Ao: 2008

Notas Tcnicas de Prevencin

798

Industria farmacutica: medidas preventivas

de la exposicin a principios activos
Industrie
pharmaceutique:
prvention
de
lexposition
professionnelle

des
ingrdients
actifs

Pharmaceutical
industry:
preventive
measures
for
working
exposure
to
drugs

Redactores:
Xavier
Solans
Lampurlans

Ldo.
en
Ciencias
Biolgicas

Jordi
Obiols
Quinto

Ldo.
en
Ciencias
Biolgicas
y
en
Farmacia

Xavier
Guardino
Sol

Dr. en
Ciencias
Qumicas

Esta
Nota
Tcnica
de
Prevencin
resume
la
propuesta
de

clasificacin
de
categoras
de
principios
activos
farmacu
ticos
establecida
por
SafeBridge
y
propone
un
sistema
de

medidas
de
prevencin
y
proteccin
basado
en
esta
clasifi
cacin
y
en
la
de
Naumann
(vase
NTP
722).
Estas
medi
das
preventivas
pueden
ser
aplicadas
tanto
a
la
fase
inves
tigacin
y
desarrollo,
como
a
plantas
piloto
y
plantas
de
pro
duccin
de
principios
activos
farmacuticos.

CENTRO
NACIONAL
DE

CONDICIONES
DE
TRABAJO

Grupo
de
Trabajo
VGELPAIF (*)

VALORES
GUA
DE
EXPOSICIN
LABORAL
A
PRINCIPIOS

ACTIVOS
EN
LA
INDUSTRIA
FARMACUTICA

Las NTP son guas de buenas prcticas. Sus indicaciones no son obligatorias salvo que estn recogidas en una disposicin
normativa vigente. A efectos de valorar la pertinencia de las recomendaciones contenidas en una NTP concreta es conveniente
tener en cuenta su fecha de edicin.

1. INTRODUCCIN
En
las
Notas
Tcnicas
de
Prevencin
721,
722,
723
y

724
se
revisa
la
problemtica
relacionada
con
la
exposi
cin
laboral
a
principios
activos
farmacuticos,
desde
la

etapa
de
investigacin
de
nuevas
sustancias
hasta
la

elaboracin
de
los
frmacos
en
la
industria
qumicofar
macutica.
Es
evidente
que
los
riesgos
higinicos
deri
vados
de
esta
actividad
pueden
suponer
daos
sobre
la

salud
de
los
trabajadores
y
por
ello
es
necesario
realizar

una
evaluacin
de
riesgos
especfica
basada
en
la
peli
grosidad
y
potencia
teraputica
conocida
de
estas
sus
tancias
y
adoptar
las
medidas
preventivas
adecuadas.

Uno
de
los
puntos
de
partida
para
estudiar
esta
exposi
cin
es
el
establecimiento
de
modelos
de
sistemas
de

categorizacin
de
principios
activos
farmacuticos.
Los

ms
revelantes
son
el
sistema
de
Naumann
et
al. (1996),

descrito
en
la
NTP
722
Los
frmacos
en
la
industria
far
macutica
(II).
Control
de
la
exposicin
por
categoras,

y
el
sistema
propuesto
por
SafeBridge
Consultants.
Inc

en
2002.

Esta
NTP
presenta
en
primer
lugar
el
sistema
de
catego
ras
propuesto
por
SafeBridge
para,
a
continuacin,
a

par
tir
de
los
dos
sistemas
de
categoras
revisados

(Naumann
y
SafeBridge)
y
de
la
experiencia
disponible,

proponer
un
conjunto
de
medidas
preventivas
para
la

manipulacin
de
principios
activos
farmacuticos.

2. SISTEMA DE CATEGORIAS SAFEBRIDGE

(*)
En
el
momento
de
redactar
la
NTP,
el
grupo
estaba
formado
por
las

siguientes
personas:

La
clasificacin
de
un
principio
activo
mediante
este
sis
tema
se
basa
en
la
toxicidad
y
la
potencia
farmacolgica

del
mismo,
datos
que
se
obtienen
a
partir
de
los
estudios

toxicolgicos
llevados
a
cabo
para
evaluar
los
efectos
de

estas
sustancias
en
animales.
Los
mecanismos
de
la

accin
farmacolgica,
dosis
teraputica
y
el
espectro
y

gravedad
de
los
efectos
clnicos
observados
proporcio
nan
la
base
para
evaluar
la
toxicidad.
El
proceso
de
eva
luacin
implica
clasificar
el
compuesto
qumico
en
una

de
las
cuatro
categoras
siguientes:

1:
Toxicidad
baja

2:
Toxicidad
intermedia

3:
Potente
/
Txico

4:
Muy
potente
/
Muy
txico

Salvador
Alfocea,
Alex
Arvalo,
Montse
Closa,
Elvira
Delfn
y
Mnica

Safont
(Boehringer
Ingelheim
Espaa
S.A.);
M.
Paz
Arias
y
Begoa

Lpez
(Esteve
Qumica
SA);
Francisco
Berbel
(Unin
Qumico
Farma
cutica,
S.A.);
Esther
Bricios,
Sonia
Rubio
y
Alejo
Torres
(Grupo
Uriach);

Inma
Cruz,
Francesc
Cuss
y
Mnica
Hernndez
(Merck
Farma
y
Qu
mica,
S.A.);
Serafn
Barrena,
Ramn
Escamilla
y
Jordi
Jans
(Grupo

Ferrer
Internacional); Vernica
Garca
(Ipsen
Pharma);
Xavier
Guardino,

Jordi
Obiols,
Xavier
Solans,
Dolores
Sol
y
Elena
Zaballa
(Instituto
Na
cional
de
Seguridad
e
Higiene
en
el
Trabajo);
Antonio
Jos
Mrquez

(Farmhispania);
Enric
Moys
y
Joan
Portella
(Almirall
Prodesfarma);

Gemma
Valls
(Kern
Pharma); Jose
Mara
Ruiz
(Novartis
Farmacutica,

S.A);
Margarita
Martnez
(Grupo
Chemo);
Carlos
Berrade
y
Cristina

Urrutia
(Laboratorios
Cinfa
SA).

As,
por
ejemplo,
un
compuesto
clasificado
en
la
catego
ra
3

4
se
asocia
a
bajas
dosis
teraputicas
(por
ejem
plo,
efecto
teraputico
a
dosis
de,
aproximadamente,
10

mg
o
menor),
y/o
a
un
potencial
efecto
gentico
en
indi
viduos
expuestos
(por
ejemplo,
carcingeno,
mutgeno

o
txico
para
la
reproduccin
en
estudios
con
animales

y/o
en
ensayos
clnicos
en
humanos).

Las
caractersticas
de
potencia
y
toxicidad
del
compues
to
utilizados
por
el
sistema
SafeBridge
para
establecer

cada
una
de
estas
categoras
se
indican
en
la
tabla
1.

Notas Tcnicas de Prevencin

CATEGORA 1

Irritante
para
los
ojos
y
la
piel.

Efectos
sistmicos
agudos
o
crnicos
poco
importantes.

Baja
potencia
farmacolgica
(efectos
a
10100
mg/kg
o
supe
riores).

Efectos
reversibles.

Aparicin
de
los
sntomas
de
forma
inmediata.

No
es
mutgeno,
cancergeno
ni
txico
para
la
reproduccin.

Tiene
buenas
propiedades
de
alarma:
el
umbral
de
olor
es
in
ferior
a
la
concentracin
a
la
que
causa
el
efecto
txico.

Lmites
de
exposicin
laboral,
en
su
caso,
0,5
mg/m3
.

CATEGORA 2

Toxicidad
sistmica
aguda
(por
ejemplo,
efectos
sobre
el
co
razn
y
el
hgado)
entre
moderada
y
elevada.

Toxicidad
sistmica
reversible.

Toxicidad
sistmica
crnica
moderada,
de
baja
gravedad

(toxicidad
observada
a
110
mg/kg).

Corrosivo.

Sensibilizante
drmico
y
respiratorio
dbil.

Se
absorbe
de
forma
moderada
por
va
inhalatoria
o
drmica.

La
aparicin
de
los
sntomas
puede
ser
inmediata
o
retardada.

Puede
ser
necesaria
una
intervencin
mdica,
aunque
no
su
pone
una
amenaza
para
la
vida.

Puede
carecer
de
propiedades
de
alarma
o
ser
insuficientes.

No
es
mutgeno,
cancergeno
ni
txico
para
la
reproduccin*.

Lmites
de
exposicin
laboral,
en
su
caso,
entre
10
g/m3
a

0,5
mg/m3
.

*
En
algunos
casos,
el
compuesto
puede
producir
efectos
cr
nicos
o
genticos
a
dosis
elevadas
(normalmente
>
20
mg/kg/

da)
pudiendo
ser
necesaria
una
opinin
cientfica
acerca
de

la
posibilidad
que
esto
suceda
por
exposicin
laboral,
clasifi
cando
en
consecuencia
el
riesgo
asociado.

CATEGORA 3

Mutgeno*.

Cancergeno.

