenue dvnements de gravit majeure en 1re
administration est rarissime.
1. La mission de lIGAS indique quil existe peu de donnes disponibles sur le sujet.
Afin de corroborer le caractre exceptionnel et accidentel de loccurrence survenue en lespce,
lIGAS pourra utilement se reporter, de premire part, ltude ralise par le Club Phase 1 :
Serious adverse events in early drug developpment : results from a 6-year survey conducted in
France by the Club Phase I .
Dautre part, lIGAS pourra aussi utilement se rapporter aux tudes suivantes :
Johnson RA1, Rid A2, Emanuel E3, Wendler D4 Risks of phase I research
with healthy participants: A systematic review. Clin Trials. 2016 13(2):149-60 ;
Emanuel EJ1, Bedarida G2, Macci K2, Gabler NB3, Rid A4, Wendler D5..Quantifying the risks of
non-oncology phase I research in healthy volunteers: meta-analysis of phase I studies. BMJ. 2015 ;
Sibille M, Deigat N, Janin A, et al. Adverse events in phase I studies: a report in 1015 healthy
volunteers. Eur J Clin Parmacol. 1998;54:13-20 ;
Lutfullin A, Kuhlmann J, Wensing G. Adverse events in volunteers participating in phase I clinical
trials: a single center five year survey in 1,559 subjects. Int J Clin Pharmacol Ther 2005;43:21726 ;
Wensing G1, Ighrayeb IA, Boix O, Bttcher M.The safety of healthy volunteers in First-in-Man
trials - an analysis of studies conducted at the Bayer in-house ward from 2000 to 2005. Int J Clin
Pharmacol Ther. 2010 48(9):563-70 ;
Orme M1, Harry J, Routledge P, Hobson S. Healthy volunteer studies in Great Britain: the results
of a survey into 12 months activity in this field. Br J Clin Pharmacol. 1989 27(2):125-33 ;
Rosenzweig et al, Clin. The Placebo Effect in Healthy Volunteers: Influence of experimental
conditions on the adverse events profile during Phase I studies. Pharmacol. Ther. 1993; 54: 578-83.
2. Ainsi, et comme le souligne la mission de lIGAS elle-mme, les EIG sont rares dans les essais
de phase 1 et les cas dans lesquels le pronostic vital dun sujet a t engag sont heureusement
doccurrence infinitsimale.
Ces donnes tendent donc bien dmontrer que laccident survenu au dcours de lessai du
laboratoire BIAL ralis par BIOTRIAL revt un caractre exceptionnel dont la matrialisation, en
dehors de tout signe dalerte, ne pouvait tre anticipe par lun quelconque des professionnels
intervenus dans cette tude ou au dcours de la prise en charge du sujet.
Si tous les acteurs en prsence, et BIOTRIAL en premier chef, saccordent tout mettre en uvre
pour amliorer les pratiques et faire encore davantage diminuer le risque de ralisation de tels EIG,
la volont de trouver un responsable tout prix dans la survenue dun accident aussi exceptionnel
est tout la fois strile et inefficace.
Lidentification de mesures susceptibles de palier la ritration de tels drames devrait tre lobjectif
premier de lIGAS qui introduit ici un biais dans lanalyse de la situation et de ses causes en
135
recherchant de faon dogmatique la responsabilit des oprateurs intervenus dans lessai plutt
quen se livrant une analyse objective des causes.
Conclusion
Aucun des trois prtendus manquements que la mission de lIGAS argue tre imputables
BIOTRIAL ne saurait tre srieusement retenus.
Sagissant du premier, non seulement la mission se livre une rcriture la fois mensongre et
charge de la chronologie des faits, mais au surplus elle nhsite pas crer des obligations nonprvues par le lgislateur et allant lencontre de principes dordre public dont la mconnaissance
est pnalement sanctionne (au cas particulier, le secret mdical).
Sur le second prtendu manquement, la mission ne sembarrassant pas de fondement textuel ses
assertions, senlise dans ses propres contradictions.
Enfin, sagissant du dernier manquement argu, il repose lui aussi sur une interprtation errone de
la rglementation applicable.
La mission maintient son apprciation sur ces trois manquements.
V. Observations dtailles de BIOTRIAL sur le projet de rapport de lIGAS
Au regard des observations et des rponses qui prcdent, la mission sest borne commenter les
lments nouveaux du tableau ci-dessous.
Extrait du projet de rapport

et emplacement
Observations de BIOTRIAL
La suspension dun essai

suite la survenue dun
est constitutive dun fait
nouveau
de
scurit .
synthse p.7
Faux. Le lundi 10 janvier 2016, ltude na pas t

suspendue, mais uniquement ladministration du
produit.
La mission estime que la

responsabilit de BIOTRIAL
est engage sur les points
Sources
La mission : dont acte, tant observ que cela ne

