INTRODUCCION A LA SEALIZACION Y LA REGULACION MOLECULARES

La biologa ha abierto las puertas a nuevas maneras de estudiar la embriologa y mejorar nuestra comprensin
del desarrollo normal y anormal. La secuenciacin del genoma humano, junto con la creacin de tcnicas para
la investigacin de la regulacin de los genes a distintos niveles de complejidad, ha llevado a la embriologa
al siguiente nivel. As, la historia de la embriologa ha progresado desde el nivel anatmico al bioqumico y al
molecular, y cada captulo ha mejorado nuestros conocimientos.
En el genoma humano existen aproximadamente 23 000 genes, que representan slo una tercera parte del
nmero de genes que se predijo antes de completar el Proyecto Genoma Humano. La existencia de distintos
niveles de regulacin, sin embargo explica que el nmero de protenas derivadas de estos genes se acerque
ms al nmero de genes predichos originariamente. Lo que se ha refutado es la hiptesis de <<un gen, una
protena>>. Efectivamente, a travs de distintos mecanismos, un nico gen puede originar varias protenas.
La expresin de los genes se puede regular a distintos niveles para obtener ARNm: 1) se pueden transcribir
diferentes genes; 2) maduracin del ARNm: el ARNm pierde sus intrones y los exones se pegan para obtener
el ARNm maduro que puede ser traducido; 3) el ARNm es traducido por los ribosomas para la obtencin de
protenas; y 4) las protenas sufren modificaciones en su forma al adicionarles distintos radicales en el RE y
en el Golgi (modificaciones postraduccionales)

TRANSCRIPCIN DE LOS GENES

Los genes se encuentran en un complejo de ADN y protenas (principalmente histonas) llamado cromatina,
cuya unidad estructural bsica es el nucleosoma. Cada nucleosoma est formado por un octmero de
protenas histonas y de aproximadamente 140 pares de bases de ADN. Los nucleosomas forman grupos
unidos mediante el ADN que hay entre ellos (ADN de enlace) y otras protenas histonas. Los nucleosomas
mantienen el ADN fuertemente enrollado, de manera que no se puede transcribir. En este estado inactivo, la
cromatina tiene el aspecto de cuentas de nucleosomas en una cadena de ADN y se conoce como
heterocromatina. Para que se produzca la transcripcin, el ADN debe separarse de las histonas. En este
estado desplegado o desenrollado, la cromatina se conoce como eucromatina.
Los genes residen en la cadena de ADN y contienen unas regiones llamadas exones, que se traducen en
protenas, y otras denominadas intrones que estn dispersas entre los exones y no se transcriben en protenas.
Adems de exones e intrones, un gen tpico incluye las siguientes regiones: una regin promotora donde se
une la ARN polimerasa para que se inicie la transcripcin; un punto de inicio de la transcripcin que
designa el primer aminocido de la protena; un codn de parada de la traduccin, y una regin 3 no
traducida y que incluye una secuencia (el lugar de insercin de la poli[A]), que ayuda a estabilizar el ARNm y
le permite salir del ncleo y traducirse en protenas. Por convenio, las regiones 3 y 5 de un gen se
especifican en relacin con el ARN transcrito a partir de este gen. As, el ADN se transcribe desde el extremo
5 al 3 y la regin promotora se encuentra ms arriba del punto de inicio de la transcripcin. Dicha regin,
donde se una a la ARN polimerasa, suele contener la secuencia TATA, y este lugar recibe el nombre de caja
TATA. Sin embargo, para poderse unir a esta zona, la polimerasa requiere unas protenas adicionales llamadas
factores de transcripcin. Estos tambin poseen un dominio especfico de unin al ADN, adems de un
dominio de transactivacin que activa o inhibe la transcripcin del gen a cuyo promotor o potenciador se
han unido. Junto con otras protenas, los factores de transcripcin activan la expresin gnica al hacer que el
nucleosoma se desenrolle liberando la polimerasa, que entonces puede transcribir el ADN molde, y evitando
la formacin de nuevos nucleosomas.
