La caracterstica principal de la diabetes mellitus es la incapacidad para

controlar la glucosa en sangre. Existen dos principales sndromes clnicos: una

caracterizada por la dependencia a la insulina, debutar a temprana edad con
prdida de peso y cetonuria , y la segunda caracterizada por un inicio
relativamente ms tarde, insensibilidad a la insulina y la deficiencia parcial de
la insulina.
En esta revisin se usarn los trminos descriptivos diabetes insulinodependiente ( DMID ) y diabetes no insulino dependiente ( DMNID )

Estado en Ayuno
En sujetos normales, la glucemia en ayunas se mantiene constante mediante el
control de la produccin de glucosa heptica. Despus de una noche de ayuno,
aprox. 75% de la produccin de glucosa heptica es proporcionada por la
glucogenlisis y el resto por gluconeognesis a partir de lactato, alanina,
glicerol y piruvato ordenado de mayor a menor grado de importancia
respectivamente. La produccin de glucosa heptica es controlada por los
niveles basales de insulina y glucagn. La extraccin heptica basal de la
insulina y glucagn es aprox. 500; por lo tanto las concentraciones de insulina
y de glucagn en la circulacin perifrica son ms bajas que en la vena porta.
Al menos 70% de glucosa extraheptica es utilizada en tejidos noinsulinodependientes (cerebro, eritrocitos y mdula renal).
En la DMNID, la glucemia en ayunas se eleva en proporcin directa a la
produccin de glucosa heptica, y parece poco probable que sea una accin de
la insulina como resultado de su disminucin en la periferia, ya que no se ha
demostrado que se correlacione estrechamente con la eliminacin de glucosa
estimulada por la insulina. Como la insulina plasmtica en ayunas y las
concentraciones de pptido C son normales en la DMNID, la salida elevada de
glucosa heptica es probable que refleje un grado de insensibilidad a la
insulina heptica.

En personas normales, la extraccin de glucosa heptica de primer paso es

baja y ms del 90% de una carga de glucosa oral alcanza la circulacin
perifrica. Sobre las subsecuentes pocas horas aproximadamente un tercio de
glucosa es limpiada por el hgado.
Inciertamente persiste acerca la proporcin de glucosa almacenada por el rin
es derivada de 3 carbonos precursores formados en la periferia, pero esto es
actualmente pensado para ser considerable. En el periodo post absorbativo

hiperinsulinemia inhibe la lipolisis y estimula el almacenamiento de glucosa y

acidos grasos en forma de glucgeno en musculo, hgado y como triacilglicerol
en tejido adiposo

En no insulino dependientes diabetes mellitus NIDDM, Estudios de

niveles de insulina en plasma hasta el da de hoy han demostrado que aunque
el incremento de respuesta a las comidas son disminuidas y retardadas, el
prolongado estado postpandrial busca asegurar que los principales de insulina
de plasma diurno estn elevados.
Las tasas postpandriales de gluconeognesis no son suprimidas y el total de
glucosa heptica liberada isotpicamente es excesiva. La gluconeogenesis de
la dieta deriva de 3 carbonos precursores es de alguna manera mejor en
NIDDM que en sujetos normales.
Despus de la ingestin de glucosa, esplcnicos cambios de captacin de
lactato a la captacin de salida de oxgeno en antebrazo y el equilibrio de
lactato no cambian
Estos hallazgos sugieren que el intestino o hgado metabolizan glucosa a
lactato, alguna parte es eventualmente almacenada por el rin como
glucgeno y cidos grasos. Sin embargo, la mayora de la glucosa tomada por
el musculo, tendr que ser almacenada. Demostrando un perodo transitorio de
la captacin de lactato en el msculo del antebrazo despus de la carga de
glucosa (probablemente un efecto de accin de masas relacionada con
hiperlactatemia) y adems mostr que no hubo una disminucin marcada en la
produccin de lactato de la piel durante el mismo perodo.

Concentraciones rpidas de lactato en venas superficiales son mejores que en

las arteriales o en las concentraciones de venas profundas, aun as la piel es
uno de los principales rganos en la produccin de lactato.
Aunque el incremento mediado por insulina en captacin de glucosa en
musculo es subnormal en NIDDM, las tasas absolutas postpandriales de
captacin de glucosa son normales cuando son medidos directamente por la
tcnica de antebrazo a concentraciones de glucosa en sangre que prevalece a
pesar de la marcada insensibilidad a la insulina. Esto refleja el efecto de accin
en masa de la absorcin de glucosa en tejido.
Relativamente pocos estudios en enzimas musculares humanas han sido
exitosos. Han encontrado decrementado en la actividad de ayuno de
hexoquinasa y fosfofructocinasa, sugiriendo un potencial decremento en
glucolisis de sujetos con NIDDM, pero la actividad de las enzimas glucosa 6

fosfato deshidrogenasa y malic estuvieron elevadas y al igual en musculo el

triacilglicerol.
Sin embargo, los pacientes estudiados eran notablemente hiperinsulinemicos,
con niveles de insulina plasmtica en ayunas de 6 veces ms elevada, y por lo
tanto no son representativos en la mayora de los pacientes con DMNID
En sujetos con DMID, la hiperglucemia posprandial es la consecuencia de la
falta de un fuerte aumento correspondiente a los niveles circulantes de
insulina, y refleja las deficiencias de la dinmica de la administracin de
insulina. La liberacin heptica de glucosa es relativamente no inhibida y esto,
junto con la comprobada resistencia a la insulina en los tejidos perifricos, da
como resultado la hiperglucemia postprandial.
Los resultados de los estudios sobre las concentraciones de metabolitos
intermedios circulantes se resumen en la Tabla 1. Una caracterstica notable es
la alta lactato en IDDM y en NIDDM mal controlada. Correlaciones fuertes se
han reportado en 24 h entre concentraciones medias de insulina en plasma y
de lactato.

La alta lactato persiste durante el establecimiento de la normoglucemia en un perodo de 24

h, aunque en esta situacin la actividad medida del ciclo de Cori es suprimida. Es posible
que la hiperlactatemia pueda representar un desequilibrio de la accin de la insulina en los
tejidos perifricos en comparacin con el hgado, como la administracin subcutnea o
intravenosa de insulina conduce a niveles iguales de insulina en la circulacin perifrica y
en la vena porta, a diferencia de la situacin normal.
La restauracin del gradiente de insulina perifrica portal revierte las concentraciones de
lactato a niveles normales. En sujetos NIDDM mal controlados, el gradiente de la insulina
portal-perifrica se conserva, pero es posible que los tejidos perifricos se vuelvan
relativamente ms resistente a la accin de la insulina.
Proinsulin appears to have a slightly greater effect on the liver than on peripheral tissues in
vivo and the rise in plasma lactate usually associated with insulin infusion is not seen when
doses ofproinsulin are infused to produce similar increments in overall glucose disposal
La proinsulina parece tener un ligero efecto mejor en el hgado que en los
tejidos perifricos in vivo y el aumento del lactato en plasma usualmente
asociado con la infusin de insulina no es vista cuando las dosis de la
proinsulina se infunden para producir incrementos similares en la utilizacin
general de la glucosa.
Cambios en el piruvato y alanina circulantes tienden a reflejar las
concentraciones de lactato y, por tanto, el grado de control metablico e
hiperinsulinemia
La va del sorbitol (poliol)

Una de las consecuencias de la hiperglucemia en la diabetes mellitus humana

es el aumento el metabolismo de la glucosa por la va de sorbitol. Este implica
la reduccin de glucosa a sorbitol catalizada por la aldosa reductasa (EC
1.1.1.21) y la oxidacin de sorbitol a fructosa por la sorbitol deshidrogenasa
(EC 1.1.1.14).
Aldose reductase is present in human brain, nerves, aorta, muscle,
erythrocytes and ocular lens (Srivastava et al., 1984; Das & Srivastava, 1985b).
Although the purified enzyme has a low affinity for glucose (Km approx. 100
mM) (Moonsammy & Stewart, 1967), it can be activated by glucose 6phosphate, NADPH and glucose (Das & Srivastava, 1985a,b).
La aldosa reductasa est presente en el cerebro humano, los nervios, aorta,
msculo, eritrocitos y lentes oculares. Aunque la enzima purificada tiene una
baja afinidad por la glucosa (Km aprox. 100 mM), puede ser activada por la
glucosa 6-fosfato, NADPH y glucosa.
El sorbitol no es permeable a las membranas celulares y tiende a acumularse
en la clula. A alta [glucosa] el flujo a travs de la va de sorbitol en el cristalino
de conejo puede contar como un tercio de metabolismo de la glucosa. Esto
tiene importantes implicaciones en trminos de cambios redox en la pareja
NADP y NAD, y el metabolismo de la glucosa por vas alternativas.