change pas le sens de lobservation.
Si la mission estime que la responsabilit de
BIOTRIAL est engage cest--dire si des fautes ont
t commises consistant, par exemple, en un nonrespect dobligations lgales et rglementaires, elle doit
136
suivants :
p. 9
tre en mesure de la prouver. A dfaut, il sagit de

propos diffamants ou dnigrants susceptibles, en
loccurrence, dengager la responsabilit de leurs
auteurs.
A noter dailleurs que les choix oprs dans le cadre de
la recherche, bien que pouvant tre clairs par des
informations transmises par linvestigateur, sont de la
responsabilit du promoteur. Tel est notamment le cas
sagissant du choix final des doses.
Il est donc faux daffirmer que la responsabilit de
BIOTRIAL est engage sur le choix de la dose en MAD
5.
Ces
effets
indsirables
graves
(EIG)
et
leur
signalement
lautorit
sanitaire intervenu avec retard
le jeudi 14 janvier 2016 ()
p.13
Cette affirmation est totalement errone ; les soi-disant

EIG qui sont en ralit des suspicions dEIGI et
qualifis comme tels partir du 13 janvier 2016 ont t
dclars dans les dlais lgaux et rglementaires.
Articles R. 1123-42 et R. 1123-47 du CSP
Arrt du 14 avril 2014
Jeudi 14 janvier 2016 :

lANSM est informe par
BIOTRIAL de la survenue
dun EIG dans le cadre de
lessai p.16
Faux. La mission se contredit avec les informations

prsentes en page 50 de son propre rapport. LANSM a
t informe ds le 13 janvier 2016 aprs-midi comme
cela est mentionn par la mission de lIGAS et bien
entendu confirm par BIOTRIAL.
la mission a conduit son

analyse au regard : p.17
Certains textes fondamentaux ne figurent pas dans la

liste dresse par la mission, ce qui pose la question du
niveau de connaissance et de comptence des
inspecteurs en termes de recherche biomdicale.
Dj lors de la note dtape, nous avions pu constater
que la mission ignorait lexistence de la
Communication Indications dtailles concernant
ltablissement, la vrification et la prsentation des
rapports sur les vnements/effets indsirables fonds
sur des essais cliniques de mdicaments usage humain
(CT-3) - (2011/C 172/01)
La mission : une lecture plus attentive du rapport aurait
permis BIOTRIAL de constater que ce document est
cit par la mission, notamment p 47 du rapport.
Dans le cadre de ce rapport provisoire, nous avons pu
constater que la mission ignorait que larrt du 24 mai
2006 fixant la forme, le contenu et les modalits des
137
dclarations deffets indsirables et des faits nouveaux

dans le cadre de recherches biomdicales portant sur un
mdicament usage avait t abrog et remplac par
larrt du 14 avril 2014.
Aucun de ces textes ne figurent en page 17 ou 18 parmi
les rfrentiels ayant permis la mission de conduire
son analyse !
Les
conditions
dadministration
du
produitnoffraient pas une
scurit
optimale
mais
ntaient pas contraires aux
recommandations compte-tenu
du niveau de risque pressenti
& 2.1.4 p.24
Cette observation est contradictoire : Si ces conditions

sont conformes la rglementation et au protocole,
pourquoi mettre des doutes ?
et les suites qui leur ont t

donnes
par
BIOTRIAL,
agissant par dlgation de
BIAL p.28
La mission a partiellement pris en compte les remarques

initiales de BIOTRIAL concernant son positionnement
vis--vis du CPP en prcisant par endroit que
BIOTRIAL agissait par dlgation de BIAL .
Dans ces conditions, la mission doit en tirer toute les
consquences et faire preuve dune plus grande rigueur
dans ses formulations.
Ex. : sans reprendre dans le dtail lensemble des
remarques transmises la socit BIAL, par
lintermdiaire de la socit BIOTRIAL, ; Sur
quelques points, la socit BIAL (et non BIOTRIAL) a
indiqu quelle ne souhaitait pas suivre lavis du
CPP .
Les dcisions relatives aux remarques formules par le
CPP sont de la seule et unique responsabilit du
promoteur. BIOTRIAL ne saurait assumer ces choix qui
lui ont t imposs.
La mission : dont acte sur ce dernier point.