Los potenciadores son elementos reguladores de ADN que actan la utilizacin de los promotores para
controlar su eficiencia y la velocidad de transcripcin a partir del promotor. Los potenciadores residen en
cualquier parte de la cadena de ADN y no tienen que encontrarse cerca de un promotor. Como los promotores,
los potenciadores se unen a factores de transcripcin (por medio del dominio de transactivacin del factor de
transcripcin) y se usan para regular el ritmo de expresin de un gen y su localizacin en una clula
especifica. Por ejemplo, diferentes potenciadores de un mismo gen pueden servir para dirigir la expresin de
dicho gen en tejidos distintos. El factor de transcripcin PAX6, que interviene en el desarrollo del pncreas,
contiene tres potenciadores distintos, cada uno de los cuales regula la expresin gnica en el tejido apropiado.

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Los potenciadores alteran la cromatina para que el promotor quede expuesto o facilitan la unin de la ARN
polimerasa. En ocasiones, los potenciadores pueden inhibir la transcripcin, en cuyo caso se denominan
silenciadores. Este fenmeno permite que, unindose a distintos potenciadores, un factor de transcripcin
active un gen mientras silencia otro. As, los mismos factores de transcripcin poseen un dominio especfico
de unin al ADN para una regin de ADN y un dominio de transactivacin que se une a un promotor o a un
potenciador y actica o inhibe el gen regulado por estos elementos.
LA METILACION DE ADN REPRIME LA TRANSCRIPCION
La metilacin de la citosina en las regiones promotoras de los genes, repri,e la transcripcin gnica., por
consiguiente, algunos genes son silenciados por este mecanismo. Por ejemplo, uno de los cromosomas x en
cada clula femenina es desactivado (desactivacin del cromosoma X) por este mecanismo de metilacin,
Asimismo, en distintos tupos de clulas los genes son reprimidos por medio de metilacin, de manera que las
celular elaboran protenas musculares (su ADN promotor se encuentra bsicamente desmetilado) pero no
protenas sanguneas (su ADN es altamente metilado). As, cada clula conserva su estado caracterstico de
diferenciacin. Adems la metilacin del ADN es la encargada del sellado del genoma en donde solo se
expresa un gen heredado del padre o la madre y el otro gen es silenciado. Durante la espermatognesis y
ovognesis se sellan entre 40 y 60 genes humanos, estableciendo sus patrones de metilacin; esta silencia al
ADN inhibiendo el enlace de los factores de la transcripcin o modificando el enlace de la histona, lo que
tiene como resultado la estabilizacin de los nucleosomas y un ADN tan enrollado que no se puede transcribir.
OTROS REGULADORES DE LA ESPRESION GENICA
El transcrito inicial de un gen recibe el nombre de ARN nuclear (ARNn) o tambin, a veces ARN
premensajero. El ARNn porque contiene intrones que sern eliminados (desempalme) durante el traslado de
ARN desde el ncleo hasta el citoplasma. De hecho, este proceso de eliminacin proporciona a las clulas un
mecanismo para fabricar distintas protenas a partir de un mismo gen, por ejemplo, elominanto sistintos
intrones, los exones se pueden empalmar segn diferentes patrones, proceso que recibe el nombre de
empalme alternativo. Este proceso lo llevan a cabo los empalmosomas, que son complejos formados por
ARN nucleares pequeos (ARNn) y protenas que reconocen lugares de corte especficos en los extremos 3
o 5 del ARNn. Las protenas que derivan de un mismo gen se llaman isoformas de empalme (o tambin
variantes de empalme o formas de empalme alternativas), y estas permiten que distintas celular utilicen el
mismo gen para fabricar protenas especficas para su propio tipo celular, por ejemplo, la funcin que las
isoformas de gen WT1 desempean en el desarrollo de las gnadas es distinta que la que realizan en el rin.
Incluso una vez acabada una protena (traducida) pueden tener lugar modificaciones postraduccionales que
alteran su funcin. Por ejemplo, algunas protenas deben ser fragmentadas para activarse o debern ser
fosforiladas. Otras deben combinarse con otras protenas o ser liberadas de sus lugares de secuestro o ser
transportadas a regiones celulares especficas. Esto demuestra que existen diversos niveles de regulacin de la
sntesis y la activacin de la protenas, y aunque solo existen 23 000 genes, el numero potencial de protenas
que es posible sintetizar probablemente quintuplique el nmero de genes existentes.
