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Inmunidad innata

La inmunidad innata representa la primera lnea de defensa contra las infecciones y


emplea mecanismos ya existentes antes de la exposicin a los microbios. Las
respuestas inmunitarias innatas preceden a las respuestas adaptativas y son
potenciadas por stas.
La inmunidad innata:

Constituye la primera respuesta antimicrobiana e impide, controla o elimina las


infecciones. Cuando una infeccin es producida por patgenos resistentes a los
mecanismos de la inmunidad innata, estos contienen su avance hasta que se
activan las respuestas inmunitarias adaptativas, ms potentes y especializadas.
Reconoce productos de las clulas muertas y daadas e inicia el proceso de
reparacin tisular. El sistema inmunitario innato tambin reacciona contra
sustancias no microbianas que no deben existir en los tejidos sanos, como los
cristales intracelulares.
Estimula las respuestas inmunitarias adaptativas y puede influir en el
desarrollo de las mismas.

Los dos principales tipos de respuesta del sistema inmunitario innato son la
inflamacin y la defensa vrica. La inflamacin es el proceso que recluta leucocitos y
protenas plasmticas para llevarlos a los focos de infeccin y destruir con ellos a los
agentes nocivos. La inflamacin tambin es la principal reaccin frente a las clulas
daadas o muertas y a las acumulaciones de sustancias extraas. La defensa
antivrica implica cambios celulares que impiden la replicacin de los virus y los
vuelven ms sensibles a la accin lesiva de los linfocitos.
Algunos componentes de la inmunidad innata, como las barreras epiteliales, funcionan
todo el tiempo, incluso antes de una infeccin. Otros elementos, como los fagocitos y
el sistema de complemento permanecen normalmente inactivos, pero estn listos para
responder rpidamente ante cualquier microrganismo.

Caractersticas del reconocimiento en la inmunidad innata


Los componentes de la inmunidad innata reconocen estructuras caractersticas
de los patgenos y ausentes en las clulas propias. Los agentes que estimulan la
inmunidad innata, llamados patrones moleculares asociados a patgenos
(PMAP), se unen a receptores para el reconocimiento de patrones y varan de
una clase de microrganismos a otra. El ARN bicatenario de los virus en duplicacin,
los lipopolisacridos (LPS) de las bacterias gramnegativas y los cidos teicoicos de las
bacterias grampositivas son algunos de los diferentes PMAP.
El sistema inmunitario innato suele reconocer los productos microbianos que
resultan fundamentales para la supervivencia de los microrganismos, por lo que estos
no pueden deshacerse de las dianas de la inmunidad innata. La inmunidad
adaptativa, en cambio, se dirige contra antgenos que los microbios pueden mutar o
hacer desaparecer sin comprometer su supervivencia.
El sistema inmunitario innato, adems, reconoce molculas producidas por las
clulas daadas o agonizantes, molculas que no suelen existir en las clulas sanas.
Estas sustancias, llamadas patrones moleculares asociados a la lesin (DAMP),

pueden producirse como resultado del dao causado por infecciones, quemaduras,
traumatismos y periodos de isquemia. Los DAMP, adems, pueden aparecer
directamente en las clulas daadas o en las que se encuentran a su alrededor. As, la
inmunidad innata contribuye a eliminar clulas daadas aun cuando estas no expresan
productos microbianos en sus superficies.
Las molculas de reconocimiento propias de la inmunidad innata incluyen
receptores para el reconocimiento de patrones, asociados a las clulas, y protenas
presentes en la sangre y en los lquidos extracelulares, que reconocen PAMP y DAMP.
Los receptores celulares, llamados receptores para el reconocimiento de
patrones, activan funciones antimicrobianas y proinflamatorias y facilitan la
fagocitosis de los microbios extracelulares. Los receptores solubles pueden activar
mecanismos de destruccin extracelular o promover que los microbios en la sangre y
los lquidos extracelulares sean captados por las clulas.
Los receptores del sistema inmunitario innato estn codificados en lnea
germinal, por lo que tienen un repertorio de especificidades restringido. El sistema
inmunitario adaptativo, en cambio, emplea la recombinacin gentica para generar
sus receptores, por lo que es capaz de reconocer un nmero mucho mayor de
antgenos y de distinguir incluso entre diferentes antgenos de un mismo
microrganismo.
Gracias a su especificidad por estructuras exclusivamente microbianas, el
sistema inmunitario innato puede distinguir lo propio de lo ajeno, a diferencia del
sistema inmunitario adaptativo, que puede mediar respuestas inmunitarias incluso
contra antgenos propios.

Receptores celulares para el reconocimiento de patrones en


la inmunidad innata
Los neutrfilos, los macrfagos, las clulas dendrticas, los linfocitos, las
clulas epiteliales y las clulas endoteliales son algunas de las clulas que expresan
receptores para el reconocimiento de patrones y, por tanto, participan en las
respuestas de la inmunidad innata. Estos receptores para el reconocimiento de
patrones se encuentran sobre la superficie celular, en las vesculas endosmicas y en
el citoplasma; adems, estn vinculados a las vas de transmisin de seales que
activan diversas respuestas celulares, como la respuesta inflamatoria.