Txico
para
la
reproduccin.

Potencia
farmacolgica
significativa
(efectos
a
aproximada
mente
0,011
mg/kg
o
dosis
clnicas
de
10
mg).

Sensibilizantes.

Buena
absorcin
por
las
vas
de
exposicin
laboral.

Efectos
irreversibles.

Efectos
sistmicos
agudos
graves.

Efectos
sistmicos
crnicos
graves.

Posible
necesidad
de
intervencin
mdica
inmediata.

Malas,
o
no
posee,
propiedades
de
alarma.

Lmites
de
exposicin
laboral,
en
su
caso,
entre
30
ng/m 3
a

10
g/m3
.

*
La
mutagenicidad
en
el
Test
de
Ames
nicamente,
sin
infor
macin
en
clulas
de
mamferos
u
otros
endpoints,
puede
ser

una
excepcin
para
la
clasificacin
en
esta
categora;
en
este

caso,
puede
ser
tambin
necesaria
una
opinin
cientfica,
ba
sada
en
la
clase
de
compuesto
y
su
actividad
media.

Es
habitual
que
sean
utilizados
solamente
uno
o
dos
cri
terios
o
caractersticas
para
clasificar
un
compuesto
den
tro
de
una
determinada
categora,
y
no
es
de
esperar
que

todos
los
criterios
enumerados
en
cada
categora
se
cum
plan.
En
lneas
generales,
los
compuestos
clasificados
en

la
categora
1
pueden
ser
irritantes,
sin
efectos
sist
micos,
o
stos
limitados,
y
sin
efectos
genticos
(sin
efec
tos
mutagnicos,
carcinognicos
ni
efectos
sobre
la
repro
duccin
(que
pueden
incluir
efectos
teratgenos)).

La
categora
2
incluye
una
gran
variedad
de
sustancias

farmacuticas,
y
se
puede
caracterizar
por
compuestos

con
efectos
sistmicos
(efectos
sobre
el
corazn,
hga
do,
pulmones,
etc.)
pero
no
efectos
genticos,
o
stos

limitados,
a
las
dosis
que
se
espera
hallar
en
el
puesto

de
trabajo.

Los
compuestos
de
la
categora
3
se
consideran
poten
tes
y/o
txicos
e
incluyen
sustancias
que
pueden
produ
cir
efectos
sobre
la
salud
a
bajas
dosis
y
pueden
tener

efectos
irreversibles
y
graves,
como
pueden
ser
efectos

genticos.

La
categora
4
se
reserva
para
aquellas
sustancias
muy

potentes
y/o
muy
txicas,
que
a
dosis
extremadamente

bajas
tienen
efectos
irreversibles
y
graves.
Esta
categora

tambin
incluye
aquellas
sustancias
que
pueden
tener
un

efecto
grave
a
bajas
dosis
en
subpoblaciones
de
la
pobla
cin
trabajadora,
como
mujeres
que
puedan
estar
emba
razadas,
asmticos
y
trabajadores
con
alteraciones

hemticas
y
hepticas
no
graves,
que
pueden
ver
incre
mentado
su
riesgo
cuando
manipulan
estas
sustancias.

En
general,
en
el
caso
de
compuestos
nuevos,
o
en
situa
ciones
donde
la
informacin
disponible
no
es
suficiente

para
llevar
a
cabo
una
evaluacin,
se
asume
que
presen
tan
las
caractersticas
de
un
compuesto
potente,
hasta

que
no
se
demuestre
lo
contrario.
Por
lo
tanto,
se
reco
mienda
que
se
asigne
por
defecto
a
estos
compuestos
la

categora
3
(compuesto
txico/potente)
hasta
que
se
dis
ponga
de
informacin
suficiente
para
decidir
la
categora

que
le
corresponda.
La
informacin
necesaria
para
esta
blecer
una
categora
en
el
caso
de
compuestos
nuevos

podra
ser:
mecanismos
de
accin
farmacolgica,
la
rela
cin
estructuraactividad
e
indicacin
teraputica.

3. RECOMENDACIONES PREVENTIVAS
Una
vez
establecida
la
categora
de
una
sustancia
se

pueden
asociar
unas
determinadas
medidas
relativas
a

los
ambientes
de
trabajo,
controles
de
ingeniera,
prcti
cas
de
trabajo,
equipos
de
proteccin
personal,
trata
miento
de
residuos,
etc.
para
esta
categora
(vase
un

ejemplo
en
la
figura
1).

CATEGORA 4

Actividad
farmacolgica
muy
potente
(observada
a
aproxima
damente
10
g/Kg).

Efectos
irreversibles.

Mutgeno.