Conversin de glucosa a sorbitol por la aldosa reductasa requiere NADPH y forma NADP
+ y por lo tanto compite con otras reacciones que requieren NADPH. Se requiere NADPH
para la conversin de glutatin oxidado a reducido, un poderoso antioxidante que protege
los componentes celulares del dao oxidativo, y para el cido graso y la biosntesis de
colesterol.
La va de las pentosas fosfato es la fuente principal de NADPH en la mayora de
los tejidos y su flujo se determina generalmente por la relacin NADP / NADPH.
La conversin de sorbitol en fructosa est acoplada a la reduccin de NAD + a
NADH y esto compite con la gluclisis en la etapa de deshidrogenasa
gliceraldehdo para NAD +
Un aumento en las relacin favorables de NADH / NAD + aument la
conversin de dihidroxicetona fosfato en glicerol 3 fosfato.
In rat lens, increased flux through aldose reductase is associated with
increased pentose phosphate pathway activity, decreased glycolysis (Gonzalez
et al., 1986), accumulation of glycerol 3-phosphate and depletion of reduced
glutathione

En cristalino de rata, el aumento de flujo a travs de la aldosa reductasa se asocia con

mayor actividad en la va de las pentosas fosfato, la disminucin de la gluclisis, la
acumulacin de glicerol 3-fosfato y el agotamiento de glutatin reducido
Alteraciones en el metabolismo lipdico

La movilizacin de cidos grasos y la produccin y utilizacin de cuerpos

cetnicos. Una de las caractersticas ms prominentes de la deficiencia de
insulina es rpida movilizacin de cidos grasos del tejido adiposo. En la IDDM,
la liplisis excesiva durante la deficiencia de insulina es el resultado combinado
de la falta de insulina y resistencia a la insulina.
Una de las consecuencias de la movilizacin excesiva de cidos grasos en
IDDM es la produccin de cuerpos cetnicos (acetoacetato, 3-hidroxibutirato y
acetona) en el hgado. Los cidos grasos absorbidos por el hgado, despus de
la conversin de sus steres CoA reductasa, son esterificados a glicerolpido u
oxidado a acetil-CoA en las mitocondrias. Una alta proporcin de la acetil-CoA
formada se convierte en acetoacetato y 3-hidroxibutirato.

La tasa de transferencia de unidades de acilo grasos a la mitocondria est regulada por la

actividad de la carnitina palmitoiltransferasa I (EC 2.3.1.21), que se enfrenta al espacio de
la membrana intermitocondrial y cataliza la primera etapa especfica a la oxidacin
mitocondrial de cidos grasos. Carnitina palmitoiltransferasa I est regulada por
malonilCoA, un producto intermedio en la sntesis de cidos grasos, y tambin est
regulada por un mecanismo de fosforilacin. La malonil-CoA disminuye la afinidad de la
enzima por su sustrato graso acil-CoA, mientras que la fosforilacin aumenta la
afinidad por el sustrato.
En la deficiencia de insulina, la tasa de sntesis de cidos grasos en la
disminucin del hgado y por lo tanto la concentracin de malonil-CoA tambin
disminuye, y la afinidad de la carnitina palmitoiltransferasa de malonil CoA
tambin disminuye, por lo tanto aliviando la inhibicin de la carnitina
palmitoiltransferasa por malonil-CoA. Tambin se han observado cambios en
las propiedades cinticas de detergente solubilizadas carnitina
palmitoiltransferasa despus de la exposicin de las clulas hepticas a
glucagn (activacin) o insulina (inactivacin) lo que indica que los
mecanismos adicionales contribuyen a la activacin (o desinhibicion) de
carnitina palmitoiltransferasa en la deficiencia de insulina, favoreciendo de este
modo una mayor transferencia de cidos grasos de cadena larga en la
mitocondria.
La utilizacin de acetoacetato y 3-hidroxibutirato como combustibles oxidativos
(o sustratos lipognicos) por una variedad de tejidos est bien establecida y
aumenta con la concentracin de cuerpos cetnicos en la sangre en la
transicin en alimentacin-a en ayunas. En el msculo, a concentraciones de
cuerpos cetnicos alcanzados en ayuno prolongado o la cetosis diabtica, la
tasa de absorcin alcanza la saturacin
En consecuencia, con el aumento de la produccin de cuerpos cetnicos y por
lo tanto la concentracin de plasma, se produce una disminucin progresiva
total de aclaramiento fraccionado.
Aunque las rutas bioqumicas del metabolismo de acetoacetato y 3hidroxibutirato estn bien establecidas, la conversin de acetoacetato a
acetona y su posterior excrecin o el metabolismo ha recibido recientemente

atencin. En el hombre, plasma [acetona] se correlaciona con, y es

generalmente mayor que, [acetoacetato] en ayuno y la cetosis diabtica y la
velocidad de produccin se estima en alrededor de la mitad de la velocidad de
la cetognesis. La conversin de acetoacetato a acetona puede ocurrir ya sea
no enzimticamente o catalizada por descarboxilasa acetoacetato.
La aparicin de esta enzima se ha demostrado en varios tejidos de rata, pero
slo en el plasma humano. La alta tasa de produccin de acetona en el hombre
sugiere la aparicin de la enzima en otros tejidos. A concentraciones de
acetona bajas en plasma (1-2 mm), como ocurre con la cetosis en ayunas,
aproximadamente el 20% se excreta (en la respiracin y orina) y el resto
metaboliza, mientras que a concentraciones ms altas, como en la cetosis
diabtica (7-9 mM), aproximadamente el 80% se excreta. En la rata, la acetona
se hidroxila a acetol que es o bien convertido a metilglioxal o propano 1,2-diol.
El primero se convierte en piruvato, ya sea directa o indirectamente, mientras
propano-1,2-diol se oxida a L-lactato o bien convertido a acetato y formiato.
Los estudios sobre la incorporacin de ClAcetona 2-'4 en glucosa en la rata han
demostrado que a baja plasma [acetona] se metaboliza principalmente a
lactato y piruvato, pero a alta plasma [acetona], predomina la formacin de
acetato. La evidencia reciente sugiere que en la cetosis diabtica humana el
metabolismo de acetona puede ser muy similar. La acetona se incorpor en
glucosa a travs de piruvato y lactato en la mayora de pacientes, pero, en un
sujeto con alto plasma [acetona], etiqueta incorporacin era
predominantemente a travs de la formacin de acetato. Estos hallazgos
sugieren que, en la cetosis moderada en el hombre, la acetona es un potencial
sustrato de la gluconeognesis.
La secrecin de triacilglicerol y el aclaramiento.
La concentracin de triglicridos en plasma es elevada tanto en IDDM y NIDDM.
En la IDDM, una disminucin del aclaramiento parece ser la causa principal del
alto nivel de triacilglicerol, mientras que en NIDDM la anemia triacilglicerol
puede deberse a una mayor produccin del hgado y una disminucin del
aclaramiento. La produccin de triacilglicerol por el hgado implica la
esterificacin de cidos grasos, ya sea sintetizado de novo en el hgado a partir
de carbohidratos de la dieta y de aminocidos, o derivados de las reservas de
tejido adiposo.
El triacilglicerol se almacena intracelularmente o bien se empaca con las
apoprotenas y se secreta en forma de VLDL. Bajo ciertas condiciones, la
esterificacin de cido grasos se eleva al aumentar la concentracin de cidos
grasos y parece ser no saturable. La secrecin de VLDL, por el contrario, puede
estar limitada por la disponibilidad de apoproteinas u otros componentes de la
partcula de lipoprotena. Cuando la secrecin de VLDL alcanza la saturacin, el
triacilglicerol se acumula en el interior del hgado. El triacilglicerol plasmtico
es elevado en la diabetes y se asocia generalmente con VLDL, aunque tambin
se producen aumentos en otras lipoprotenas (LDL y HDL).