Receptores de tipo Toll (TLR)


Los receptores de tipo Toll existen en diferentes tipos de clulas y
desempean funciones esenciales dentro de las respuestas inmunitarias innatas. Los
once TLR que existen en el hombre (llamados TLR1 a TLR11) poseen, en su regin
citoplsmica, un dominio homlogo al receptor Toll/IL-1 (TIR), fundamental para la
transmisin de seales. Los TLR se expresan principalmente en macrfagos, clulas
dendrticas, neutrfilos, clulas epiteliales de las mucosas y clulas endoteliales.
Los TLR participan en las respuestas contra molculas expresadas por
microrganismos, pero no por clulas propias sanas. Al existir en la superficie celular y
sobre las membranas intracelulares, los TLR pueden reconocer microrganismos
ubicados en diferentes lugares. El LPS de las bacterias gramnegativas, el
peptidoglucano de las bacterias grampositivas, la flagelina bacteriana y el ARN
bicatenario viral, entre otros componentes microbianos, son algunos de los elementos
que estimulan los TLR.

Los TLR tambin participan en respuestas contra molculas propias cuya


expresin o localizacin indica un dao celular, como las protenas de choque trmico
(HSP), que aparecen bajo condiciones de estrs, y la caja del grupo de alta movilidad
1 (HMGB1), una protena implicada en la transcripcin y reparacin del ADN. Las
HSP y la HMGB1 suelen estar dentro de las clulas, pero son liberadas por clulas
daadas o muertas.
Los TLR1, 2, 4, 5 y 6 se expresan en la membrana plasmtica, donde reconocen
patrones extracelulares. Los TLR3, 7, 8 y 9, en cambio, se expresan principalmente
sobre el retculo endoplsmico y en las membranas endosmicas, donde detectan los
cidos nucleicos microbianos.
La interaccin entre los TLR y sus ligandos activa factores de transcripcin que
promueven la expresin de genes importantes para las respuestas inflamatoria y
antivrica. La unin del ligando al TLR desencadena la dimerizacin de las protenas
que componen al receptor, proceso seguido por la recoleccin de protenas
adaptadoras que contienen el dominio TIR. Esto capta y estimula protenas cinasas
que activan distintos factores de transcripcin, principalmente el factor nuclear B
(NF-B), la PA-1, el IRF-3 y el IRF-7. El NF-B y la PA-1 estimulan la expresin de
genes que codifican molculas implicadas en la respuesta inmunitaria innata, como las
citocinas inflamatorias TNF e IL-1 y la molcula de adhesin endotelial selectina E. El
IRF-3 y el IRF-7 promueven la expresin de los genes del interfern /, importantes
para las respuestas inmunitarias innatas contra los virus.

Otros receptores para el reconocimiento de patrones


Aparte de los TLR existen otros receptores citoplsmicos y de la membrana
plasmtica que reconocen molculas microbianas. Algunos transmiten seales
activadoras que favorecen las respuestas inflamatorias y potencian la destruccin de
los microbios; otros participan principalmente en la fagocitosis.
Las lectinas de tipo C son molculas de reconocimiento de carbohidratos,
expresadas sobre las membranas plasmticas de los macrfagos, las clulas
dendrticas y otros leucocitos. Algunas lectinas reconocen estructuras presentes en
los carbohidratos de las paredes microbianas, pero no en las clulas propias. El
receptor de manosa interviene en la fagocitosis de los microbios. La Dectina 1 se
une a los glucanos de las paredes celulares de los hongos y genera seales que son
interrumpidas por las vas de sealizacin de los TLR.
Los receptores fagocticos, como CD36, CD68 y SRB1, son molculas que
intervienen en la captacin celular de las lipoprotenas oxidasas. Estos receptores
participan en la fisiopatologa de la ateroesclerosis debido a que promueven la
captacin de lpidos y, por tanto, la generacin de clulas espumosas ricas en
colesterol. Los receptores fagocticos tambin reconocen a los microbios y promueven
su fagocitosis.
Los receptores de N-formil Met-Leu-Phe, como FPR y FPRL1, reconocen
pptidos cortos con residuos de N-formilmetionina (todas las protenas bacterianas
comienzan con un residuo de N-formilmetionina, pero slo lo hacen las protenas
humanas sintetizadas dentro de las mitocondrias). FPR y FPRL1 se expresan en los
neutrfilos y en los macrfagos, respectivamente, y pertenecen a la familia de
receptores acoplados a la protena G. A travs de las protenas G, estos receptores
activan mltiples enzimas intracelulares, como la fosfolipasa C especfica del
fosfatidilinositol que eleva la concentracin intracelular de calcio y activa la protena

cinasa C. Las protenas G tambin promueven cambios en el citoesqueleto que


permiten una mayor motilidad celular.
Los NLR (NACHT-LRR) son molculas citoplsmicas que actan como
sensores intracelulares de las infecciones bacterianas. Diversos NLR, al unirse a sus
ligandos, desencadenan cascadas transmisoras de seales que activan las respuestas
inflamatorias. Los NLR Nod1, Nod2 y NALP3 reconocen los derivados de los
peptidoglucanos de las paredes celulares bacterianas y, al reclutar la protena cinasa
RICK, activan el NF-B y la PA-1, promoviendo la produccin de citocinas y otros
mediadores de la inmunidad innata.
Las protenas que contienen un dominio para la activacin y el
reclutamiento de las caspasas (CARD), como el gen I inducible por cido retinoico
(RIG-I) y el gen 5 asociado a la diferenciacin del melanoma (MDA5), son receptores
citoplsmicos que se unen al ARN vrico y, al inducir cascadas transmisoras de seales
que involucran la TBK1, activan los factores de transcripcin IRF-3 y NF-B, que
estimulan la expresin de los interferones antivricos de tipo I.

