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Bioqumica inmunolgica

7. Respuesta del sistema inmune frente a


agentes patgenos y tumores.

Donde y c
cmo tiene lugar la respuesta inmune
inmune?
Donde tiene lugar la
captaci
captacin de ant
antgenos?
Los antgenos presentes en los tejidos son
capturados y/o viajan a travs de los conductos
linfticos hasta los ganglios. Los que entran por
la circulacin general, lo hacen hasta el bazo

Por qu
qu clulas?
En los tejidos, las clulas dendrticas y los
macrfagos son las ms importantes implicadas
en la presentacin, as como Linfocitos B. En el
bazo las clulas B esplnicas, as como clulas
dendrticas.

Donde tiene lugar la


presentaci
presentacin de ant
antgenos a
clulas T?
En ambos tejidos/rganos tiene lugar una
efectiva presentacin de antgenos por las
clulas presentadoras.

Cmo ocurre la captaci


captacin
de ant
antgenos?
Clulas como las dendrticas cutneas
(Langerhans), o los macrfagos residentes en los
tejidos, ejercen una funcin de vigilancia
contnua capturando y procesando antgenos
tisulares.

A d
dnde migran las APC?
Por lo general al ganglio linftico regional
prximo, a travs de los conductos linfticos.
Durante ese trnsito, y dependiendo de seales
concomitantes (inflamatorias), las clulas
dendrticas maduran hacia un fenotipo
inmunognico, que les permite presentar y
estimular eficazmente a los linfocitos T.

Cmo y cu
cundo ocurre la
presentaci

presentaci n de ant
antgenos a
clulas T?
En los ganglios las clulas presentadoras
(incluido linfocitos B), presentan los antgenos
asociados a MHC-II a clulas Th. Las dendrticas
pueden presentar antgenos via MHC-I y de esta
manera estimular tambin a Tc,

Qu tipos de respuesta ofrece el sistema inmune?

Toxinas
Bacterias extracelulares
Bacterias intracelulares
Virus
Parsitos (protozoos y metazoos)
Clulas de otro individuo (rechazo)
Clulas cancerosas

Mecanismos que actan frente a toxinas

Anticuerpos
neutralizantes

Neutralizacin de toxinas

Toxicidad

Previene
toxicidad

Mecanismos que actan frente a patgenos


extracelulares (bacterias) (I)

NEUTRALIZACI
NEUTRALIZACIN
`

La adhesin bacteriana a
las clulas forma parte del
mecanismo patognico

Bloqueo de la adhesin
bacteriana a las clulas

Previene
infecci
infeccin

Mecanismos que actan frente a patgenos


extracelulares (bacterias) (II)
Bacteria en el espacio extracelular

OPSONIZACION

+
Ab

Unin al receptor Fc

Fagocitosis

Mecanismos que actan frente a patgenos


extracelulares (bacterias) (III)

Bacteria en sangre

Lisis por
complemento

Lisis

+
Ab &
COMPLEMENTO

Opsonizacin

Complemento +
unin al receptor Fc

Mecanismos inmunitarios que actan frente a


patgenos intracelulares (bacterias)
1) El macrofago ha fagocitado

Activacin del
Macrfago

mycobacterium tuberculosus

Clula Th1

Citoquinas

Th
Macrfago
2) El mycobacterium ha sido
fagocitado, pero no destruido

3) Activacin de los mecanismos


de destruccin intracelular

Mecanismos inmunitarios que actan frente a virus


Anticuerpos
neutralizantes

CTL

CTL

Ataque por Tc
Infeccin viral

CITOXICIDAD

Cuando una clula es infectada por un


virus, parte de las protenas virales
presentes en el citoplasma, como
consecuencia de la replicacin viral,
son procesadas por el proteasoma y
expresadas en la membrana celular
asociadas a MHC-I
Cuando el linfocito Tc reconoce a
travs de su TCR un antgeno viral
asociado a MHC-I, ataca a dicha
clula y la destruye.