En la deficiencia absoluta de insulina, la concentracin plasmtica y la rotacin

de los cidos grasos aumenta, mientras que el cido graso de sntesis novo
disminuye y la proporcin de cidos grasos de acil-CoA que est esterificado en
oposicin a oxidacin tambin disminuye. Cualquier aumento absoluto de
esterificacin de cido graso heptico depende de si el aumento de la
disponibilidad de cidos grasos compensa el aumento de la desviacin
fraccional hacia la oxidacin mitocondrial. En los pacientes con IDDM, terapia
intensiva de insulina, que se asocia con una mayor media de insulina
plasmtica en comparacin con el tratamiento convencional de insulina, resulta
en una disminucin en la tasa de secrecin de triacilglicerol. Si el efecto del
aumento de la insulinizacin se debi principalmente a una disminucin de la
disponibilidad de cidos grasos o a la inhibicin de la secrecin de VLDL, an
no est claro.
Las tasas de secrecin de triacilglicerol son generalmente ms altas en la
NIDDM que en IDDM. En sujetos normolipemicos con IDDM, la secrecin de
triacilglicerol y de aclaramiento estn en aumento, mientras que en
hiperlipemia NIDDM, la tasa de rotacin fraccional se reduce de tal manera que
el aumento de la eliminacin de triacilglicerol no compensa el aumento de la
tasa de secrecin. En NIDDM con disminucin del aclaramiento de VLDL, la
composicin de VLDL es anormal, con una alta relacin de triacilglicerol /
apoprotena B, lo que indica mltiples anomalas en el metabolismo de VLDL.
Una cuestin clave es si los cambios en la liplisis del tejido adiposo, o los
mecanismos intrahepticos entraen cambios en la esterificacin fraccional de
cido graso o en el ensamblaje y secrecin de VLDL, son responsables del
aumento de la tasa de secrecin de triglicridos en la NIDDM. Estudios in vitro
de los efectos de la insulina en la esterificacin de cidos grasos y la secrecin
de VLDL han conducido hiptesis en conflicto.
En el hgado de rata perfundido, la insulina aumenta de forma aguda la
secrecin de triacilglicerol, pero en los cultivos de hepatocitos de rata
incubados bajo condiciones de altas tasas de cidos grasos de la sntesis de
novo, la insulina disminuye la tasa de secrecin de triglicridos durante una
etapa de 16-18 h de incubacin. Sobre la base de los estudios anteriores, la
tasa de secrecin elevada de triglicridos en la DMNID sugieren deberse a la
hyperinsulinisacion del hgado, aumento de esterificacin y la secrecin de
VLDL, mientras sobre la base de los ltimos estudios se podra argumentar que
la resistencia heptica a la insulina puede ser responsable por la falta de la
inhibicin de insulina en la secrecin de triacilglicerol. La falta de comprensin
de los efectos fisiolgicos de la insulina sobre la esterificacin de cido graso
heptico y secrecin de VLDL, hace que la interpretacin de las lesiones en la
diabetes sean muy difciles.
Acciones hormonales en el hombre
Mecanismo de accin de la insulina

La medida en que los defectos primarios o secundarios de la actividad del

receptor de insulina pueden explicar la insensibilidad celular a la insulina es
todava muy debatido. El receptor de la insulina est bien caracterizado y su
gen se ha clonado. Se compone de dos 135 kDa alfa subunidades que son
extracelulares y contiene sitios de unin de la insulina, y estn unidos por
enlaces disulfuro a dos 95 kDa, subunidades beta. La subunidad beta iene una
regin transmembrana hidrofbica, y un dominio intracelular que tiene varios
residuos de tirosina, una tirosina quinasa y un sitio de unin a ATP. La unin a la
insulina a las subunidades alfa activa la subunidad de la protena tirosina
quinasa beta y provoca la fosforilacin de residuos de tirosina en la subunidad
Beta. La activacin de la subunidad de quinasa Beta puede estar implicada en
la transmisin de la seal de la insulina, tal vez mediante el inicio de una
cascada de fosforilacin / desfosforilacin.
La actividad quinasa del receptor de insulina puede disminuirse por la
fosforilacin de la protena quinasa dependiente de AMP cclico de los sitios de
serina o treonina en la, subunidad, y esto posiblemente podra ser la base de
catecolamina inducida por resistencia a la insulina.
En los estados de resistencia extrema a la insulina y NIDDM el proceso de

transmisin de la seal del sitio de unin del receptor de insulina de la subunidad alfa para
activar la quinasa parece estar defectuoso en uno o ms sitios. La sustitucin de
aminocidos en la regin de unin a ATP o la regin de tirosina quinasa suprime la accin
de la insulina. Sea o no que la quinasa est implicada en la mediacin de todas las acciones
de la insulina sigue siendo incierto. Algunos anticuerpos antirreceptor simulan la accin de
la insulina sin cambiar la actividad de quinasa. No todas las acciones de la insulina son
moduladas en paralelo por tratamiento de estados resistentes a la insulina, lo que sugiere
que las vas divergentes de transmisin de seal de la insulina intracelular pueden estar
afectados por separado.
Una notable variedad de segundos, mensajeros de accin de la insulina y sustratos para el
receptor de insulina quinasa se ha informado, pero todos esperan fundamentacin. La
accin de la insulina en la estimulacin del transporte de glucosa en el tejido adiposo y el
msculo ha sido intensamente estudiada. La insulina provoca la rpida translocacin de
transportadores de glucosa a partir de una reserva intracelular a la membrana plasmtica.
Haciendo caso omiso de las posibles dificultades tcnicas en la evaluacin de nmero de
transportador de glucosa por citocalasina B de unin, la insulina tambin aumenta la
actividad intrnseca por unidad de transportador. En los estados de insulinopenia o de
insensibilidad a la insulina, el nmero total transportador de glucosa disminuye y esto es
probable que refleje la falta de efecto de la insulina sobre la sntesis del transportador de
glucosa. Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que una disminucin en el nmero
transportador podra reflejar un cambio compensatorio en la cara de la hiperglucemia. El
papel del sistema de transportador de glucosa en la patognesis de la hiperglucemia sigue
siendo incierto, al igual que los mecanismos de translocacin a la membrana plasmtica y
el cambio en la actividad intrnseca.

Los estudios in vivo en la NIDDM. Mientras que en sujetos normales

aumenta la utilizacin de glucosa en ms de un 300% durante la infusin de
insulina, los sujetos con DMNID hacen por slo el 30%. La obesidad y la DMNID
suelen coexistir. Hollenbeck y sus colegas han demostrado que el efecto de la
obesidad sobre la sensibilidad a la insulina medida es similar en sujetos
normales y con NIDDM, y que este efecto es pequeo en comparacin con el
efecto de NIDDM per se. El parmetro ms comnmente utilizado para evaluar
la sensibilidad a la insulina es la captacin tisular de glucosa administrada por
va intravenosa, por lo general en condiciones de hiperinsulinemia suficiente
para inhibir la produccin neta de glucosa heptica. De ah que la captacin y
almacenamiento de la glucosa en forma de glucgeno predominantemente en
el msculo sea medido. Como esto se aumenta por la accin de masas durante
la hiperglucemia, el efecto de la insulina en estados hiperglucmicos puede ser
sobreestimado. La evidencia experimental de la insensibilidad a la insulina, se
reuni en torno a un estado altamente artificial de hiperinsulinemia constante,
es corroborada por observaciones sobre los perfiles diurnos de glucosa en
sangre y la insulina plasmtica. Varios estudios han demostrado la coexistencia
de la hiperglucemia y la hiperinsulinemia relativa en sujetos con DMNID.
Las tcnicas anteriores de evaluacin de sensibilidad a la insulina no fueron
capaces de distinguir entre las contribuciones relativas de msculo e hgado a
la aparente resistencia a la insulina. DeFronzo demostr que durante una
abrazadera hiperinsulinmica euglucmica aprox. 85% de la glucosa
administrada por va intravenosa fue tomada por los tejidos perifricos
(musculares casi en su totalidad). Como la glucosa heptica pareca estar
reducida a cero bajo las condiciones de la abrazadera, se dedujo que
insensibilidad a la insulina en tejidos perifricos, fue la lesin predominante en
NIDDM. Los problemas metodolgicos causaron sobreestimacin del grado de
supresin por la insulina en la produccin de glucosa heptica en NIDDM y
sujetos normales, no obstante, la insensibilidad de la insulina heptica parece
contribuir relativamente poco a la general insensibilidad a la insulina medida.
Los estudios in vitro en la NIDDM. Los adipocitos de sujetos con DMNID
recin diagnosticados demuestran la capacidad de respuesta mnima a la
insulina en trminos de oxidacin de la glucosa o la lipognesis. Curiosamente,
se encontr que la liplisis est normalmente inhibida por la insulina en las
clulas de los mismos sujetos. El nmero de receptores de insulina se ha
demostrado que es normal cuando se mide a 37C. Uno de los sitios de defecto
puede estar dentro del propio receptor de insulina. Freidenberg et al. (1987)
estudiaron receptores de insulina parcialmente purificada a partir de adipocitos
aislados, tomados de tejido subcutneo abdominal de obesidad moderada en
DMNID, sujetos normales y con ligera obesidad magra. La concentracin de
insulina necesaria para la estimulacin media-mxima del receptor de insulina
para autofosforilacin fue similar para todos los grupos, pero la actividad del
receptor quinasa de insulina hacia poli sustrato artificial (Glu-Tyr) se increment
en slo el grupo de NIDDM. La obesidad per se no tuvo efecto sobre la
estimulacin de insulina en la actividad de quinasa. Aunque estos datos