Componentes del sistema inmunitario innato


El sistema inmunitario innato est compuesto por barreras epiteliales, clulas
circulantes y tisulares y protenas plasmticas. Los neutrfilos, los fagocitos
mononucleares y los linfocitos citolticos naturales (NK), las principales clulas
efectoras de la inmunidad innata, atacan a los microbios despus de atravesar las
barreras epiteliales y penetrar en los tejidos o en la circulacin. Algunas clulas
implicadas en la inmunidad innata, principalmente los macrfagos y los linfocitos NK,
secretan citocinas que activan a los fagocitos y promueven la inflamacin, es decir, la
atraccin de los leucocitos hacia el foco infeccioso, la extravasacin de mltiples
protenas plasmticas y la activacin de ambos elementos para eliminar los
microrganismos. Los microbios que penetran la circulacin son combatidos por
diversas protenas plasmticas, principalmente por las del sistema del complemento y
por las que reconocen estructuras microbianas, como la lectina de unin a la manosa.

Barreras epiteliales
Las superficies epiteliales representan una barrera fsica entre los microbios
del medio externo y los tejidos del husped. La piel y las mucosas de los aparatos
digestivo y respiratorio estn protegidas por epitelios continuos que impiden la
entrada de los microbios; la prdida de su integridad suele predisponer a una
infeccin.
Los epitelios, as como algunos leucocitos, producen pptidos con propiedades
antimicrobianas, como las defensinas y las catelicidinas. Las defensinas, agrupadas
en las familias de defensinas , y , son pptidos catinicos ricos en cistena con tres
puentes disulfuro dentro de sus cadenas. Estos pptidos son producidos por las
clulas epiteliales de las mucosas y por los leucocitos granulares, como los neutrfilos,
los linfocitos NK y los linfocitos T citotxicos. Las clulas de Paneth situadas dentro de
las criptas del intestino delgado producen abundantes defensinas , llamadas
cripticidinas, que reducen la cantidad de microbios presentes en la luz intestinal. En
algunas clulas las defensinas se producen de forma constitutiva, aunque las citocinas
o los productos microbianos pueden potenciar su secrecin; en otras, las defensinas
se producen en respuesta a estos factores. Las defensinas pueden ejercer efectos
txicos directamente contra los microbios o activar las clulas implicadas en la
respuesta inflamatoria.

Las catelicidinas se expresan en los neutrfilos y en los epitelios de la piel y


de las mucosas digestiva y respiratoria. La protena precursora de las catelicidinas es
proteolizada en dos pptidos con propiedades antimicrobianas. La sntesis del
precursor y la protelisis del mismo pueden ser estimuladas por citocinas y productos
microbianos. El fragmento del extremo carboxlico, llamado LL-37, es txico para
diferentes microrganismos y activa diversas respuestas antimicrobianas en clulas
como los leucocitos. Adems, el LL-37 puede unirse al LPS de las paredes bacterianas
gramnegativas y neutralizar su toxicidad.
Las barreras epiteliales y las cavidades serosas contienen linfocitos que
reconocen los microbios ms comunes y protegen al organismo contra ellos. La piel y
las mucosas poseen linfocitos T intraepiteliales que pueden secretar citocinas, activar
a los fagocitos y destruir a las clulas infectadas. Algunos linfocitos T intraepiteliales
expresan los receptores antignicos comunes, aunque existen tambin los que
expresan receptores , capaces de reconocer antgenos peptdicos y no peptdicos.
La cavidad peritoneal contiene linfocitos B-1 que producen, principalmente,
inmunoglobulina M (IgM), un anticuerpo especfico contra antgenos polisacridos y
lipdicos (como la fosforilcolina y los LPS) presentes en diferentes bacterias. Los
linfocitos B-1 son, en gran medida, los principales productores de los anticuerpos
naturales, anticuerpos contra bacterias que existen sobre todo en el intestino sin
producir ningn tipo de infeccin.
Debajo de muchos epitelios y en las cavidades serosas tambin existen los
mastocitos, clulas que responden directamente a los microbios secretando citocinas
y mediadores lipdicos para promover la inflamacin.

Fagocitos y respuestas inflamatorias


Las clulas efectoras ms abundantes del sistema inmunitario innato son las
procedentes de la mdula sea, que circulan por la sangre y emigran hacia los tejidos.
Estas clulas incluyen a las clulas mielocticas (neutrfilos, fagocitos mononucleares
y clulas dendrticas) y a las clulas linfocticas (linfocitos NK, linfocitos T y linfocitos
B).
Los fagocitos, como los neutrfilos y los macrfagos, se encargan
principalmente de identificar, ingerir y destruir a los microbios; adems, tambin
producen citocinas implicadas en las respuestas inmunitarias innata y adaptativa y en
la reparacin tisular.
Neutrfilos
Los neutrfilos, llamados tambin leucocitos polimorfonucleares, son los
leucocitos circulantes ms abundantes e intervienen en las primeras fases de las
respuestas inflamatorias. Estas clulas poseen ncleos multilobulares y dos tipos de
grnulos en su citoplasma. Los grnulos especficos, los ms abundantes, contienen
varias enzimas (lisozima, colagenasa y elastasa) y no se tien intensamente ni con
colorantes bsicos ni con colorantes cidos. Los grnulos azurfilos son lisosomas que
contienen enzimas y sustancias microbicidas, como defensinas y catelicidinas. Los
neutrfilos provienen de la mdula sea y surgen de un precursor comn a los
fagocitos mononucleares. La produccin de neutrfilos es promovida por el factor
estimulador de las colonias de granulocitos (G-CSF). Los neutrfilos circulan por la
sangre durante apenas unas 6 horas; si no son atrados hacia un foco inflamatorio
dentro de este periodo, los neutrfilos mueren por apoptosis y son fagocitados por los