la premire remarque visait,
selon le CPP, remdier
une incohrence ( p.28
Il est remarquable de constater la manire dont la

mission dnature la ralit des faits en mettant en avant
la position du CPP qui a suggr de mettre en cohrence
certains critres dinclusion et dexclusion du protocole.
Comme nous avions pu le souligner dans nos
prcdentes observations et surtout document lors de
nos changes avec les inspecteurs de la mission, ces
recommandations avaient t formules par BIOTRIAL
lattention du promoteur lors de llaboration du
protocole.
138
Le promoteur avait dcid de ne pas suivre ces

recommandations.
Il est regrettable que la mission nait pas lhonntet de
faire tat des conseils pertinents formuls par
BIOTRIAL.
La mission : ce paragraphe concerne lvaluation

du protocole mene par le CPP. Par ailleurs, la
mission a considr que sil tait pertinent de
relever la contradiction de ces critres, il aurait
t prfrable de maintenir un questionnement
spcifique sur la consommation de cannabis.
visait surtout permettre
linclusion
de
sujets
consommant du cannabis de
faon trs modre
Note en bas de page n31
(p.29)
Cette affirmation est fausse. La mise en cohrence des

critres dinclusion et dexclusion navait pas pour
objectif de permettre linclusion de sujets consommant
du cannabis de faon trs modr puisque au contraire,
il tait prvu de ne pouvoir inclure que des sujets dont
les tests de dpistage taient ngatifs.
La mission : cette phrase vise clairer la raison

de ladjonction dans le protocole initial dun
critre dexclusion ciblant uniquement la
consommation
excessive de cannabis. Au
demeurant, il ne sagit pas dune affirmation
mais dun clairage apport sur ce point par un
membre de lquipe de direction de BIOTRIAL.
Voir dailleurs la note en bas de page n35 (p. 32) qui
confirme nos commentaires
Si le protocole de lessai
BIAL-BIOTRIAL tait
p.31
les dcisions devant tre
prises conjointement par le
promoteur
BIAL
et
linvestigateur BIOTRIAL p.
33
Au total, les modalits

retenues
par
BIAL
et
BIOTRIAL
en
matire
descalade de doses ne
contrevenaient
pas
aux
pratiques usuelles dans ce type
dessai. p.35
Non, il sagit du protocole de lessai BIAL.
La mission : dont acte.

BIOTRIAL nest pas linvestigateur.
En application de larticle L. 1121-1 du CSP
linvestigateur ne peut tre quune personne physique.
Une fois encore la dcision finale revenait au promoteur

et il convient de supprimer la rfrence BIOTRIAL.
BIOTRIAL note cependant avec satisfaction que les
modalits descalade de dose dcides par le promoteur
trouvent lassentiment de la mission de lIGAS.
La mission : le rapport se borne constater que

ces modalits ne contrevenaient pas aux pratiques
usuelles. Il ne les approuve pas.
139
Des
conditions
de
suspension et darrt de
lessai peu explicites p.36 et
synthse p.6
Mme si le protocole est selon la mission de lIGAS

insuffisamment dtaill, BIOTRIAL a une procdure
trs prcise ce sujet, qui reprend la rglementation
internationale.
SOP 5.1.8
Consignes de scurit/ critre darrt dans les tudes de
1re administration lhomme
cette imprcision est de

nature contrarier le bon
accomplissement
des
diligences prvues par la
rglementation en matire
dvnement
indsirable
grave, en vue de la scurit
des personnes se prtant
lessai p.39.
Cette affirmation est fausse. La mission ne dmontre

pas que ces ventuelles imprcisions aient mis en
danger la scurit des personnes se prtant lessai ;
celle-ci a t assure.
En outre, les informations concernant les responsabilits
de dclaration des vnements indsirables taient bien
synthtises dans la prsentation de visite de mise en
place. Cette visite est selon les BPCs obligatoire et la
prsence des reprsentants du promoteur et de Biotrial
est bien formalise. Les diligences prvues taient donc
bien connues des diffrentes parties.
SOP 5.1.4 Visite de mise en place dune tude de phase
I.
Prsentation de la visite de mise en place.
La
survenue
deffets
indsirables orientant vers le
systme
nerveux
central
(troubles de la vision, maux de
tte) chez des volontaires de la
cohorte MAD 10mg nont pas
t considrs comme des
effets indsirables graves.
De fait, leur caractre non
inhabituel, dans ce type
dtudes,
leur
volution
rversible, leur intensit ne
relevaient pas de la dfinition
rglementaire des EIG admise
internationalement p.42
BIOTRIAL tient souligner quil nest pas