parecen argumentar a favor de un defecto en el receptor de la insulina quinasa

como una explicacin de la caracterstica defecto posterior a la unin de la
DMNID, los resultados dependen de la comparacin de igual nmero de
receptores. El nmero de receptores se determin por extrapolacin de un
grfico de Scatchard eje axial, un procedimiento notoriamente inexacto que
depende en gran medida del comportamiento de la baja afinidad de unin. La
importancia biolgica de esta ltimo es incierto. Adems, la cuantificacin de
receptores de insulina por una funcin, de unin, a fin de evaluar una segunda
funcin, la actividad de quinasa, presupone una relacin fija entre las variables
que se mantiene para todos los receptores de insulina. Sinha y sus colegas
fueron capaces de demostrar diferencias en la actividad de autofosforilacin y
quinasa entre los receptores preparados a partir de tejido adiposo de sujetos
con obesidad morbida NIDDM y sujetos con obesidad mrbida con tolerancia
normal a la glucosa. En este ltimo estudio, los datos se corrigieron para
igualar la actividad de unin del receptor de suspensiones en lugar de igual el
nmero de receptores de insulina. Se ha demostrado que alrededor del 30%
del nmero de receptores de insulina del msculo disminuy en los sujetos
muy obesos con NIDDM o tolerancia a la glucosa normal en comparacin con
sujetos delgados. El receptor de insulina en la actividad de quinasa se redujo al
mismo grado en los grupos de diabticos obesos y normales, lo que sugiere
que la diabetes no agrava an ms el defecto quinasa de la obesidad. En la
diabetes por estreptozotocina en la rata, el nmero de receptores de insulina
aument en 60-70%, la autofosforilacin estimulada por insulina y la actividad
de quinasa sobre sustratos exgenos por unidad receptor disminuy. El
tratamiento con insulina durante 3 das invierte estos cambios. No hay estudios
de msculo humano viable in vitro examinado en NIDDM, aunque la
estimulacin de insulina en tiras de msculo humano viable recientemente ha
demostrado la captacin de glucosa y la sntesis de glucgeno.
Existe poca informacin disponible sobre las concentraciones de sustrato y las
actividades enzimticas en las muestras de msculo de biopsia con aguja. La
estimulacin de insulina inferior a la normal de la glucgeno sintasa en sujetos
con DMNID no fue restaurada por un periodo de 8 semanas de un buen control
de terapia de insulina.
El aislamiento de hepatocitos humanos viables presenta un avance tcnico
importante en estudios metablicos. Los hepatocitos de un grupo de no
diabticos obesos mostraron un moderado desplazamiento a la derecha en la
dosis de respuesta de insulina, pero los hepatocitos a partir de un grupo de
DMNID no aumentaron las tasas de absorcin de aminocidos, incluso a la 10
-7 micro de insulina. El nmero de receptores de insulina fue similar en los tres
grupos como se juzga por los experimentos de unin de insulina realizados en
clulas intactas a 4C.

Los estudios en IDDM. La sensibilidad a la insulina de la utilizacin de glucosa en IDDM

implica que la dosis diaria de insulina (U.K. promedio 52 unidades / da) es un exceso de

tasas de secrecin diarias normales. Al igual que con NIDDM, los errores en la
interpretacin de los mtodos del trazador radioactivo conducen a la suposicin de que la
produccin de glucosa heptica se suprime normalmente por la insulina. Ahora es evidente
que el hgado de sujetos con DMID es modestamente resistente a la insulina
En contraste con los hallazgos en los estudios de los adipocitos de sujetos con
DMNID, los adipocitos de sujetos con DMID mal controlados manifest un
aumento de la sensibilidad a la insulina y unin normal del receptor de insulina
con respecto a la oxidacin de la glucosa y la lipognesis. Ha sido sugerido que
la inyeccin de insulina dos veces al da convencional causa hiperinsulinemia
que puede ser evitado parcialmente mediante infusin subcutnea continua de
insulina. En la ltima terapia se observ que incrementar las tasas del
transportador de glucosa mximo-estimulado lleva a valores normales en la
unin de insulina a los adipocitos o la sensibilidad a la insulina. Estos datos
sugieren que algunas de las anomalas observadas en el tejido adiposo pueden
ser secundarias a la terapia con insulina. La hiperglucemia en s no parece
causar resistencia a la insulina, como el mantenimiento de la glucemia casi
normal durante 6 semanas en un grupo de sujetos con diabetes previamente
mal controlada no mejor la estimulacin de insulina en las tasas de
eliminacin de glucosa. No hay cambios en el estado de activacin de la
glucgeno sintasa del msculo ya sea basalmente o en respuesta a la insulina
fueron inducidos, y la respuesta a la insulina fue menor que en sujetos
normales.
Los niveles de glucagn en plasma son elevados en la diabetes no tratada y en
particular durante episodios de cetoacidosis diabtica, pero se suprimen
rpidamente por el tratamiento con insulina. En la DMID, la secrecin de
glucagn en respuesta a la hipoglucemia es con frecuencia ausente. Esta
respuesta subnormal se desarrolla dentro de 1-5 aos despus del diagnstico
y se hace ms marcada en aos posteriores. Alteraciones de la secrecin de
glucagn tambin se observan en la DMNID.
GLUCAGON
El glucagn tiene un papel principal en el aumento de la produccin de glucosa
heptica mediante la estimulacin de la gluconeognesis y la glucogenolisis.
En sujetos diabticos, la inhibicin de la secrecin de glucagn suprime
notablemente el desarrollo de hiperglucemia despus de la cada de la insulina.
El efecto estimulador de una infusin de glucagn en la produccin de glucosa
parece transitoria, ya que vuelve a la normalidad dentro de aproximadamente
90 min a pesar de las concentraciones persistentemente elevadas de glucagn,
probablemente debido a la inhibicin por retroalimentacin a travs de la
secrecin de insulina. Aunque la estimulacin de la glucogenolisis puede ser
transitoria, el de la gluconeognesis es, probablemente, sostenida porque los
altos niveles de glucagn no acompaados por aumentos apropiados en
resultado de la secrecin de insulina en un aumento sostenido de la produccin
de glucosa. En los niveles fisiolgicos, la infusin de glucagn se ha