macrfagos del hgado o del bazo. Tras penetrar los tejidos, los neutrfilos funcionan
unas pocas horas y mueren.
Fagocitos mononucleares
Las clulas del sistema monocito-macrofgico, esenciales en la inmunidad
innata y adaptativa, se originan en la mdula sea y se encargan principalmente de
fagocitar microrganismos. Llas clulas no diferenciadas que abandonan la mdula
sea para entrar al torrente sanguneo se denominan monocitos; una vez que estos
han penetrado en los tejidos, maduran y se convierten en macrfagos, clulas que
pueden adquirir distintas formas. Los macrfagos tambin pueden unirse entre s para
formar clulas gigantes multinucleadas, como los microgliocitos, las clulas de
Kupffer, los macrfagos alveolares y los osteoclastos.
Los macrfagos suelen responder a los microbios casi tan rpidamente como
los neutrfilos, aunque sobreviven mucho ms tiempo que ellos en los focos
inflamatorios y, al no estar completamente diferenciados, an pueden dividirse. Por lo
tanto, los macrfagos son las clulas dominantes durante las ltimas fases de la
respuesta inmunitaria innata, 1 o 2 das despus de la infeccin.
Clulas dendrticas
Las clulas dendrticas participan en la inmunidad innata y se relacionan con
las respuestas de la inmunidad adaptativa. Estas clulas fagocticas, que derivan de
precursores situados en la mdula sea, estn distribuidas en los tejidos linfticos, en
las mucosas y en el parnquima de algunos rganos. Adems, expresan receptores
para el reconocimiento de patrones y responden a los microbios secretando citocinas.
Las clulas dendrticas plasmocitoides, especializadas en la respuesta temprana a las
infecciones vricas, reconocen virus endocitados y producen interferones de tipo I, que
fungen como potentes antivirales. Las clulas dendrticas participan en las respuestas
inmunitarias adaptativas al capturar los antgenos microbianos y presentarlos a los
linfocitos T.
Atraccin de los leucocitos hacia el foco de infeccin
Los neutrfilos y los monocitos son atrados hacia los focos infecciosos por su
unin a las molculas de adhesin endoteliales y por los factores quimiotcticos
producidos a raz de una infeccin. Este proceso transcurre en mltiples pasos,
orquestados cada uno por varias molculas diferentes.
1.

Rodamiento de los leucocitos sobre el endotelio debido a las selectinas. En


respuesta a los microbios y a las citocinas producidas contra ellos, aumenta la
expresin de selectinas en la superficie endotelial de las vnulas poscapilares
en el foco infeccioso. Las citocinas ms importantes como activadoras del
endotelio son el TNF y la IL-1. Las selectinas expresadas por el endotelio son la
selectina P, que se acumula en grnulos citoplsmicos y se exporta a la
superficie en respuesta a los productos microbianos y a las citocinas, y la
selectina E, que se sintetiza ante la presencia de citocinas y productos
microbianos y se expresa sobre la superficie celular en un plazo de 1 a 2 horas.
La selectina L (CD62L) se expresa en los linfocitos y otros leucocitos y acta
como un receptor para los linfocitos T vrgenes y las clulas dendrticas. La
selectina L de los neutrfilos los fija a las clulas endoteliales activadas por las
citocinas presentes en el foco infeccioso (TNF, IL-1 e IFN-). Los leucocitos
expresan selectina L y los ligandos para las selectinas P y E, lo que facilita sus
interacciones con el endotelio. Las interacciones entre las selectinas y sus

2.

3.

4.

ligandos son de baja afinidad y rpida disociacin, por lo que se rompen


fcilmente con la fuerza del flujo sanguneo. Esto hace que los leucocitos se
desprendan y vuelvan a unirse varias veces, rodando as a lo largo de la
superficie endotelial. Durante su unin al endotelio, ciertos estmulos pueden
actuar sobre los leucocitos.
Aumento de la afinidad de las integrinas debido a las quimiocinas. Las
quimiocinas, citocinas producidas por los macrfagos tisulares, el endotelio y
otras clulas en respuesta a los productos microbianos y a las citocinas,
estimulan la quimiotaxis celular. Estas citocinas, originadas en un foco
infeccioso, se transportan hacia la superficie luminal del endotelio de las
vnulas poscapilares, donde se fijan al sulfato de heparano y se acumulan a
altas concentraciones. En el endotelio, las quimiocinas se unen a sus
receptores situados sobre los leucocitos en rodamiento. La unin de las
quimiocinas a sus receptores incrementa la afinidad de las integrinas por sus
ligandos y promueve la agregacin de estas molculas de adhesin leucocticas
en la superficie celular, lo que favorece la unin ente los leucocitos y el
endotelio.
Adhesin de los leucocitos al endotelio debido a la integrina estable. Las
citocinas (TNF e IL-1), adems de activar a las integrinas, tambin favorecen la
expresin endotelial de sus ligandos, especialmente de la molcula de adhesin
a las clulas vasculares 1 (VCAM-1 y ligando para la integrina VLA-4) y la
molcula de adhesin intercelular 1 (ICAM-1, ligando para las integrinas LFA-1
y Mac-1). Esto promueve una unin fuerte de los leucocitos al endotelio, la
reorganizacin de su citoesqueleto y su expansin sobre la superficie
endotelial.
Transmigracin de los leucocitos a travs del endotelio. Las quimiocinas
actan sobre los leucocitos adheridos y estimulan la migracin celular a travs
de los espacios interendoteliales. Protenas expresadas sobre los leucocitos y el
endotelio, como CD31, promueven esta migracin. Los leucocitos, adems,
producen enzimas que les permiten atravesar la pared vascular, consiguiendo
finalmente acumularse en los focos infecciosos.