INDUCCION Y FORMACION DE LOS RGANOS
Los rganos se forman por medio de interacciones entre las celular y los tejidos, lo ms habitual es que un
grupo de clulas o tejidos induzca a otro conjunto de clulas o tejidos a cambiar su destino, proceso que
recibe el nombre de induccin. En cada una de estas interacciones, un tipo celular o tejido llamado inductor
produce una seal y otro, denominado inducido, responde a ella. La capacidad para responder a la seal se
conoce como competencia, y esta requiere que un factor de competencia active el tejido inducido. Entre las
celular epiteliales y las clulas mesenquimatosas se dan muchas interacciones inductivas que se conocen
como interacciones epiteliomesenquimatosas. Las clulas epiteliales se mantienen unidas unas con otras
dentro de tubos o vainas, mientras que las clulas mesenquimatosas tienen un espacto fibroblastico y se
encuentran dispersas en matrices extracelulares. Algunos ejemplos de interacciones epiteliomesenquimatosas
son: la interaccin entre el duodermo intestinal y la mesnquima que lo rodea para producir los rganos
derivados el intestino, incluidos el hgado y el pncreas; la interaccin entre el mesnquima de las

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extremidades y el ectodermo que lo recubre (epitelio) para desarrollar el crecimiento y la diferenciacin de las
extremidades, y la interaccin entre un endodermo de la yema uretral y el mesnquima del blastema
metanefrico para producir las nefronas del rin. Tambin pueden darse interacciones inductivas entre dos
tejidos epiteliales, como la induccin del cristalino por el epitelio de la capsula ptica. Aunque la que
desencadena el proceso de induccin es una seal inicial que el tejido inductor manda al tejido inducido, para
que la diferenciacin contine es fundamental que exista un dialogo entre los dos tejidos o tipos celulares,
esto se conoce como interaccin recproca.
SEALIZACION CELULAR
La sealizacin entre clulas es esenciales para la induccin, para que pueda haber una respuesta y para que
pueda establecerse un dialogo entre la clula inductora y la inducida. Estas lneas de comunicacin se
establecen bien mediante interacciones parcrinas, en las cuales protenas sintetizadas por una clula se
difunden a cortas distancias e interaccionan con otras clulas, o bien mediante interacciones autocrinas, en las
que no intervienen protenas difusibles. Las protenas difusibles responsables de la sealizacin parcrina
reciben el nombre de factores parcrinos o factores de crecimiento y diferenciacin (GDF).
VAS DE TRANSDUCCIN DE SEALES
Sealizacin parcrina
Los factores parcrinos actan a travs de vas de transduccin de seales, ya sea actiando directamente una
vi, ya sea bloqueando la actividad de un inhibidor de una va (inhibiendo un inhibidor, como sucede con la
sealizacin de Hedgehog). Una va de transduccin de seal est formada por una molcula sealizadora (un
ligando) y un receptor. El receptor se extiende por la membrana celular y posee un dominio extracelular (la
regin de uncin al ligando), un dominio extracelular (la regin de unin al ligando), un dominio
transmembranario y un dominio citoplasmtico. Cuando un ligando se una a su receptor, induce en ste un
cambio de conformacin que activa su dominio citoplasmtico, Generalmente, el objetivo de esta activacin
consiste en conferir actividades enzimtica al receptor y, la mayora de las veces, esta actividad es la de una
sinasa que es capaz de fosforilas otras protenas usando artp como sustraro a su vez, la fosforilacin induce la
protena a fosforilas mas protenas y, de esta manera se establece una cascada de interacciones proteicas que
acaba activando un factor de transcripcin. Entonces, este factor de transcripcin activa o inhibe la expresin
gnica. Las vas son numerosas y complejas, y en algunos casos se caracterizan por una protena que inhibe a
otra que, a su vez, activa una tercera (de manera muy similar a como ocurre en la sealizacin de Hedgehog).