As
As mata una c
clula TC a una c
clula infectada...
Granzimas
Citoquinas citot
citotxicas
Perforinas

Respuestas frente a parsitos


Son agentes pat
patgenos muy diversos y de tama
tamao muy superiro a
las c
clulas inmunes: protozoos (amebiasis, malaria, leishmaniasis,
etc.) y helmintos (ascaris, oxiuros, schistosoma, etc.).
Respuesta frente a protozoos: anticuerpos + complemento frente a
las formas extracelulares y respuesta celular contra las formas
intracelulares
Respuesta frente a helmintos: IgE + respuesta inflamatoria local

Ameba

Giardia L

Trichuris

Ascaris lumbricoides

Respuesta frente a par


parsitos
Por su tamao, la mayora de los
parsitos no pueden ser
fagocitados. Sobre ellos tampoco
actan los Tc.
Hay fundamentalmente una
respuesta mediada por anticuerpos
(IgE), fruto de la respuesta del
sistema inmune a antgenos
solubles liberados por el parsito
Gracias a estas IgE, tanto
mastocitos, como eosinfilos
pueden reconocer al patgeno y
liberar mediadores inflamatorios
Esa reaccin inflamatoria local
es la que puede, en su caso,
combatir la presencia del patgeno

Tipos de transplantes

El rechazo de los tejidos transplantados


Los intentos de transplantar clulas/tejidos resultan infructuosos en la
gran mayora de los casos
Si bien el primer injerto es aparentemente tolerado, a los pocos
das/semanas hay un rechazo del tejido.
El proceso es ms rpido y agudo cuando se intenta transplantar tejido
una segunda vez (memoria inmunolgica).
El rechazo va asociado a un proceso inflamatorio agudo con infiltracin
de linfocitos (CD4+ y CD8+) y monocitos.
Hay una activa participacin de linfocitos T en los mecanismos de
rechazo del injerto, lo que puede evidenciarse transplantando linfocitos
de un animal sensibilizado a otro no sensibilizado, irradiado, e injertado
con el mismo tipo de tejido frente al que el primer animal se sensibiliz.
El rechazo no ocurre en animales atmicos o inmunosuprimidos.
Pueden detectarse anticuerpos circulantes contra el tejido injertado

Tres fases en el proceso de rechazo:

Estimulaci
Estimulacin del sistema inmune del receptor por parte de los
antgenos provenientes del rgano trasplantado (va directa e
indirecta).
Respuesta del Sistema Inmune del receptor, con la produccin
de mediadores inflamatorios y citoquinas que activan la respuesta
de las distintas clulas implicadas en el rechazo.
Fase efectora: el injerto es infiltrado por clulas del receptor
que atacan y destruyen las clulas del injerto. Hay asimismo
anticuerpos que contribuyen al dao celular del injerto.

La va directa implica el reconocimiento de las molculas MHC intactas presentadas por las
clulas presentadoras de antgenos del donante (APC) existentes en el injerto y la v
va indirecta
supone el procesamiento de las molculas MHC del donante por parte de las APC del receptor y la
presentacin de los pptidos derivados de las molculas MHC asociadas a molculas HLA propias.

Cmo se activa el sistema inmune por los injertos?


1.

Las molculas MHC son potentes antgenos. Casi un 5% de los T circulantes son
portadores de TCR que reconocen, de manera espontnea, a MHC no propios.

2.

El fenmeno desencadenante es la activacin de clulas Th del husped, por


antgenos MHC-II expresados por clulas especializadas (presentadoras) del
injerto y reconocidos como extraos

3.

Tambin la recogida, procesamiento y presentacin de otros antgenos (mayores


y menores) del injerto por las clulas presentadoras del husped, asociadas a
MHC-II propios, contribuyen a poner en marcha la respuesta contra el injerto.

4.

La sensibilizacin por antgenos extraos provenientes del injerto activa Th y


Tc del husped (ataque husped contra injerto). Los MHC-II juegan aqu un
papel fundamental, de manera que cuanto mayor es la coincidencia entre donante
y receptor, tanto menor es la probabilidad de un rechazo

5.