La agregacin leucocitaria en los tejidos es un componente esencial de la


inflamacin y, aunque es estimulada principalmente por los microbios, tambin puede
aparecer en respuesta a estmulos no infecciosos. Este proceso, adems, posee cierta
especificidad, basada en la expresin de distintas combinaciones de molculas de
adhesin y receptores de quimiocinas. La migracin de los neutrfilos depende
principalmente de las interacciones entre LFA-1 e ICAM-1 y de la unin de las
quimiocinas CXCL8 a los receptores CXCR1 y CXCR2; la migracin de los monocitos,
en cambio, depende bsicamente de las interacciones entre VLA-4 y VCAM-1 y de la
unin de la quimiocina CCL2 al receptor CCR2. Las variaciones temporales en la
expresin de las molculas de adhesin y las quimiocinas determinan que los
neutrfilos sean atrados al principio (en un plazo de horas o das), seguidos por los
monocitos (das o semanas despus).
Fagocitosis de los microbios
Los neutrfilos y los macrfagos destruyen a los microrganismos al fagocitarlos
en vesculas especiales delimitadas por una membrana. La membrana de las vesculas
protege a la clula de los mecanismos de destruccin implicados en la eliminacin de
los microbios.
La fagocitosis comienza con el reconocimiento del microrganismo por parte del
fagocito. Los neutrfilos y los macrfagos fagocitan nicamente microbios y partculas
extraas que son reconocidos especficamente por los receptores fagocticos. Algunos

de estos receptores son receptores para el reconocimiento de patrones, como las


lectinas de tipo C y los receptores fagocticos, que promueven la fagocitosis
nicamente de los microrganismos que expresan los patrones especficos. Otros
receptores reconocen determinadas protenas del husped que recubren a los
microbios. Estas protenas, llamadas opsoninas, incluyen anticuerpos, protenas del
complemento y lectinas. La opsonizacin es el proceso por el que un microbio es
revestido y marcado para su fagocitosis.
Los fagocitos tienen receptores sumamente afines que se unen principalmente
a los anticuerpos, a las protenas del complemento y a las lectinas. Uno de los
mecanismos de opsonizacin ms eficientes emplea anticuerpos, molculas con
regiones de unin al antgeno (regiones Fab) y regiones que interaccionan con las
clulas efectoras y con las molculas del sistema inmunitario innato (regiones Fc). Los
receptores fagocticos FcRI, al interaccionar con las regiones Fc de las IgG,
promueven la fagocitosis de lo microrganismos opsonizados por estos anticuerpos. La
gran diversidad de anticuerpos contribuye a la fagocitosis de un repertorio de
microrganismos ms amplio que el reconocido por los receptores para el
reconocimiento de patrones. Los anticuerpos IgG, aunque fundamentales para la
fagocitosis de diversos microrganismos, son realmente un producto del sistema
inmunitario adaptativo (concretamente de los linfocitos B) que estimula a las clulas
efectoras del sistema inmunitario innato (especficamente a los fagocitos). Diversos
receptores para el reconocimiento de patrones y molculas efectoras de la inmunidad
innata, como las protenas del complemento y las lectinas, son opsoninas presentes en
la sangre que se unen a los microbios y son reconocidas por receptores fagocticos.
Cuando los receptores fagocticos se unen a un microrganismo o a una
partcula extraa, la membrana del fagocito envuelve al microbio y lo atrapa en una
vescula. Esta vescula, llamada fagosoma, se libera al citoplasma para iniciar la
destruccin del microrganismo. A partir de las protenas microbianas se generan
pptidos que se presentan a los linfocitos T para estimular las respuestas inmunitarias
adaptativas.
Destruccin de los microbios fagocitados
Los neutrfilos y los macrfagos destruyen los microbios fagocitados gracias a
molculas microbicidas que existen en los fagosomas. Los diversos receptores de
reconocimiento microbiano, en su conjunto, intervienen en la activacin de los
fagocitos para destruir los microbios ingeridos. La fusin de los fagosomas a los
lisosomas promueve la formacin de los fagolisosomas, donde se concentran muchos
de los mecanismos microbicidas.
Los neutrfilos y los macrfagos activados producen varias proteasas tiles
para eliminar a los microbios. La elastasa, producida por los neutrfilos, es una serina
proteasa de amplio espectro necesaria para destruir diferentes bacterias. La catepsina
G es otra enzima involucrada en la eliminacin de los microrganismos.
Los neutrfilos y los macrfagos activados tambin producen especies
reactivas del oxgeno (ERO), radicales libres sumamente reactivos que destruyen
microbios y otras clulas. La oxidasa fagoctica, la principal productora de radicales
libres, es activada por varios factores, como el IFN- y las seales provenientes de los
TLR. Esta enzima utiliza el NADPH para reducir el oxgeno molecular a ERO, como los
radicales superxido. La superxido dismutasa convierte el superxido en perxido de
hidrgeno, que es utilizado por la mieloperoxidasa para producir cidos
hipohalogenosos, como el cido hipocloroso, compuestos reactivos y txicos para las
bacterias. Aunque la principal de la funcin de la oxidasa fagoctica es la produccin