scientifiquement justifi darrter ncessairement un
essai en cas de survenue dun EIG, et cest la raison
pour laquelle ce critre nest pas considr au niveau
international comme un critre darrt dans la
majorit des protocoles. Tout dpend de limputabilit
au produit, du type dvnement et de son niveau de
svrit entre autres. Les donnes suivantes illustrent ce
propos quant labsence de mise en jeu du pronostic
vital ou de svrit des EIG.
Le Club phase I a effectu dans le cadre de ses travaux
une analyse des EIG survenus en France dans les essais
de phase 1 de 2004 2011 : 154 EIG (0,4%) ont t
rapports sur 36158 sujets exposs : 100 (65%)
ntaient pas lis au produit exprimental et 54 (35%)
taient possiblement lis au produit exprimental. Seize
(16) seulement ont t considrs avec une svrit
cliniquement significative (0.04%).
(A. Patat, Y. Donazzolo, M. Sibille, I. Paty, S. Chalon,
S. Baird-Bellaire, H Caplain. Serious adverse events in
early drug development : results from a 6-year survey
conducted in France by the Club Phase I, ASCPT
annual meeting, Dallas 2nd- 5th March 2011, CPT ; 89 :
S68.; )
la
gestion
lors
de
la
A ce stade, la mission ne peut utiliser le terme EIG.
140
survenue du 1er EIG a t

entache de 3 manquements
majeurs p.42
Comme nous lavons expos dans nos premires

observations (p. 12), il convient de qualifier avec
rigueur les vnements, qualification qui doit prendre en
compte le moment auquel la notion de gravit doit tre
apprcie, et ce conformment aux textes
rglementaires en vigueur.
Lquipe BIOTRIAL en
charge de lessai ne sest pas
tenue informe de ltat de
sant du volontaire 2508 .
p.44
La mission de lIGAS cre la charge de BIOTRIAL

des nouvelles obligations qui sopposent au principe du
secret mdical et donc ne peuvent tre mises en uvre.
Le
manquement
majeur
reproch par la mission porte
sur le devoir de protection des
volontaires
incombant
linvestigateur qui existait de

sa
part
de
sinformer
activement et rgulirement de
ltat de sant du volontaire
hospitalis. Le fait que
BIOTRIAL ne se soit pas mis
en situation de recueillir cette
information relve de sa
responsabilit et non de celle
du CHU. p. 46
Cette incohrence est dailleurs souleve en page 52 par

la mission de lIGAS qui souligne que le refus des
mdecins de communiquer des informations mdicales
ntait pas critiquable.
Sur ce point nous vous invitons galement consulter la
note ralise par Monsieur le Professeur Bruno PY.
Il est noter que parmi les

trs nombreuses procdures
crites
labores
par
BIOTRIAL la mission na eu
connaissance
daucune
dfinissant la conduite tenir
dans une telle circonstance.
p. 45
Faux. Une procdure durgence au cours dune

durgence existe. Il est bien prcis que le sujet devient
un patient sous la responsabilit de lhpital ds son
arrive au CHU.
La mission estime que

lesprit des bonnes pratiques
et de la rglementation nont
pas
t
respects
par
BIOTRIAL. p.45
Faux, comme ci-dessus cest une interprtation des

inspecteurs de lIGAS. La scurit des sujets est la
priorit n1 de BIOTRIAL.
La dcision de BIOTRIAL
reflte la prise de conscience
par BIOTRIAL () p. 50
Une fois encore il ne sagit pas de BIOTRIAL, mais de

BIAL.
Absence dinformation sur le

produit en exprimentation
disponible pour les mdecins
du service des urgences ce
Faux car systmatiquement en dbut dtude

BIOTRIAL transmet en plus des dates dtudes, un
rsum du protocole qui donne les informations
importantes sur le produit test et informe si un antidote
SOP 3.3.3 Procdure durgence au cours dune

durgence.
Il est noter que les inspecteurs de lANSM qui

connaissent trs bien les BPCs et la rglementation
nont pas mis de remarque de ce genre. (Conclusions
rapport ANSM)
dimanche soir. p.52
141
est disponible ou pas, ce qui ntait pas le cas ici.

Cette communication est ralise conformment aux
engagements pris par BIOTRIAL dans le cadre des
accords signs avec le CHU ncessaires lobtention de
lautorisation de lieu mais galement conformment aux
dispositions de larticle 3 du larrt du 29 septembre
2010 (JORF 21/10/2010)
Ce rsum mentionne galement : Le BIA 10-2474 et
le placebo seront administrs par voie orale avec 240
ml deau plate, le matin aprs un jene dau moins 8
heures
Les quipes du CHU ne pouvait ignorer cette
information.
RSUM DU PROTOCOLE: BIA-102474 / 1BIAL35
N EUDRACT: 2015-001799-24
La mission : la mission ne le conteste pas. Elle se

borne constater que les professionnels des
urgences ce dimanche soir navaient pas
connaissance de cette information.
le refus de communication
des donnes au promoteur et
linvestigateur
concernant
lvolution de ltat de sant
des volontaires hospitaliss et
leur prise en charge p. 53
Cette phrase semble incomplte.
la cellule de crise a t
installe au CHU de Rennes
qui a assur le pilotage des
oprations en lien avec lARS
et le ministre de la sant
p.53
Il est regrettable que la mission oublie de citer parmi les

participants cette cellule de crise, BIOTRIAL, qui a
galement t actif et prsent afin de grer les
consquences de laccident en lien permanent avec les
diffrentes autorits.
Le suivi des volontaires par