demostrado que tienen ya sea ningn efecto sobre la captacin de glucosa o

de causar intolerancia leve a la glucosa; si el ltimo es debido a un efecto
directo de glucagn en los tejidos extrahepticos, o a la estimulacin de la
secrecin de catecolaminas no est claro.
Sin embargo, los estudios in vitro usando adipocitos aislados han mostrado que
la preincubacin con el glucagn disminuye la unin del receptor de insulina
posterior y estimula el transporte de glucosa. El glucagn tambin tiene un
directo efecto estimulador sobre liplisis aguda de los adipocitos. Hay poca
evidencia para la estimulacin de la cetognesis por los niveles fisiolgicos de
glucagn en el hombre normal, aunque se observ un aumento en los niveles
de cuerpos cetnicos en sujetos que se hicieron deficientes en insulina con
somatostatina. En los diabticos privados de insulina, la supresin de la
secrecin de glucagn con somatostatina deteriora la produccin de cuerpos
cetnicos, lo que sugiere que el glucagn endgeno contribuye al
mantenimiento de la cetognesis.
Catecolaminas
Los niveles de catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) son elevados en los
diabticos dependientes de insulina durante la cetoacidosis o mal control
metablico. En el hombre, la adrenalina produce un aumento transitorio en la
produccin de glucosa heptica mediada a travs de un mecanismo BETAreceptor, mientras que la noradrenalina es dbilmente hiperglucmica en el
hombre insulino deficiente normal. Cuando la secrecin de glucagn es normal,
el bloqueo del sistema receptor adrenrgico no modifica la contra-regulacin
de la glucosa despus de que la insulina induzca a hipoglucemia, lo que
sugiere que las catecolaminas pueden no ser esencial para la homeostasis de
la glucosa en la hipoglucemia.
Sin embargo, durante la infusin de insulina y somatostatina, para inhibir la
secrecin de glucagn, el bloqueo adrenrgico evita el aumento en la
produccin de glucosa heptica en respuesta a la hipoglucemia, lo que sugiere
que las catecolaminas pueden ser importantes para contra-regulacin de la
glucosa cuando la secrecin de glucagn se deteriora. La adrenalina, la
noradrenalina y la dopamina han demostrado ser cetognicas en el hombre; su
efecto es debido en gran parte a la estimulacin de la liplisis en el tejido
adiposo, pero tambin puede tener un efecto directo sobre la cetognica del
hgado. La estimulacin de los nervios simpticos en el hgado de rata
perfundido aumenta la produccin de glucosa y la cetognesis, lo que sugiere
que la noradrenalina puede tener un papel en la regulacin a travs de la
estimulacin del nervio simptico.
Hormona de Crecimiento
Los perfiles de HC
complicaciones a largo
altos niveles de HC
metablico. La infusin

plasmticos son elevados en los diabticos con

plazo y un mal control metablico. No est claro si los
son la causa o la consecuencia del desequilibrio
de los niveles fisiolgicos de HC en sujetos normales e

hipofisectomizadas se asocia con un efecto similar a la insulina temprana sobre

la glucosa en sangre seguido por resistencia a la insulina. El primero es debido
al aumento del aclaramiento de la glucosa y la produccin de glucosa
suprimida; el ltimo es debido a la supresin en la alteracin de la produccin
de glucosa y la disminucin de eliminacin de la glucosa. Dosis fisiolgicas de
GH en el hombre incremento los niveles de cuerpos cetnicos. Esto es debido
al aumento de la liplisis y, posiblemente, tambin el aumento de la
cetognesis a nivel heptico. Aunque algunos efectos directos de la HC en el
hgado se han demostrado, incluyendo la estimulacin del transporte de
glucosa y la oxidacin, aumento de la actividad de fosfohidrolasa fosfatidato y
la inactivacin aguda de acetil-CoA carboxilasa en concentraciones
micromolares de HC, an no hay evidencia in vitro para un efecto directo
cetognico de la HC sobre clulas del hgado en los niveles hormonales
fisiolgicos. En el tejido adiposo in vitro, efectos agudos similares de la insulina
de HC sobre el transporte de glucosa y la oxidacin, la oxidacin de la leucina y
la sntesis de glucgeno y estimulacin de liplisis despus de la exposicin
prolongada, estn bien documentados, aunque los efectos son ms
prominentes en el tejido adiposo de hipofisectomizados que de los animales
normales.

Los altos niveles de HC en IDDM implican estar involucrados en las complicaciones a

largo plazo asociadas con la neovascularizacin. La HC regula la produccin de factores de
crecimiento similares a la insulina (IGF) en el hgado, aunque los niveles de IGF no
siempre se correlacionan con GH. Los niveles de IGF I son criados en plasma y vtreos
oculares en los diabticos con retinopata proliferativa y pruebas in vitro han demostrado
que IGF I aumenta la proliferacin de clulas endoteliales de la retina bovina en cultivo.
GLUCOCORTICOIDES
El exceso de cortisol aumenta la produccin de glucosa heptica y la cetognesis en
diabticos insulino privativos y en sujetos normales tratados con somatostatina para inhibir
la secrecin de insulina, pero no cuando la secrecin de insulina es irreprochable. Los
niveles altos de cortisol se han observado en la cetosis diabtica y se han sido implicados en
agravar el aumento de la liplisis en el tejido adiposo y el aumento de la desviacin
fraccional de los cidos grasos hacia la cetognesis mitocondrial a nivel hepatico. Los
glucocorticoides aumentan la cetognesis y la gluconeognesis en hepatocitos de rata en
ausencia de insulina, pero no en su presencia. El efecto estimulador es mucho menor que la
de glucagn, el apoyo a la evidencia clnica de que el cortisol tiene un papel relativamente
menor como regulador de la cetognesis.
Secrecin de Insulina
Fisiolgicamente, la concentracin de glucosa en plasma es un importante regulador de la
secrecin de insulina. Este efecto puede ser imitado por aminocidos potenciados por el
pptido de glucosa insulinotrpico e inhibido por catecolaminas que actan
predominantemente a travs de los receptores adrenogenicos. Sigue siendo incierto si la

seal para la liberacin de insulina es generada por un receptor de glucosa tal como el
transportador de glucosa o por un paso en el metabolismo de glucosa.
Se ha argumentado que la capacidad de las molculas para estimular la
secrecin de insulina es directamente proporcional a su idoneidad como,
combustibles celulares para la gluclisis. El gliceraldehdo y piruvato son,
respectivamente, buenos e ineficaces secretagogos de insulina. Cualquiera que
sea la naturaleza exacta de la seal de iniciacin, es evidente que la liberacin
de insulina est estrechamente asociada con un aumento en el calcio
intracelular libre. Sin embargo, bajo una serie de condiciones experimentales,
la glucosa provoca una disminucin paradjica de calcio libre intracelular. La
glucosa afecta la captacin celular y flujo de salida de Ca y el movimiento de
Ca libre en orgnulo de ruedas de calcio, estos procesos exhiben diferentes
latencias.
En evaluacin de pncreas, capacidad de la clula / capacidad de respuesta en
la NIDDM se complica por las concentraciones de glucosa en sangre que
prevalecen. Aunque los sujetos con DMNID no tienen deficiencia absoluta de
insulina segn la evaluacin de los perfiles de insulina en plasma diurnas y la
insulina en plasma en ayunas normal o elevada, esto no se pueden interpretar
como una indicacin de normalidad de la funcin celular. Cuando los sujetos
normales se examinan durante la hiperglucemia, las tasas resultantes de la
secrecin de insulina son mucho ms altos que en los sujetos con DMNID
equivalente hiperglucmicos. Por el contrario, cuando los sujetos con DMNID
son vistos como normoglucemicos por preinfusin de insulina, los niveles de
insulina en estado estacionario despus de un perodo de lavado son ms bajos
que en los sujetos normales con sobrepeso. Despus de un bolo intravenoso de
glucosa, primero la liberacin de insulina de fase est ausente en sujetos con
DMNID, y de hecho se observa en ocasiones una fuerte disminucin temporal
de las tasas de secrecin de insulina. Aunque se supone a menudo que la
liberacin de insulina de segunda fase no es muy anormal en la NIDDM, es
dependiente del grado de hiperglucemia.
La evaluacin inicial del efecto de secretagogos de insulina no de glucosa tales
como isoproterenol o arginina sugiri que, las clulas de sujetos con DMNID
respondieron de manera normal. El examen de la pendiente de la potenciacin
de glucosa demostr que, aunque la respuesta de la insulina a la arginina en
sujetos con DMNID a una glucosa en la sangre alrededor de 22 mmol / l fue
equivalente a la de los sujetos normales, este ltimo mostr una mejora de 5
veces mayor de respuesta cuando la glucosa en sangre era elevada a 22
mmol / l. El nivel de glucosa requerida para la capacidad de respuesta mediamxima a arginina fue normal en NIDDM. Estos resultados implican una prdida
generalizada de capacidad de la clula en lugar de un problema de deteccin
de glucosa como la base de la anormalidad de secrecin de insulina en NIDDM.
En apoyo a esto, los estudios post mortem han sugerido una disminucin del
40-60% en la media, la masa celular en la DMNID. Una pancreatectoma en un
70-90% no suele provocar diabetes, haciendo hincapi en la importancia de la
concurrencia de una disminucin moderada de ambos, la funcin celular y la
sensibilidad de los tejidos en la patognesis de la NIDDM.