de ERO, proceso denominado estallido respiratorio, esta enzima tambin crea las
condiciones ptimas para la actividad proteoltica de las enzimas fagolisosmicas. La
oxidasa, al bombear electrones a travs de la membrana fagolisosmica, aumenta el
pH y la osmolaridad dentro del fagolisosoma, permitiendo as la actividad de la
elastasa y la catepsina G. Los individuos que sufren la enfermedad granulomatosa
crnica, producida por una oxidasa fagoctica defectuosa, poseen neutrfilos
relativamente incapaces de destruir ciertas bacterias grampositivas.
Adems de las ERO, los macrfagos producen intermediarios reactivos del
nitrgeno, principalmente xido ntrico (NO), producido por la sintasa inducible del
xido ntrico (NOSi), una enzima ausente en los macrfagos inactivos que se sintetiza
en respuesta a seales de los TLR y del IFN-. La NOSi cataliza la transformacin de
arginina en citrulina, con la liberacin de xido ntrico. Dentro de los fagolisosomas, el
xido ntrico puede combinarse con el perxido de hidrgeno o con el superxido para
producir radicales de peroxinitrito sumamente reactivos, capaces de destruir
mltiples microbios.
La actividad exacerbada de los neutrfilos y los macrfagos puede daar los
tejidos del propio organismo debido a la liberacin de enzimas lisosmicas, ERO y NO,
microbicidas incapaces de distinguir los tejidos propios de los microbios.
Otras funciones de los macrfagos activados
Los macrfagos, adems de destruir los microbios fagocitados, desempean
funciones defensivas contra las infecciones, mediadas principalmente por diversas
citocinas. Adems del TNF, la IL-1 y las quimiocinas, los macrfagos producen IL-12,
que estimula la elaboracin de IFN- por parte de los linfocitos NK y los linfocitos T.
Los macrfagos activados tambin producen factores de crecimiento que actan sobre
los fibroblastos y las clulas endoteliales implicadas en la regeneracin tisular tras
una infeccin o una lesin.

Linfocitos citolticos naturales (NK)


Los linfocitos NK reconocen clulas infectadas y responden a ellas
destruyndolas y secretando citocinas. Estas clulas, derivadas de precursores
presentes en la mdula sea, representan del 5% al 20% de las clulas mononucleares
presentes en la sangre y en el bazo. Adems de eliminar directamente las clulas
infectadas, los linfocitos NK secretan IFN-, que activa a los macrfagos para eliminar
los microbios fagocitados.
Reconocimiento de las clulas infectadas y agredidas por los linfocitos
citolticos naturales
La actividad de los linfocitos NK est regulada por seales provenientes de
receptores activadores e inhibidores. La mayora de estos receptores est formada por
subunidades de unin al ligando, que reconocen molculas sobre la superficie de otras
clulas, y subunidades sealizadoras, que transmiten seales activadores o
inhibidoras hacia el linfocito. Cuando un linfocito NK interacciona con otra clula,
tanto los receptores activadores como los inhibidores pueden unirse a sus respectivos
ligandos. En general, las seales activadoras deben ser superadas por las seales
inhibidoras para impedir que los linfocitos NK ataquen a las clulas normales. Muchos
de los receptores de los linfocitos NK reconocen las molculas de la clase I del CPH u
otras protenas estructuralmente similares a stas.