BIOTRIAL et par le CHU au
dcours de lessai p. 53
La mission : dont acte, tant prcis que la

mission traite ici du pilotage de la cellule.
Les dveloppements du paragraphe 3.2.4 ne refltent
nullement lensemble des actions de suivi mises en
uvre par BIOTRIAL laissant penser que seules les
autorits sanitaires et la ministre de la sant ont t
actives dans laccompagnement des volontaires.
Cest occulter le rle central de BIOTRIAL dans la
planification des visites au sein des services du CHU en
vue de raliser des IRM, visites qui se sont droules
aprs un examen clinique ralis au sein des locaux de
BIOTRIAL.
Aucune information napparat non plus sur les mesures
mises en uvre par BIOTRIAL la demande de
142
lANSM dans le suivi de lessai et rappeles

prcdemment.
La question se pose ds lors

du maintien de lautorisation
de lieu accorde la socit
BIOTRIAL. La gestion mise en
uvre par BIOTRIAL et son
quipe lors de ces vnements
met en cause en effet leur
comptence pour assurer la
scurit
des
volontaires
participants des essais. Et un
peu plus loin :
BIOTRIAL et son quipe ont
manqu de la vigilance et la
ractivit quelle exigeait pour
assurer la protection des
volontaires. p.55 et 56
Le plan daction prconis
par la mission 3.3 p.56
Ceci est une interprtation non justifie des inspecteurs

de la mission de lIGAS avec une mise en doute des
comptences des quipes mdicales de BIOTRIAL
sachant que les inspecteurs de lANSM et de lARS
nont jamais relev ce type de manquement. Les
lments requis pour obtenir et conserver lautorisation
de lieu conformment larrt cit nont jamais t
remis en question par aucune instance depuis plus de 20
ans.
Arrt du 29 septembre 2010
.
Si tout process peut tre amlior et de nouvelles

formations organises il nest cependant pas possible de
sous-entendre que le suivi des volontaires nest pas
correctement ralis sachant que le personnel
BIOTRIAL est form au minimum une fois par an aux
gestes durgence et aux ractions en face dvnements
indsirables.
Une procdure va tre crite pour disposer de consignes
encore plus prcises lors de la survenue dun tel
vnement mais en lespce, le problme essentiel reste
le manque dinformations fournies par le CHU.
La convention avec le CHU sera donc revue pour
dtailler plus prcisment les responsabilits de chacun
en cas de crise.
La mission : la mission prend acte de cette initiative
laquelle il convient dassocier les autorits sanitaires.
SOP 3.2.2 : Surveillance clinique
SOP 3.3.3 : Procdure durgence au cours dune
durgence
SOP3.3.4 : Formation aux gestes durgence
SOP 3.3.9 : Procdure de premier secours face une
personne inconsciente
en cours dtude
143

BIOTRIAL
MO 5.2.7 : Conseil de surveillance des donnes de
scurit et compterendus de runions
4.1.2 La littrature laisse
penser que les risques pour les
personnes se prtant des
tudes
de
premire
administration chez lhumain
sont extrmement limits
p.58
Nous pouvons galement citer ltude ci-dessous

portant sur les symptmes observs chez des volontaires
sous placebo dans le cadre dune tude de phase I.
Rosenzweig et al, Clin. The Placebo Effect in
Healthy Volunteers: Influence of experimental
conditions on the adverse events profile during
Phase I studies. Pharmacol. Ther. 1993; 54: 578-83.
In contrast to the plethora of publications on placebo
effects in patients, very little is known about placebo
effects in healthy volunteers during clinical
pharmacology studies. We therefore reviewed the
adverse events spontaneously reported during placebo
administration in 109 double-blind, placebocontrolled studies involving 1228 volunteers. The
overall incidence of adverse events in the healthy
volunteers during placebo administration was 19 %.
As expected, complaints were more frequent after
repeated dosing (28 %) and in elderly subjects (26 %).
Overall, the most frequent adverse events were
headache (7 %), drowsiness (5%) and asthenia (4 %)
with some variation depending on study design and
population. In conclusion, these data shed new light on
the impact of experimental conditions on the results of
safety evaluations in healthy volunteers participating in
clinical pharmacology studies.
Recommandation
n12 :
Veiller assurer lappui et
laccompagnement ncessaires
des CPP pour concilier au
mieux lattribution alatoire
des protocoles avec les
besoins dexpertise requis
pour lexamen de certains
protocoles p.69
Souhaiter la fois une expertise suffisante et un tirage