Sealizacin autocrina
La sealizacin autocrina tambin se realiza a travs de vas de transduccin de seal pero sin que
intervengan factores difusibles. En cambio, la sealizacin autocrina puede llevarse a cabo de tres maneras
distintas: 1) una protenas de la superficie de una clula interacta con el receptor de una clula adyacente
mediante un proceso anlogo a la sealizacin paracrina. La cia de Notch representa un ejemplo de este tipo
de sealizacin. La protena receptora de Notch se ectiende a travs de la membrana celular y se une a clulas
que poseen protenas Delta, Serrate o Jagged en sus membranas celulares. La unin de una de estas protenas
a la Notch provoca tal cambio estructural en la protena Notch que la parte de la misma situada en la cara
citoplasmtica de la membrana se desprende. Entonces, la porcin desprendida se una a un factor de
transcripcin y activa la expresin gnica. La va de sealizacin de Notch es especialmente importante en la
diferenciacin de las neuronas, la especificacin de los vasos sanguneos y en la segmentacin de los somitas.
2) Los ligandos de la matriz extracelular secretados por una clula interactan con sus receptores en las
clulas vecinas. La matriz extracelular es el medio donde residen las celular. Este medio est formado por
grandes molculas secretadas por las clulas como el colgeno, los proteoglucanos (sulfatos de condroitina,
cido hialuronico, etc.) y glucoprotenas como la fibronectina y la laminina. Estas molculas proporcionan a
las clulas un sustradto donde fijarse o poder migrar. Por ejemplo, la laminina y el colgeno tipo IV son
componentes de la lmina basal sonde se fijan las clulas epiteliales, mientras que las molculas de
fibronectina forman como un andamio para la migracin de las clulas. Los receptores que unan las molculas
extracelulares, como la fibronectina y la laminina, a las clulas reciben el nombre de integrinas. Estos

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receptores <<integran>> las molculas de la matriz en una maquinaria citoesqueltica celular (p.ej.
microfilamentos de actina) y, de esta manera, proporcionan un sistema de migracin a lo largo del andamiaje
de la matriz mediante protenas contrctiles como la actina. Las integrinas tambin pueden inducir la
expresin gnica y regular la diferenciacin, un ejemplo es el caso de los condrocitos que debe unirse a la
matriz para formar cartlago. 3) Las seales tambin se pueden transmitir directamente de una clula a otra a
travs de las uniones intercelulares comunicantes (tipo gap). Estas uniones son como canales entre clulas a
travs de los cuales pueden pasar iones y molculas pequeas. Este tipo de comunicacin es importante en las
clulas que se disponen muy juntas, como las de epitelio intestinal y las del tubo neural, ya que les permite
actuar coordinadas. Las uniones mismas estn formadas por protenas de conexin que forman un canal, y
estos canales estn <<conectados>> con los de las clulas vecinas.
Es importante destacar que en el proceso de transduccin de seales se ha construido una gran cantidad de
elementos redundantes. Por ejemplo, las molculas de la sealizacin parcrina a menudo poseen diversos
miembros familiares, de manera que otros genes de la familia pueden compensar la falta de uno de sus
homlogos. Por consiguiente, la perdidad e funcionfuncin protena sealizadora a causa de una mutacin
gnica no produce necesariamente un desarrollo anormal o la muerte. Adems, existe un dialogo entre la vas,
por lo que estn estrechamente interconectadas. Estas conexiones proporcionan numerosas ubicaciones
adicionales para regular la sealizacin.
FACTORES DE SEALIZACION PARACRINOS
Existe un gran nmero de factores de sealizacin parcrino que tambien reciben el nombre de factores de
crecimiento y diferenciacin (GDF). La mayora estn agrupados en cuatro familias, y los miembros de una
misma familia se usan repetidas veces para regular el desarrollo y la diferenciacin de los sistemas de
rganos. Adems, en todo el reino animal, desde la Drosophilia a los seres humanos, el desarrollo de los
rganos est regulado por los mismos GDF. Los cuatro grupos de GDF son: la familia del factor de
crecimiento de los fibroblastos (FGF), la familia de protenas WNT, la familia Hedgehog y la familia del
factor de transformacin del crecimiento . Cada familia de GDF interacta con su propia familia de
receptores, y estos receptores son tan importantes como las mismas molculas seal para determinar el xito
de una seal.