Los receptores activadores presentes en los linfocitos NK reconocen diferentes


ligandos expresados por las clulas agredidas o infectadas y por las clulas tumorales.
El receptor NKG2D ayuda a controlar las infecciones vricas y el crecimiento de los
tumores. El receptor CD16 se une a las porciones Fc de las IgG1 e IgG3 y permite que
los linfocitos NK destruyan a las clulas marcadas con estos anticuerpos. La unin de
los receptores activadores a sus ligandos estimula cascadas de sealizacin
dependientes de cinasas, que desencadenan rpidamente la produccin de citocinas y
la actividad citotxica contra las clulas portadoras de dichos ligandos.
Los receptores inhibidores de los linfocitos NK se unen a las molculas del CPH
de la clase I, que parecen generalmente en la mayora de las clulas sanas. La unin
de los receptores inhibidores a sus ligandos desencadena cascadas de sealizacin
dependientes de fosfatasas, que contrarrestan los efectos de las cinasas asociadas a
los receptores activadores. La especificidad de los receptores inhibidores por el CPH
de la clase I de la propia persona protege a las clulas propias de la destruccin a
cargo de los linfocitos NK. Las infecciones generalmente reducen la expresin de las
molculas del CPH de la clase I, lo que hace desaparecer los ligandos de los
receptores inhibidores de los linfocitos NK y, por tanto, libera a estas clulas de su
inhibicin; simultneamente, la expresin de los ligandos para los receptores
activadores propicia la destruccin de las clulas infectadas. El grupo ms amplio de
receptores inhibidores de los linfocitos NK corresponde a los receptores tipo
inmunoglobulina de los linfocitos NK (receptores KIR), que reconocen diversas
molculas del CPH de la clase I y presentan antgenos peptdicos a los linfocitos T
CD8+. Los receptores CD94/NKG2A, los segundos en importancia, reconocen el HLAE, una molcula del CPH de la clase I. Otros receptores inhibidores de los linfocitos
NK son los receptores leucocticos de tipo Ig (LIR), que se unen a las molculas del
CPH de la clase I, aunque con menos afinidad que los KIR, y se expresan ms en los
linfocitos B que en los NK.
La proliferacin de los linfocitos NK y sus actividades tambin son estimuladas
por las citocinas, principalmente por la IL-15 y la IL-12. La IL-15, producida por
macrfagos y otras clulas, promueve el crecimiento de los linfocitos NK. La IL-12,
producida tambin por macrfagos, induce la actividad citotxica de estas clulas, y
tambin su produccin de IFN-. La IL-18 puede potenciar estos efectos. La IL-12 y la
IL-18 tambin estimulan la produccin, por parte de los linfocitos T, de IFN-, un
activador de los macrfagos. Los IFN de tipo I, IFN- e IFN-, tambin aumentan la
citotoxicidad de los linfocitos NK. Ante una infeccin, la produccin, por parte de los
macrfagos, de IL-15, IL12 e IFN de tipo I, estimula a los linfocitos NK. Las
concentraciones elevadas de IL-2 tambin estimulan a los linfocitos NK.
Funciones efectoras de los linfocitos citolticos naturales
La funcin de los linfocitos NK consiste en destruir clulas infectadas y activar
a los macrfagos para que eliminan los microbios fagocitados. Los linfocitos NK, como
los LTC, poseen grnulos que contienen protenas encargadas de destruir clulas
determinadas. Cuando se activan, los linfocitos NK expulsan sus grnulos cerca de sus
objetivos. La perforina de estos grnulos facilita que las granzinas, tambin
contenidas en los grnulos, penetren las clulas marcadas. Las granzinas
desencadenan la apoptosis de las clulas a las que entran. Al destruir las clulas
infectadas, los linfocitos NK eliminan los reservorios de la infeccin. Algunos tumores,
principalmente los de origen hematopoytico, tambin son dianas de los linfocitos NK.
El IFN- producido por los linfocitos NK, igual que el producido por los linfocitos T,
activa a los macrfagos e incrementa su capacidad fagoctica.

Los linfocitos NK destruyen clulas infectadas antes de que los LTC se activen
completamente, o sea, al principio de una infeccin. En esta primera fase, las
citocinas de la inmunidad innata, como la IL-12 y la IL-15, estimulan la citotoxicidad
de los linfocitos NK. El IFN- secretado por los linfocitos NK activa a los macrfagos
para eliminar los microbios fagocitados. Esta interaccin entre linfocitos NK y
macrfagos puede controlar una infeccin durante varios das, dando tiempo a que se
establezca la inmunidad celular mediada por los linfocitos T. La disminucin de los
linfocitos NK incrementa la vulnerabilidad a ciertas infecciones por microbios
intracelulares.

Molculas circulantes para el reconocimiento de patrones y protenas


efectoras de la inmunidad innata
Tambin el plasma y los lquidos extracelulares contienen protenas que
reconocen patrones moleculares vinculados a los patgenos y actan como efectores
de la inmunidad innata. Otras molculas circulantes funcionan como opsoninas y
marcan los microbios para su fagocitosis por los neutrfilos y los macrfagos. Las
protenas solubles para el reconocimiento de patrones y sus molculas efectoras
asociadas pueden considerarse como la rama humoral de la inmunidad innata,
anloga a la inmunidad adaptativa humoral mediada por los anticuerpos. Los
principales componentes de la inmunidad innata humoral son el sistema del
complemento, las colectinas, las pentraxinas y las ficolinas.
El sistema del complemento
El sistema del complemento consta de protenas plasmticas que son activadas
por los microbios y favorecen su destruccin y la inflamacin. Hay tres vas para el
reconocimiento de los microbios por parte del complemento. La va clsica, la primera
en descubrirse, emplea la protena plasmtica C1 para detectar IgM, IgG1 o IgG3 en
las superficies microbianas. La va alternativa consiste en el reconocimiento directo
de estructuras microbianas y, por tanto, forma parte de la inmunidad innata. La va de
la lectina se activa por la lectina de unin a manosa (MBL), que reconoce residuos de
manosa en glucoprotenas y glucolpidos microbianos. La MBL ligada a los microbios
activa una de las protenas de la va clsica en ausencia de anticuerpos, debido a la
accin de una proteasa asociada a ella.
El reconocimiento de los microbios por cualquier va recluta nuevas protenas
del complemento y promueve su ensamblaje en complejos de proteasas. La protena
central del sistema del complemento, llamada C3, se escinde en un fragmento mayor
(C3b), que se une covalentemente a los microbios y acta como una opsonina para
favorecer su fagocitosis, y uno menor (C3a), que acta como factor quimiotctico de
los neutrfilos y estimula la inflamacin. El C3b se une a otras protenas del
complemento para formar una proteasa que divide la protena C5 en un pptido mayor
(C5b), que permanece ligado a la membrana microbiana, y uno menor (C5a), que
funge como factor quimiotctico de los neutrfilos. El C5b desencadena la formacin
de un complejo con las protenas C6, C7, C8 y C9, que promueven la lisis de la clula.
Varias protenas reguladoras bloquean la activacin del complemento y evitan que las
clulas propias sean lesionadas.
Pentraxinas
Las pentraxinas son protenas involucradas en la inmunidad innata que
reconocen estructuras microbianas. Las pentraxinas ms importantes son las
pentraxinas cortas protena C-reactiva (PCR) y amiloide srico P (SAP), y la
pentraxina larga PTX3. Durante una infeccin, las citocinas IL-6 e IL-1 producidas por