Disfuncin de nmero normal de clulas beta inducidas por la somatostatina en

el hombre y la pancreatectoma parcial en la rata da lugar a respuestas
deterioradas de primera y segunda fase de insulina a la glucosa y respuestas
normales a los estmulos distintos a glucosa.
Defectos tempranos en la secrecin de insulina en IDDM
Ahora se reconoce que la DMID es una enfermedad de inicio lento, a pesar de
que la presentacin clnica puede ser repentina y dramtico. La fase preclnica
puede durar de 5 aos a ms, puede ser caracterizada mediante una velocidad
fluctuante del desgaste clula y la respuesta de insulina de primera fase puede
disminuir lentamente antes de desaparecer. Es muy probable que un ataque
inmunolgico hace que el dao celular progrese. Sin embargo, los ataques
inmunolgicos de clulas beta no siempre llevan a IDDM, y anomalas leves en
la secrecin de insulina se pueden dar como resultado. El potencial para
detener el dao inmunolgico ha dado lugar a estudios clnicos del efecto al
agente inmunosupresor ciclosporina A. Aunque los primeros resultados parecen
alentadores, es posible que las fluctuaciones espontneas en progresin de la
enfermedad o "fase de luna de miel pueden explicar estos datos.
Aspectos teraputicos
Mecanismo de accin de las sulfonilureas
Las sulfonilureas tienen un efecto agudo pronunciado en la estimulacin de la
liberacin de insulina. Sin embargo, las sulfonilureas potencian la accin de la
insulina en animales recientemente pancreatectomizados e inhiben la liplisis y
la cetognesis, adems de la mejora de glucgeno y la sntesis de cidos
grasos no esterificados in vitro aparentemente independiente de la insulina. La
administracin crnica de las sulfonilureas no est asociado con la persistencia
de los efectos insulinotrpicos. Un efecto directo del frmaco sobre la
sensibilidad a la insulina del tejido se ha afirmado. Los estudios positivos estn
abiertos a la interpretacin, como la sensibilidad a la insulina puede ser un
efecto secundario de la mejora del control metablico, si consigue por medio
de la dieta, el ejercicio, o terapia de insulina terapia. Los estudios sobre clulas
aisladas in vitro han producido resultados igualmente discordantes.
Estudios in vivo de los efectos de sulfonilurea en NIDDM son difciles de
interpretar, como cualquier efecto directo de drogas no se puede separar de
los efectos secundarios mediados por el aumento de la secrecin de insulina o
la mejora del control metablico. En sujetos con DMID, que carecen de
cualquier capacidad secretora de insulina, ningn efecto sobre la sensibilidad a
la insulina del tejido se pudo detectar. Sin embargo, Pernet y sus colegas
demostraron que en las tasas de infusin de insulina bajas suficientes para
alcanzar los niveles fisiolgicos moderados de insulina, glibenclamida apareci
para mejorar la insulina mediada por la eliminacin de glucosa. Dado que este
efecto no poda ser visto a niveles elevados de insulina, es posible que refleje
una alteracin en el metabolismo del tejido heptico en lugar del perifrico. La

observacin de una insulina en plasma elevada en relacin al Pptido C ha

llevado a la sugerencia de que la disminucin de la extraccin de la insulina
heptica es un efecto directo del frmaco. La tolbutamida disminuye la
extraccin de la insulina en el hgado de rata perfundido. Si este es el caso, la
menor cantidad de insulina a interactuar con por los hepatocitos y llevado es
relativamente ms potente en la disminucin de la produccin neta de glucosa
heptica en presencia del frmaco.
Mecanismo de accin de la metformina
La metformina no aumenta las concentraciones de insulina en plasma y se ha
postulado para actuar en la disminucin de la gluconeognesis o el aumento de
insulina mediada en la eliminacin de glucosa. In vitro, la metformina aumenta
basal pero no al mximo, las tasas de insulina estimulada en las clulas grasas
de rata para la oxidacin de la glucosa y aumenta la captacin de glucosa
mediada por la insulina en el msculo de roedores diabticos. En sujetos con
DMNID, la metformina parece aumentar la captacin de glucosa mediada por la
insulina. Esto coincide con los estudios anteriores sobre la accin fenformina en
el antebrazo humano, apoyando el efecto directo de drogas. La administracin
de metformina a sujetos IDDM provoc un ligero incremento en las tasas
mximas de insulina estimulada de captacin de glucosa y una disminucin de
las necesidades diarias de insulina. Sin embargo, Jackson et al. (1987a), el
estudio de un grupo de sujetos con DMNID que exhibieron una buena respuesta
al tratamiento con metformina, no encontr evidencia de un aumento en la
absorcin de glucosa en el msculo despus de una carga oral. Ms bien, la
mejora en el control glucmico parece ser debida a la disminucin de la
produccin de glucosa heptica. La curva de tolerancia a la glucosa no se ha
modificado en forma, pero comenz a partir de un punto ms bajo. Hay
evidencia de una disminucin inducida por la metformina en la
gluconeognesis, pero no la glucogenolisis heptica. A menos que representa
la glucogenolisis para una menor proporcin de produccin de glucosa heptica
en ayuno de sujetos con NIDDM que los sujetos normales, debe estar
involucrado en cualquier reduccin sustancial de la produccin de glucosa
heptica. Un aumento general de la sensibilidad a la insulina heptica podra
dar cuenta de las observaciones. Los efectos de la metformina en el aumento
de las concentraciones de lactato plasmtico arterial pueden ser interpretado
como una confirmacin de la inhibicin inducida por el frmaco de la
gluconeognesis, ya que la metformina no aumenta la produccin de lactato en
el antebrazo de los sujetos con DMNID in vivo.
Efectos de la terapia de la dieta

La composicin de la dieta afecta el control metablico en sujetos con intolerancia a la

glucosa y con diabetes. La prescripcin de dietas bajas en carbohidratos para todos los
sujetos diabticos era la norma hasta 1984, y esto condujo inevitablemente al consumo de
una dieta rica en grasas. Esto era poco slido en vista de la propensin de los sujetos
diabticos a la enfermedad isqumica del corazn y la hiperlipidemia. La observacin de