Factores de crecimiento de los fibroblastos
Originariamente, se les dio este nombre porque estimulan el crecimiento de los fibroblastos en los cultivos.
Actualmente, se han identificado unas dos docenas de genes FGF que pueden generar centenares de isoformas
proteicas alterando oe corte y empalme de su ARN o sus codones de inicio. Las protenas de los FGF
producidas por estos genes activan una coleccin de cinasas receptoras de tirosina llamadas receptores del
factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR). A su vez, estos receptores activan diversas vas de
sealizacin. Los FGF son especialmente importantes para la aniognesis, el crecimiento de los axones y la
diferenciacin del mesodermo. Aunque existe redundancia dentro de sta familia hasta el punto que algunas
veces los FGF se pueden sustituir entre ellos, algunos FGF determinados son responsables de acontecimientos
del desarrollo especficos. Por ejemplo, FGF-8, es importante para el desarrollo de las extremidades y de
determinadas partes del cerebro.
Protenas Hedgehog
El gen hedgehog recibe este nombre porque codifica un patrn de puas en las patas de la Drosophilia que
recuerda la forma de un erizo. En los mamferos hay tres genes hedgehog: Desert, Indian y Sonic hedgehog.
El gen Sonic hedgehog participa en distintos procesos del desarrollo, como el diseo del tubo neural, la
diferenciacin de los somitas y la regionalizacin del intestino, entre otros. El receptor de la familia hedgehog
es el Patched, que se une a una protena llamada Smoothened. La protena Smoothened transluce la seal de
hedgehog, pero esta inhibida por el Patched hasta que la protena hedgehog se una a su receptor. Por tanto, la
funcin que desempea el factor parcrino hedgehog en este ejemplo no consiste en activar directamente al
transductor, si no en unirse a su receptor para desinhibir a un transductor que normalmente estara activo.

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Protenas WNT
Como mnimo existen 15 genes WNT distintos relacionados con el gen de la polaridad de los segmentos,
wingless en Drosphilia. Sus receptores pertenecen a la familia de protenas frizzled. Adems, de participar en
otras acciones, las protenas WNT intervienen en la regulacin del diseo de las extremidades, el desarrollo
del mesencfalo y algunos aspectos de la diferenciacin de los somitas y de las estructuras urogenitales.
LA SUPERFAMILIA DEL FACTOR DE TRANSFORMACIN DEL CRECIMIENTO
La superfamilia del factor de transformacin del crecimiento (TGF-) est formada por ms de 30
miembros, entre los cuales se encuentran los factores de transformacin del crecimiento, las protenas
morfognicas seas, la familia de la activina, el factor inhibidor de Mller (FIM, hormona antimlleriana) y
otros. El primer miembro de la familia, el TGF-1, se aisl a partir de clulas transformadas por virus. Los
miembros del grupo TGF- son importantes para la formacin de la matriz extracelular y para las
ramificaciones epiteliales que tienen lugar durante el desarrollo de los pulmones, el rin y las glndulas
salivales. La familia BMP induce la formacin del hueso e interviene en la regulacin de la divisin celular, la
muerte celular (apoptosis) y la migracin celular, entre otras funciones.
OTRAS MOLCULAS PARCRINAS DE SEALIZACIN
Otro grupo de molculas parcrinas de sealizacin que son importantes durante la embriognesis son los
neurotransmisores, incluidas la serotonina y noradrenalina, que actan como ligandos y se fijan a receptores
igual que las protenas. Estas molculas no son solo transmisores para las neuronas, pues tambin
proporcionan seales importantes para la embriognesis. Por ejemplo, la serotonina G. Al actuar a travs de
estos receptores, la 5HT regula diversas funciones celulares como proliferacin y migracin celulares y es
importante para establecer la lateralidad, gastrulacin, embriognesis cardiaca y otros procesos durante las
primeras etapas de diferenciacin. Asimismo, la noradrenalina acta a travs de receptores y aparentemente
participa en la apoptosis (muerte celular programada) en los espacios interdigitales y otros tipos de clulas.