Cancergeno.

Txico
para
la
reproduccin.

Buena
absorcin
por
las
vas
de
exposicin
laboral.

Efectos
sistmicos
agudos
y
crnicos
graves.

Puede
afectar
de
forma
significativa
a
subpoblaciones
sensi
bles
(p.e.
asmticos).

Lmites
de
exposicin
laboral,
en
su
caso,

30
ng/m3
.

Tabla
1.
Criterios
SafeBridge
de
potencia
y
toxicidad
para
el
es
tablecimiento
de
categoras

Figura
1.
Cabina
de
pesada
para
principios
activos


Prohibicin
terminante
de
co
mer,
beber,
fumar
y
aplicar
cosmticos
en
el
rea
de
tra
bajo.

La
ropa
de
trabajo
no
debe
entrar
en
contacto
con
la
ropa
de
calle
(doble
taquilla).

Prohibicin
terminante
de
comer,
beber,
fumar
y
apli
car
cosmticos
en
el
rea
de
trabajo.

La
ropa
de
trabajo
no
debe
entrar
en
contacto
con
la
ropa
de
calle
(doble
taqui
lla).

Encerramiento
de
las
ope
raciones
que
generen
polvo
o
extraccin
localizada
en
el
foco
de
contaminacin.

Manipulacin
abierta
nica
mente
para
operaciones
que
generen
poco
polvo
o
para
soluciones.

No
son
necesarios
siste
mas
de
contencin
especia
les.

Operaciones
como
molienda,
tamizado,
pulverizacin
o
fluidificacin
se
deben
reali
zar
con
control
de
emisiones
higinicas o
sistemas
de
con
tencin
garantizados.

Sistemas
cerrados
para
el
trasvase
de
material
y
con
tencin
del
proceso,
limitan
do
la
manipulacin
abierta
de
polvo.

Encerramiento
de
las
opera
ciones
que
generen
polvo
o
extraccin
localizada
en
el
foco
de
contaminacin.

La
ropa
y
equipos
de
protec
cin
no
se
deben
llevar
en
las
reas
comunes
(p.e.
cafete
ra)
ni
en
el
exterior
de
la
planta.

Todos
los
procedimientos
de
ben
ser
desarrollados
cuida
dosamente
para
minimizar
la
exposicin
a
travs
de
todas
las
rutas
potenciales.

Limpiar
peridicamente
las
superficies
de
trabajo
y
siem
pre
tras
derrames,
segn
pro
cedimiento.

Limpiar
peridicamente
las
superficies
de
trabajo
y
siempre
tras
derrames,
se
gn
procedimiento.

Todos
los
procedimientos
deben
ser
desarrollados
cuidadosamente
para
mini
mizar
la
exposicin
a
travs
de
todas
las
rutas
potencia
les.

Limitar
la
entrada
en
el
rea
a
personas
autorizadas
ex
clusivamente.

Limitar
la
entrada
en
el
rea
a
personas
autorizadas
ex
clusivamente.

Operaciones
como
molienda,
tamizado,
pulverizacin
o
fluidificacin
se
deben
realizar
con
control
de
emisiones
hi
ginicas
o
sistemas
de
contencin
garantizados.

Para
soluciones,
sistema
cerrado
cuando
sea
posible,
y
los
tanques
de
proceso
deben
mantenerse
cerrados.
Se
requie
re
el
uso
de
tuberas
soldadas
para
evitar
fugas
y
vrtidos.
Utilizar
bombas
selladas
mecnicamente
y
fcilmente
limpiables.
Las
desconexiones
rpidas
son
aceptables
si
los
puntos
de
empalme
estn
libres
de
contaminacin.

Evitar
el
paso
del
compuesto
a
otras
reas.

Las
cabinas
u
otros
sistemas
de
contencin
deben
garanti
zar
aspiraciones
de
una
velocidad
superior
de
0,4
m/seg.

Limitar
la
manipulacin
por
sistemas
abiertos
nicamente
a
cantidades
muy
pequeas.

Se
requiere
realizar
la
transferencia
de
slidos
por
medio
de
vlvulas
(p.e.
vlvulas
de
mariposa)
que
permitan
alcan
zar
el
lmite
de
exposicin
del
diseo.
Si
no
es
posible,
utili
zar
glove
box
de
presin
controlada
con,
por
ejemplo,
vl
vulas
de
mariposa
dobles
conectadas
al
recipiente.

En
el
caso
de
polvo,
sistemas
cerrados
para
el
trasvase
del
material
y
contencin
del
proceso
para
reducir
la
potencial
exposicin.