au sort alatoire est difficilement compatible. Dailleurs
le tirage au sort alatoire des tudes de phase I nest
pratiqu nulle part au monde. Les avis thiques des
comits sur les projets de pharmacologie cliniques se
font systmatiquement sur des comits spcialiss ou
ayant une forte expertise et exprience dans le domaine
du fait de liens privilgis avec les socits ralisant ces
essais. Lexemple ultime est les Pays Bas avec un seul
comit valuant tous les projets de phaseI dans des
temps record. Cest pourquoi lide de les soumettre en
France un comit comportant des experts comme tel
en est le cas pour les tudes en oncologie ou en
pdiatrie a du sens. Un tirage au sort alatoire serait une
autre spcificit franaise qui ne pourrait que nuire
lattractivit de raliser de telles tudes en France.
Il faut aussi noter que la France est lun des seuls pays
au monde demandant au CPP davoir une valuation
mthodologique alors que la comptence en particulier
par rapport aux tudes de phase I nest pas prsente au
sein de tous les CPP de France.
Ailleurs, cette mission dvaluation de la mthodologie
est de la responsabilit des autorits de sant qui en ont
144
la comptence et surtout qui ont accs lhistorique de

toutes les tudes avec toutes les classes
pharmacologiques ralises en France et en Europe
(fichiers Eudract & Eudravigilance). Ni les membres de
CPP ni les investigateurs nont malheureusement accs
ce type de donnes.
la circulaire du 1er mars
2016 qui y fait suite, il est
impratif de considrer tout
survenant dans le cadre dun
essai de 1re administration
lhomme comme un fait
nouveau de scurit imposant
la suspension et devant tre
dclar sans dlai. p.70
Au demeurant cette circulaire politique na dautre but

que dofficialiser linterprtation errone des textes en
matire de vigilance produite par la mission
dinspection.
Il est mentionn que sagissant des essais sur le
volontaire sain, pour tout effet indsirable grave
conduisant une hospitalisation, je demande quil soit
considr comme un fait nouveau et dclar sans dlai
() compter du jour o le promoteur en a
connaissance. Un tel vnement doit conduire la
suspension immdiate de lessai jusqu la
dmonstration de labsence de danger pour les
volontaire sains.
Or sil sagit dun effet , lexistence dun lien avec
lessai est suppos, ce qui induit une suspicion de
danger pour les autres sujets et donc impose la prise
dune mesure urgente de scurit conduisant
suspendre ou arrter lessai.
Il ne sagit ni plus ni moins que dun rappel de la
rglementation en vigueur. Cette circulaire nimpose
pas de contraintes nouvelles quil conviendrait de
mettre en uvre lorsquun promoteur et un
investigateur sont confronts un vnement
indsirable grave. Or, face de tels vnements, toute la
difficult est darriver, sur le moment et face un cas
isol, dterminer le lien probable avec lessai ou le
produit.
Enfin, sagissant dune nouvelle information et dun
nouveau recueil de consentement avant toute nouvelle
administration du produit de ltude cette exigence
figure dans les textes.
Si, aprs la mise en uvre dune mesure de scurit le
promoteur dcide de poursuive ltude, il doit soumettre
une demande de modification substantielle dans les 15
jours qui sera examine par le CPP (R. 1123-55 du
CSP) et ce dernier doit s'assurer qu'un nouveau
consentement des personnes participant la recherche
est bien recueilli si cela est ncessaire (L. 1123-9 du
CSP).
Lentreprise ne disposait pas

dune procdure spcifique de
gestion
des
vnements
indsirables graves p. 72
Les inspecteurs mettent en cause le travail mme dune

quipe dans un centre de phase I.
Tout EIG suscite immdiatement une runion dune
cellule durgence entre linvestigateur, le Directeur
mdical, des personnes du rglementaire et de lAQ
puis trs rapidement avec les reprsentants du
promoteur. Dans ce cas, cette runion a eu lieu
145
immdiatement le lundi 10 janvier 2016 et 3

reprsentants du promoteur sont arrivs sur place ds le
mardi 11 janvier 2016 pour aider mieux comprendre
les vnements et prendre les mesures ncessaires.
en cours dtude
BIOTRIAL
La mission : la mission constate que si une cellule