que las dietas con un alto porcentaje de carbohidratos sin refinar mejoraron el control
metablico fue de gran inters.
Tales dietas han demostrado que mejoran la sensibilidad a la insulina in vivo y
en los adipocitos aislados. Aunque algunos estudios sugieren que la adicin de
sacarosa para la dieta de los sujetos con DMNID no afecta el control glucmico
en condiciones experimentales, se ha demostrado el efecto hiperlipidmico de
aadir sacarosa. Muchos pacientes con DMNID son obesos. Una prdida de
peso promedio de 6.7 kg no produjo cambios en la captacin de glucosa
mediada por insulina en las concentraciones de insulina fisiolgicas, ni en el
metabolismo de los adipocitos in vitro. En un grupo similar, la prdida de peso
de 16,8 kg se asoci con una disminucin de la produccin de glucosa heptica
a pesar de que no hubo ningn cambio en la insulina en plasma en ayunas, y el
aumento de la captacin de glucosa a niveles elevados de insulina en plasma
fisiolgicos fue mejorada. Los niveles de insulina plasmatica no modificados en
ayuno, a pesar de que haya una disminucin pronunciada de glucosa
sangunea, sugieren que la sensibilidad celular de glucosa es mejorada.
EFECTO DEL TRATAMIENTO DE INSULINA
Aunque los ttulos de los primeros estudios sobre el efecto de la terapia de
insulina sobre la sensibilidad a insulina en NIDDM sugirieron que podran ser
devueltos a la normalidad, los datos eran menos impresionantes. La
sensibilidad heptica a la insulina puede aumentar a tan slo una modesta
mejora en el control glucmico cuando la sensibilidad a la insulina de los
tejidos perifricos no se ve afectada. La mejora se ve en la sensibilidad a la
insulina de los tejidos perifricos parece estar ms marcada en los individuos
menor obesos. Sin embargo, la naturaleza de menor importancia de los
cambios en la sensibilidad de los tejidos hizo hincapi en la observacin de la
glucemia en ayunas y los niveles de intolerancia de glucosa vuelven a los del
pretratamiento en poco tiempo despus de la cada de la insulina, mientras
que los cambios en la sensibilidad de los tejidos persisten durante un mximo
de 6 semanas. La terapia con insulina en NIDDM mejora la secrecin de
insulina en respuesta a glucagn y glucosa oral. Desafortunadamente, pocos
de estos estudios examinaron el metabolismo lipdico, en un intento de
establecer si hay o no relacin entre los cambios en la accin de la insulina y
los cambios en los niveles de NEFA. La mejora del control de la diabetes de
psimo a pobre se asoci con una reduccin en ayunas de NEFA y cuerpos
cetnicos. Como mejora del control metablico por la insulina exgena y los
resultados de la administracin de sulfonilurea en cambios similares en la
produccin de glucosa heptica o sensibilidad a la insulina de los tejidos
perifricos, es muy posible que la terapia ni siquiera acta directamente sobre
la sensibilidad a la insulina, pero que algn aspecto del propio estado
metablico es responsable. De hecho, la terapia diettica solamente disminuye
la glucosa en sangre en ayunas y mejora las tasas de insulina estimulada de
oxidacin de la glucosa. La disminucin en la circulacin de NEFA mejora la
utilizacin de la glucosa, pero, por desgracia NEFA, metabolitos intermedios y

hormonas contra-reguladoras no se midieron en la mayora de los estudios

anteriores. Puede ser la hiptesis de que slo uno de varios defectos
concurrentes, es modificado por la terapia de insulina.
Los resultados de administracin de insulina subcutneos convencionales
resultaron ser de lenta absorcin en el sitio de inyeccin durante todo el da e
hiperinsulinemia en la circulacin sistemtica pero no en la portal. Por lo tanto,
incluso cuando la glucosa en sangre es casi normalizada en un rgimen de este
tipo, las anormalidades en los niveles de insulina libre en plasma y de
metabolitos intermedios, permanecen. El logro de la normoglucemia estricta
por
la
administracin
intravenosa
de
insulina
todava
requieren
hiperinsulinemia. La administracin de insulina directamente en el sistema
portal mediante la entrega intraperitoneal en efecto, ayuda a reducir la
hiperinsulinemia. Se ha reportado la normalizacin del metabolismo de
carbohidratos y lpidos en perros diabticos por la administracin de insulina
por va intraportal pero no por va intravenosa. Sin embargo, el trasplante de
islotes intraportales con drenaje venoso periferico normaliza la tolerancia a la
glucosa. Los resultados de los estudios actualmente en curso sobre los efectos
metablicos de la insulina relativamente especficos en hepatocitos sern de
gran inters.
Nuevas terapias para la diabetes.
Tetradecilo glicidato (metil palmoxirate) y etomoxir son cidos carboxlicos
oxiranos cuyos steres CoA inhiben la carnitina palmitoiltransferasa I, evitando
as la oxidacin de cidos grasos de cadena larga mitocondrial. Podra
esperarse que aumente la utilizacin de glucosa a travs del ciclo glucosacidos grasos y, de hecho estos compuestos son hipoglucemiantes con
animales en ayunas. Se sugiere una accin en la inhibicin de la
gluconeognesis en los animales y en el hombre es de gran inters. La
inhibicin de carnitina palmitoiltransferasa slo inhibe la oxidacin de cidos
grasos. La liplisis es la etapa de generacin de flujo para el metabolismo de
cidos grasos. El cido nicotnico inhibe la liplisis en el tejido adiposo y por lo
tanto disminuye los niveles de NEFA en plasma. La administracin oral del
anlogo de cido nicotnico, acipimox, es seguido por una disminucin en
glicerol, NEFA y los niveles de 3-hidroxibutirato de aprox. 80% dentro de 2 h, y
una mejora en la tolerancia a la glucosa y la captacin de glucosa perifrica.
El inhibidor de a-glucosidasa acarbosa y sus nuevo derivados Bay ml099 han
demostrado tener efectos dramticos en la disminucin de excreciones
postprandiales de glucosa, lactato y piruvato en sujetos normales y diabticos.
A pesar de los marcados cambios en los perfiles postprandiales de glucosa en
sangre, los ndices generales de control de la glucemia en pacientes diabticos
se han cambiado muy poco. El papel de estas sustancias en el tratamiento de
los pacientes con diabetes sigue siendo especulativo.
COMPLICACIONES CRONICA DE LA DIABETES

La diabetes provoca a largo plazo anomalas distintas en la microcirculacin y

en funcin del sistema nervioso que se manifiestan clnicamente como
nefropata, retinopata y neuropata. El riesgo de desarrollar este tipo de
complicaciones se relaciona con el control glucmico promedio a largo plazo,
pero un componente gentico de la susceptibilidad a complicaciones significa
que no todos los individuos con relativamente buen control diabtico escapen a
problemas y que algunos individuos pueden soportar caos metablico durante
dcadas sin problemas aparentes. Adems, sin relacin con el grado de control
glucmico, la enfermedad arterial se manifiesta como enfermedad coronaria y
enfermedad vascular perifrica.
Engrosamiento de la membrana basal
El engrosamiento de la membrana basal en diabetes de larga duracin es un
hallazgo universal. Despus de 5 aos de diabetes clnica, las membranas
basales son 25 a 30 o ms gruesas que en los sujetos normales. La matriz de la
membrana basal, compuesto de colgeno de tipo IV y laminina, es ms
permeable en la diabetes, y el engrosamiento puede representar un cambio
compensatorio. El papel de la glicosilacin de colgeno en la patognesis de la
anormalidad de la membrana basal queda por esclarecerse, pero est claro que
el engrosamiento de la membrana basal no antedata la perturbacin
metablica. El control metablico puede revertir parcialmente el
engrosamiento de la membrana basal.
Glicosilacin no enzimtica
La glicosilacin enzimtica es un proceso altamente regulado postraduccional
responsable de conferir cambios estructurales y funcionales especficos en las
protenas. Por el contrario, la glicosilacin no enzimtica se rige nicamente
por la concentracin de glucosa predominante. Los residuos de lisina y valina
se someten a un rpido aldimina (base de Schiff) y la formacin de cetoamina
posteriormente. Los productos finales de glicosilacin avanzada como
consecuencia ltima. Si los aminocidos afectados se encuentran cerca de los
sitios activos de su molcula, o si se altera la configuracin estereoqumica, a
continuacin, se ver alterada la funcin. Por lo tanto la albmina glicosilada
inhibe la captacin heptica de las glicoprotenas. La fibrina glicosilada es
menos susceptible a la digestin de fibrina, con lo que cualquier trombo ms
probable que resulte en la oclusin vascular permanente. La glicosilacin de
apoprotena B causa una reduccin de la afinidad por el receptor de la
lipoprotena de baja densidad. Las pantallas de colgeno glicosiladas
aumentaron intramoleculares reticulados y esto puede underly la disminucin
de la movilidad de las articulaciones pequeas de la diabetes de larga
duracin. Este ltimo se ha afirmado ser un indicador para el desarrollo de las
complicaciones microvasculares.
Como las clulas rojas de la sangre tienen una vida media relativamente
constante, la estimacin del porcentaje de la hemoglobina que ha sido
glicosilada da un ndice fiable de control de la glucemia promedio durante los 2