los macrfagos inducen la sntesis heptica de PCR, que suele tener concentraciones
plasmticas muy bajas. La sntesis heptica de SAP y otras protenas, llamadas
reactantes de la fase aguda, tambin es estimulada por IL-6 e IL-1. La PCR y el SAP
se unen a diferentes bacterias y hongos. Sus ligandos, la fosforilcolina y la
fosfatidiletanolamina, respectivamente, estn presentes en las membranas
bacterianas y en las clulas apoptsicas, pero no en las clulas sanas. La PCR acta
como una opsonina y contribuye a activar el sistema del complemento. Varias clulas,
como las clulas dendrticas, las endoteliales y los macrfagos, producen PTX3 en
respuesta al ligando del TLR y al TNF. La PTX3, que no es un reactante de la fase
aguda, se une a diversos ligandos en clulas apoptsicas y ciertos microrganismos.
Colectinas y ficolinas
Las colectinas son protenas formadas por una cola conectada a una cabeza
de lectina tipo C dependiente de calcio. Tres colectinas funcionan como molculas
para el reconocimiento de patrones: la MBL y las protenas del surfactante pulmonar
SP-A y SP-D.
La lectina de unin a manosa, que acta como una opsonina, se une a los
carbohidratos que contienen manosa y fucosa, comunes en glucoprotenas y
glucolpidos de las membranas microbianas. La MBL se fija al receptor del C1q de los
macrfagos, promoviendo la fagocitosis de los microbios opsonizados. Adems, la
MBL puede activar el sistema del complemento. Las concentraciones bajas de MBL se
vinculan con una mayor vulnerabilidad a las infecciones.
Las protenas del surfactante A (SP-A) y D (SP-D) son colectinas
tensoactivas lipfilas presentes en los alvolos pulmonares, donde opsonizan diversos
microrganismos para promover su fagocitosis por los macrfagos. La SP-A y la SP-D
pueden inhibir directamente el crecimiento bacteriano y activar a los macrfagos.
Las ficolinas son protenas similares a las colectinas que, en lugar de poseer
un dominio de lectina tipo C, poseen un dominio de tipo fibringeno para el
reconocimiento de carbohidratos. Las ficolinas se unen a diversas bacterias, las
opsonizan y activan el complemento. Sus ligandos incluyen la N-acetilglucosamina y el
cido lipoteicoico de las bacterias grampositivas.

Citocinas del sistema inmunitario innato


Las citocinas de la inmunidad innata atraen a los leucocitos y los activan;
adems, estimulan la sntesis de clulas efectoras y de protenas que potencian las
respuestas antimicrobianas. Las principales fuentes de citocinas son los macrfagos,
los neutrfilos y los linfocitos NK, aunque tambin el endotelio y los queratinocitos
producen citocinas. Las citocinas permiten la comunicacin entre clulas
inflamatorias y entre stas y las clulas sensibles de los tejidos, como las del endotelio
vascular.
Las citocinas controlan las infecciones vricas (IFN- e IFN-), intervienen en la
inflamacin (TNF, IL-1 y quimiocinas), estimulan la proliferacin y la actividad de los
linfocitos NK (IL-15 e IL-12), activan a los macrfagos (IFN-) y regulan su actividad
fagoctica (IL-10). Algunas citocinas del sistema inmunitario innato, como la IL-6,
estimulan la produccin de neutrfilos por la mdula sea y la sntesis de protenas
implicadas en la defensa del organismo, como la PCR.

Funcin de la inmunidad innata en la estimulacin de las


respuestas inmunitarias adaptativas
Las respuestas de la inmunidad innata emiten seales que, junto con los
antgenos, estimulan la proliferacin y la diferenciacin de linfocitos T y B especficos
frente al antgeno. La inmunidad innata proporciona la primera lnea de defensa
contra las infecciones y estimula la inmunidad adaptativa. La activacin de los
linfocitos exige dos seales distintas: el antgeno y los componentes de las respuestas
inmunitarias innatas. La necesidad de un antgenos garantiza la especificad de la
respuesta inmunitaria. La exigencia de seales producidas por las respuestas de la
inmunidad innata determina que la inmunidad adaptativa acte nicamente contra
infecciones y no contra antgenos inocuos. Las molculas producidas por las
respuestas inmunitarias innatas que sirven para activar a los linfocitos incluyen
coestimuladores (para los linfocitos T), citocinas (para los linfocitos T y B) y productos
de degradacin del complemento (para los linfocitos B).
Las seales generadas por las respuestas de la inmunidad innata, adems de
potenciar la magnitud de las respuestas inmunitarias adaptativas, influyen en su
naturaleza. Los microbios que activan los TLR, en general, estimulan las respuestas
inmunitarias de los linfocitos T. Esto se debe a que estos receptores fomentan la
capacidad de las clulas presentadoras de antgenos para inducir la diferenciacin de
los linfocitos T en linfocitos TH1, que producen el IFN- necesario para activar a los
macrfagos. Los microbios extracelulares que penetran en la sangre activan la va
alternativa del complemento, que favorece la produccin de anticuerpos por los
linfocitos B. y, por tanto, estimula las respuestas inmunitarias humorales.

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