danalyse a bien t runie en urgence le 11
janvier, les professionnels de la socit
BIOTRIAL ayant eu auparavant faire face
lvnement indsirable grave survenu ne
disposaient pas dune procdure leur permettant
de le grer au mieux. Ce fait na pas t contest
au cours des entretiens de la mission.
Rennes, le 29 avril 2016
Annexe :
Travail de recherche sur les devoirs dinformations entre mdecins ralis par Bruno
PY, Agrg des Facults de Droit, Professeur de Droit priv et sciences criminelles
147
OBSERVATIONS DU CPP
COMITE DE PROTECTION DES PERSONNES OUEST VI
Centre Hospitalier Universitaire Cavale Blanche Avenue Tanguy Prigent 29609 BREST Cedex
Prsidente
Dr. D. CARLHANT
Vice Prsidente
Mme QUENTEL
Secrtaire Gnral
Mme TIGREAT
Secrtaire dlgue aux finances
Mme LEILDE-BALCON
A
lattention de
La section des rapports de lIGAS
Brest, le 26 avril 2016
Objet : Procdure contradictoire/enqute sur des incidents graves survenus dans le cadre
de la ralisation d'un essai clinique phase 1
Rponse au rapport n2016-012R
Paragraphe 2.1.5. : Le CPP a rendu un avis conforme la rglementation et
formul des remarques pertinentes pages 24 30
Paragraphe 2.1.5.2
Page 26 Les conditions de dlibration du CPP nappellent pas dobservations
particulires lexception de la gestion des DPI
Rponse au 4me alina page 27 : Lors de leur candidature, tous les membres du
CPP transmettent au Directeur de lARS, en annexe de leur dossier, une
Dclaration Publique dIntrt.
Le rglement intrieur du CPP Ouest VI a t transmis chacun des membres. Il
rappelle que les membres du Comit, les experts et les spcialistes sont soumis
aux obligations prvues par la loi du 29 dcembre 2011.
Avant toute dlibration, le prsident demande aux membres prsents de
signaler tout lien dintrt direct ou par personne interpose : il en rsulte que
ne participe(nt) pas la dlibration la(les) personne(s) qui a(ont) un lien
professionnel, familial, personnel, financier, durable, ponctuel, pass ou actuel
avec un promoteur/demandeur.
Les difficults rsident dans le lien dintrt des membres avec leur employeur
lorsque le CHRU est promoteur dune recherche.
Paragraphe 2.3 : Le contexte de fonctionnement du CPP ouest VI met en vidence

diffrents points de proccupation pages 39 41
148
Rponse au 2me alina page 39 : le mouvement de grve sest achev le 30

avril 2015. Cet vnement est non corrl laccident cit en objet: le
protocole a t examin aprs la fin du mouvement et dans le cadre normal de
lexamen dun dossier.
Rponse au 3me alina page 40 :

- Concernant la frquence et lanciennet des relations entre le CPP Ouest VI
et Biotrial, elles sont du mme ordre que celles que le CPP entretient avec le
CHRU de Brest promoteur ou avec dautres demandeurs de linter-rgion.
Elles ne peuvent en aucun cas tre mises en avant comme tant susceptibles
dmousser la vigilance du CPP. Le CPP examine trs consciencieusement
et avec la mme rigueur chacun des dossiers soumis, que la promotion soit
industrielle ou institutionnelle.
-
Pour valuer lactivit relle du CPP, il y a lieu de considrer lensemble

des protocoles analyss. voir pice jointe n1 :
Concernant le nombre de projets de recherches valus chaque anne
par le CPP Ouest VI, lactivit de ce dernier se situe dans la moyenne de
lactivit des CPP franais. Par ailleurs aucun texte ne rgule le nombre
de dossiers examiner par sance.
La composition du CPP Ouest VI prsente effectivement un nombre
important de postes vacants :
o 1 supplant dans la catgorie 1 : Personnes ayant une
qualification et une exprience approfondie en matire de
recherche biomdicale.
o 1 supplant dans la catgorie 2 : Mdecin.
o 1 titulaire et 1 supplant dans la catgorie 5 : Personnes
qualifies en raison de leurs comptences lgard des questions
dthique.
o 1 supplant dans la catgorie 6 : Psychologue.
o 1 supplant dans la catgorie 7 : Travailleur social.
o 2 supplants dans la catgorie 8 : Personnes qualifies en raison
de leurs comptences en matire juridique ;
cependant le taux de prsence chaque sance est trs lev, en
moyenne 14 membres, quand les dlibrations du comit pour tre
valables ncessitent la prsence dau moins 7 membres, conformment
lArticle R-1123 du CSP.
Paragraphe 4.3.3. : Mieux garantir lindpendance et la qualit du travail des CPP

pages 67 69
Paragraphe 4.3.3.1 : rponse au 1er alina: Il nexiste pas dans le code de la

sant de dispositions demandant aux CPPs dexercer une vigilance sur la
conduite de la recherche, en particulier en matire danalyse des effets
indsirables.
La Prsidente du CPP Ouest VI
Dominique CARLHANT-KOWALSKI
149
PIECE JOINTE N1
REPARTITIONDESPROTOCOLESEXAMINESENSEANCEEN20132014
ET2015
2013
2014
2015
Total
MEDICAMEN DISPOSITIF
T
MEDICAL
18
1
31
4
23
6
72
HORSPRODUITDE
SANTE
12
11
10
11
SOINSCOURANTS Modification
Substantielle
7
91
8
92
11
133
33
26
316
NOMBREDEMODIFICATIONSSUBSTANTIELLESEXAMINEESEN2013
2014ET2015
MS
2013
91
2014
92
2015
133
NOMBREDEPROTOCOLESMOYENPARSEANCE
nombrede
nombredeprotocoles Nombredeprotocolemoyen/sance
sances
2013
2014
2015
11
11
12
38
54
50
3,5
4,9
4,2
Total
38
54
50
151
Rponse de la mission aux remarques de la prsidente du CPP Ouest VI