meses anteriores. Este ndice tiene un valor incalculable para fines clnicos y de
investigacin.
Relevancia de la va del sorbitol
Relevance of the sorbitol pathway In the ocular lens particularly,
sorbitol concentrations are grossly elevated in diabetic rats, and this
may be related to formation of cataracts, at least of the acute type
(Gabbay, 1973). Glucose, sorbitol and fructose concentrations are
elevated in the nerves of diabetic animals and man (Ward et al., 1972;
Greene et al., 1975; Greene & Mackway, 1986; Dyck et al., 1980).
Although initially it was postulated that the osmotic effect of these
changes could cause cellular oedema, Schwann cells from diabetic
rats have a decreased volume (Jacobsen, 1978) and calculated
osmolar changes are very small. Both treatment with aldose reductase
inhibitors and dietary myo-inositol supplementation reverses neural
depletion of myo-inositol and corrects abnormalities in Na+/K+ATPase and axonal transport (Greene & Lattimer, 1984; Tomlinson &
Mayer, 1984). Treatment of human diabetic neuropathy with myoinositol or
aldose reductase inhibitors has not yielded clearcut answers. Clinical
and electrophysiological improvements have been documented after
myo-inositol therapy in some (Greene et al., 1981; Salway et al., 1978;
Clements et al., 1979) but not all (Gregersen et al., 1978, 1983;
Greene et al., 1981) studies. Aldose reductase inhibitor therapy
brought about small but significant improvements in motor, sensory
and autonomic nerve function in the majority of studies (Judzewitsch
et al., 1983; Fagius et al., 1985; Jaspan et al., 1985). Other studies
failed to demonstrate any benefit (Handlesman & Turtle, 1981). A
degree of symptomatic improvement in painful neuropathy follows
aldose reductase inhibition (Young et al., 1983; Koglin et al., 1985). As
glucose competes with myo-inositol for active transport into nerves,
hyperglycaemia per se results in myo-inositol depletion. Maintenance
of near normoglycaemia for 4-8 months results in some improvement
in symptomatic and objective measures of nerve function (Boulton et
al., 1982; Service et al., 1985). The chronic neuropathy of
longstanding diabetes is at least in part secondary to irreversible
microvascular disease, and endoneurial oxygen tension is low (Low et
al., 1985). In such circumstances metabolic manipulation is obviously
too late. Glucose uptake by the retina is insulin-independent, and the
retina depends for its energy supply upon anaerobic glycolysis. Aldose
reductase inhibitors prevent loss ofretinal capillary pericytes and
basement membrane thickening, which are thought to be associated
with polyol pathway activation (Robison et al., 1983, 1985). Retinal
pericytes contain aldose reductase (Akagi et al., 1983). Loss of retinal
pericytes could induce some of the retinal capillary changes observed
in diabetes.

Atherogenesis
Diabetes is a major risk factor for atherogenesis and arterial disease.
Elevated low density lipoprotein cholesterol may result from
glycosylation of the lysyl residues of apoprotein B, decreased affinity
for the low density lipoprotein receptor and hence decreased
metabolism (Kesaniemi et al., 1983). It remains to be established
whether elevation of plasma lipids is a necessary pathogenic state or
merely a marker for atherogenesis. Lipid synthesis in situ in the
arterial wall may occur, and increased activity ofglucose-6-phosphate
dehydrogenase has been demonstrated in muscle and aortas of
hyperinsulinaemic pigs and muscle of NIDDM subjects (Stout, 1979;
Falholt et al., 1985a, 1987). The peripheral hyperinsulinaemia of
NIDDM and of insulin-treated subjects would stimulate lipogenesis in
situ and in this context the epidemiological association between
raised serum insulin levels and cardiovascular disease is of interest.
CONCLUSION More questions about the biochemical basis ofdiabetes
remain than have been answered to date. In particular, hormone
insensitivity, the reversal of such insensitivity, metabolic interactions
between tissues and the pathogenesis of chronic complications are
areas of very uncertain knowledge. Current research on these difficult
questions will provide a basis for advances both in understanding and
therapy.

En la lente ocular en particular, las concentraciones de sorbitol son elevados groseramente

en las ratas diabticas, y esto puede estar relacionado con la formacin de cataratas, por lo
menos del tipo agudo (Gabbay, 1973). Las concentraciones de glucosa, sorbitol y fructosa
son elevados en los nervios de los animales diabticos y el hombre (Ward et al, 1972;.
Greene et al, 1975;. Greene & Mackway, 1986; Dyck et al., 1980). Aunque inicialmente se
postul que el efecto osmtico de estos cambios podra causar edema celular, las clulas de
Schwann de ratas diabticas tienen un menor volumen (Jacobsen, 1978) y cambios de
osmolaridad calculados son muy pequeas. Tanto el tratamiento con inhibidores de la
aldosa reductasa y la suplementacin diettica myo-inositol invierte agotamiento neural de
myo-inositol y corrige las anomalas en Na + / K + -ATPasa y el transporte axonal (Greene
& Lattimer, 1984; Tomlinson y Mayer, 1984). El tratamiento de la neuropata diabtica
humana con myo-inositol o
Los inhibidores de la aldosa reductasa no ha dado respuestas clareo. Las mejoras clnicas y
electrofisiolgicas se han documentado despus de la terapia myo-inositol en algunos
(Greene et al, 1981;. Salway et al, 1978;. Clements et al., 1979), pero no todos (Gregersen
et al, 1978, 1983;. Greene et al., 1981) estudios. tratamiento con inhibidores de la aldosa
reductasa provoc pequeas pero significativas mejoras en la funcin nerviosa motora,
sensorial y autonmica en la mayora de los estudios (Judzewitsch et al, 1983;.. Fagius et
al, 1985;. Jaspan et al, 1985). Otros estudios no pudieron demostrar ningn beneficio
(Handlesman y de la tortuga, 1981). Un grado de mejora sintomtica en neuropata
dolorosa sigue la inhibicin de la aldosa reductasa (Young et al, 1983;. Koglin et al., 1985).
Como la glucosa compite con myo-inositol para el transporte activo en los nervios,
hiperglucemia per se resulta en el agotamiento de myo-inositol. Mantenimiento de cerca de

la normoglucemia durante 4-8 meses como resultado alguna mejora en medidas

sintomticas y objetivas de la funcin nerviosa (Boulton et al, 1982;. Service et al., 1985).
La neuropata crnica de diabetes de larga duracin es al menos en parte secundaria a
enfermedad microvascular irreversible, y la tensin de oxgeno endoneurial es baja (Low et
al., 1985). En tales circunstancias, la manipulacin metablica es obviamente demasiado
tarde. La captacin de glucosa por la retina es independiente de la insulina, y la retina
depende para su suministro de energa en la gluclisis anaerbica. inhibidores de aldosa
reductasa previenen la prdida de ofretinal pericitos capilares y engrosamiento de la
membrana basal, que se cree que se asocia con la activacin de la va poliol (Robison et al.,
1983, 1985). pericitos retinianos contienen la aldosa reductasa (Akagi et al., 1983). La
prdida de pericitos de la retina podra inducir algunos de los cambios capilares de la retina
observados en la diabetes.

Aterognesis La diabetes es un factor de riesgo importante para la aterognesis y la

enfermedad arterial. Elevada lipoprotena de colesterol de baja densidad puede ser el
resultado de la glicosilacin de los residuos de lisilo de apoprotena B, disminucin de la
afinidad por el receptor de lipoprotenas de baja densidad y por lo tanto una disminucin
del metabolismo (Kesaniemi et al., 1983). Queda por determinar si la elevacin de los
lpidos en plasma es un estado patgeno necesaria o simplemente un marcador de
aterognesis. la sntesis de lpidos in situ en puede ocurrir la pared arterial, y aumento de la
actividad ofglucose-6-fosfato deshidrogenasa se ha demostrado en el msculo y aortas de
cerdos hiperinsulinmico y msculo de los sujetos con DMNID (Stout, 1979;. Falholt et al,
1985a, 1987). La hiperinsulinemia perifrica de la DMNID y de los sujetos tratados con
insulina estimula la lipognesis sera in situ y en este contexto la asociacin epidemiolgica
entre los niveles de insulina en suero elevados y la enfermedad cardiovascular es de inters.
Conclusin ms preguntas sobre las bases bioqumicas ofdiabetes siguen siendo las que se
han respondido hasta la fecha. En particular, la insensibilidad de la hormona, la reversin
de tales insensibilidad, las interacciones metablicas entre los tejidos y la patognesis de las
complicaciones crnicas son las reas de conocimiento muy incierto. La investigacin

actual sobre estas preguntas difciles proporcionar una base para los avances tanto en la
comprensin y la terapia.