Asimismo clulas del injerto (Tc) pueden provocar el ataque al husped. La


enfermedad injerto contra husped es la complicacin ms comn del trasplante
de mdula sea alognico (ataque injerto contra husped).

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Cmo acta el sistema inmune frente a injertos?


2. Macr
Macrfagos/NK

1. C
Clulas Tc

estimulacin

Th

Th

Tc

Macrfago
+ Ig

Perforinas
Granzimas
MHC-I

Linfoquinas
citot
citotxicas

Clula del
injerto
Los linfocitos que reconocen antgenos de
histocompatibilidad a travs de su TcR,
atacan a la clula del injerto

Linfoquinas
citot
citotxicas
(IFN
(IFN, TNF
TNF)

Otras clulas pueden reconocer a antgenos


del injerto gracias a Ig, y atacarlo

Clulas y mecanismos implicados en el rechazo inmunol


inmunolgico de tejidos

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Caractersticas clnicas de las reacciones de rechazo

Reacciones hiperagudas.
hiperagudas Ocurre en pocos minutos/horas tras el
transplante. Solo se da en receptores sensibilizados. Es el resultado
de la destruccin del injerto por anticuerpos preformados en una
anterior ocasin frente a antgenos del MHC del injerto y por el
complemento. Hay activacin del complemento asociado al
reconocimiento de dichos antgenos por los anticuerpos con dao
endotelial, trombosis.

Reacciones agudas.
agudas Ocurre en 1-2 semanas. El mecanismo del
rechazo es una respuesta celular inmune mediada por linfocitos T.

Reacciones cr
crnicas.
nicas Aparecen tras meses o aos de un
alotransplante. Pueden participar tanto anticuerpos como linfocitos T.
Las lesiones en el injerto son de tipo inflamatorio-proliferativo y
fibrosis.

Rechazo agudo de corazn

Normal

Grado I

Grado III

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Enfermedad injerto contra hu


husped

Causado por CD4+ y CD8+ maduras del injerto frente al husped


Es una complicacin muy grave en el transplante de mdula sea
Ocurre cuando:
a) el injerto contiene clulas inmunolgicamente competentes
b) antgenos de histocompatibilidad entre huesped y donante diferentes
c) receptor inmunodeprimido

Respuesta del sistema inmune frente a tumores

La existencia de una respuesta inmune frente a clulas tumorales se


basa en la existencia en ellas de antgenos singulares

De hecho se cree que es la vigilancia permanente del sistema


inmune lo que previene el desarrollo de tumores (experimentos con
ratones sing
singnicos)
nicos)

Hay dos tipos de antgenos: espec


especficos del tumor (TSA), y asociados
al tumor (TAA).

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Ant
Antgenos tumorales. Dos categor
categoras
Espec
Especficos del tumor (TSA):
Producidos por virus que
estn asociados al tumor
(Virus Epstein Barr, papiloma,
hepatistis B)

Mutaciones singulares de las


clulas (Protenas oncognicas,
mutaciones en tres tipos de genes:
proto-oncogenes, genes supresores
de tumores, y genes reparadores de
ADN)

Asociados al tumor (TAA):


Antgenos procedentes de
reactivacin de genes
embrionarios (antgeno

carcinoembrionario, fetoprotena)

Cmo acta el sistema inmune frente a tumores


Hay mltiples evidencias a favor de distintos mecanismos
que actan sobre tumores. Son:
1. Respuestas mediadas por clulas T citotxicas. Destruccin
de clulas tumorales por Tc especficas, va MHC-I
2. Destruccin por clulas NK. Las clulas NK destruyen clulas
tumorales que no expresan MHC-I. Las clulas NK poseen
receptores Fc y pueden actuar a travs de anticuerpos.
3. Destruccin mediada
complemento

por

anticuerpos.

Lisis

por

el

4. Destruccin mediada por macrfagos activados por clulas


CD4+ (IFN-) y neutrfilos.

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Por qu
qu falla el sistema inmune...?

Terapias inmunol
inmunolgicas de los tumores. Vacunaci
Vacunacin

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Otras estrategias de ataque


inmunol
inmunolgico a tumores...

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