Sur la gestion des dclarations dintrt :
Observation maintenue. La mission a constat que la prsidente du CPP ne disposait pas de
lensemble des dclarations dintrt des membres du CPP Ouest VI.
Sur la grve des CPP
La mission prcise quelle sest borne mentionner certains lments de contexte entourant les
dlibrations du CPP sur le protocole BIA 10-2674. Elle a constat que le directeur de BIOTRIAL
stait alors publiquement exprim sur les consquences dfavorables du mouvement de grve des
CPP pour les dlais dexamen des protocoles.
Sur lapport des CPP
La mission nindique pas que les CPP sont investis dune mission danalyse des effets indsirables.
Elle fait rfrence aux limites de lintervention des CPP dans le cadre de larticle L112-10
sagissant notamment de la qualit de linformation donne aux volontaires en vue de confirmer
leur consentement.

Rapport Final de L'igas Sur L'essai Clinique Mortel À Rennes (Tome 2)

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Rapport Final de L'igas Sur L'essai Clinique Mortel À Rennes (Tome 2)

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Inspection gnrale

des affaires sociales

ENQUETE SUR DES INCIDENTS GRAVES

Christine dAUTUME et Dr Gilles DUHAMEL

- MAI 2016 2016-012R

IGAS, RAPPORT N2016-012R

IGAS, RAPPORT N2016-012R

OBSERVATIONS ANSM .......................................................................................................................................... 5

IGAS, RAPPORT N2016-012R

IGAS, RAPPORT N2016-012R

IGAS, RAPPORT N2016-012R

IGAS, RAPPORT N2016-012R

IGAS, RAPPORT N2016-012R

IGAS, RAPPORT N2016-012R

IGAS, RAPPORT N2016-012R

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Modle de rapport clinique actuellement en vigueur

Protocole : version / date

- Recommandation PedCo oui / non

1. Justification / rationnel de lessai

La slection des sujets est-elle bien justifie au regard de la pathologie et du stade de

2.1. Critres dinclusion / de non inclusion lis aux patients

3.3. Modalits de surveillance

paramtres d'valuation de la tolrance

Les mthodes et frquence dvaluation, denregistrement et danalyse des paramtres de

Les critres darrt sont-ils bien dcrits ?

vnement indsirables (EI)

Vrifier les paramtres suivants :

comit indpendant de surveillance des donnes de tolrance

4. Modalits dutilisation des produits tests

4.1. Mdicament tudi

sans AMM (se rfrer la BI / DME / arguments promoteur)

analyser les donnes disponibles (issues de la BI, du DME)

issues des essais en cours ou termins (PK, interactions, donnes de tolrance et

issues de la classe pharmacologique du ME test

nombre de patients dj exposs au ME, nombre dessais raliss en FR/CE/pays

analyser le mcanisme daction

4.2. Mdicament comparateur

5. Si 1re administration lhomme

5.1. Description et justification des modalits de ralisation de l'essai

5.3. Surveillance des sujets

6. Si essai en pdiatrie (c-a-d sujet < 18 ans)

o si utilisation de MNE : vrifier le rationnel de lutilisation de mdicaments non exprimentaux

Avis des experts

Cocher une seule case

Libell des questions transmettre au promoteur :

EVALUATION DES REPONSES AUX QUESTIONS POSEES (EVALUATION INITIALE)

Question(s) pose(s) (au promoteur) :

Avis des experts

Cocher une seule case

Avis des experts oui

Cocher une seule case

EVALUATION DES REPONSES AUX QUESTIONS POSEES (AMENDEMENT N - date)

Avis des experts

Cocher une seule case

IGAS, RAPPORT N2016-012R

Rapport du Comit Scientifique Spcialis Temporaire (CSST) Inhibiteurs de la

de lIGAS, reprsentants des agences europenne et portugaise). Cette phase restreinte a,

(Pharmacologie Clinique, Centre Rgional de Pharmacovigilance et dInformation sur le Mdicament, CHU

4. Rappel sur le systme endocannabinode

il interagit au niveau des rcepteurs du glutamate de type NMDA (Nmthyl D

antihypertenseur et secondairement utilis pour dvelopper la pilosit), et dans divers

quasi totale. Mme sil convient de tenir compte de la variabilit exprimentale, la