Es
necesario,
conforme
al
procedimiento
de
cada
empresa,
realizar
una
evaluacin
de
riesgos
del
proceso.
Deben
te
nerse
en
cuenta
las
desviaciones
respecto
al
proceso.

Sealizacin
de
las
reas
de
trabajo,
indicando
el
com
puesto
y
los
riesgos
asociados.

Deben
establecerse
buenas
prcticas
de
trabajo,
formar
de
manera
especfica
por
sustancia
y
ponerlas
en
prctica
de
manera
obligatoria.
Se
evitar
cualquier
desviacin
respec
to
a
lo
establecido.

Relacin
de
presiones
negativapositiva
y
zonas
de
separa
cin
(p.e.
antecmara,
vestuarios,
cierre).

Establecer
un
medio
de
descontaminacin
del
personal
an
tes
de
acceder
a
los
vestuarios
(p.e.
duchas
de
agua
pulve
rizada).

Delimitar
reas
limpias,
sucias
y
zona
intermedia
de
des
contaminacin.

La
ropa
y
equipos
de
proteccin
no
se
deben
llevar
fuera
del
rea
de
trabajo.

La
ropa
de
trabajo
no
debe
entrar
en
contacto
con
la
ropa
de
calle
(doble
taquilla).

Prohibicin
terminante
de
comer,
beber,
fumar
y
aplicar
cosmticos
en
el
rea
de
trabajo.

Establecer
reas
de
trabajo
separadas
y
exclusivas.

Minimizar
la
intervencin
humana.

Cuando
sea
posible,
realizar
las
operaciones
a
distancia.

Automatizacin
de
los
procesos
y
sistemas
a
prueba
de
fallo.

Todos
los
sistemas
de
contencin
deben
disponer
de
procedi
mientos
de
control
que
garanticen
la
ausencia
de
fugas,

adoptndose
el
criterio
de
prdidas
cero.

En
general,
se
debe
disponer
de
glove
boxes,
de
procesos
total
mente
cerrados
y
de
procedimientos
para
el
transporte
de
mate
riales.

Emplear
sistemas
de
contencin
para
prevenir
derrames
en
el
lu
gar
de
trabajo.

Prohibir
la
manipulacin
en
sistemas
abiertos.

Se
requiere
realizar
la
transferencia
de
slidos
por
medio
de
vl
vulas
(p.e.
vlvulas
de
mariposa)
que
permitan
alcanzar
el
lmite
de
exposicin
del
diseo.
Si
no
es
posible,
utilizar
glove
box
de
presin
controlada
con,
por
ejemplo,
vlvulas
de
mariposa
dobles
conectadas
al
recipiente.

En
el
caso
de
polvo,
sistemas
cerrados
para
el
trasvase
del
mate
rial
y
contencin
del
proceso
para
reducir
la
potencial
exposicin.

Es
necesario,
conforme
al
procedimiento
de
cada
empresa,
reali
zar
una
evaluacin
de
riesgos
del
proceso.
Deben
tenerse
en
cuenta
las
desviaciones
respecto
al
proceso.

Sealizacin
de
las
reas
de
trabajo,
indicando
el
compuesto y
los
riesgos
asociados.

Deben
establecerse
buenas
prcticas
de
trabajo,
formar
de
mane
ra
especfica
por
sustancia y
ponerlas
en
prctica
de
manera
obli
gatoria.
Se
evitar
cualquier
desviacin
respecto
a
lo
establecido.

Relacin
de
presiones
negativapositiva
y
zonas
de
separacin
(p.e.
antecmara,
vestuarios,
cierre).

Establecer
un
medio
de
descontaminacin
del
personal
antes
de
acceder
a
los
vestuarios
(p.e.
duchas
de
agua
pulverizada).

Delimitar
reas
limpias,
sucias
y
zona
intermedia
de
descontami
nacin.

La
ropa
y
equipos
de
proteccin
no
se
deben
llevar
fuera
del
rea
de
trabajo.

La
ropa
de
trabajo
no
debe
entrar
en
contacto
con
la
ropa
de
calle
(doble
taquilla).

Prohibicin
terminante
de
comer,
beber,
fumar
y
aplicar
cosmti
cos
en
el
rea
de
trabajo.

Descontaminar
las
superficies
de
trabajo
tras
la
realizacin
de
ac
tividades
potencialmente
de
alto
riesgo.

Descontaminar
las
superficies
de
trabajo
tras
la
realizacin
de
actividades
potencialmente
de
alto
riesgo.

CATEGORA 4

Se
requiere
control
de
acceso
al
rea
de
trabajo
o
acceso
restrin
gido.

CATEGORA 3

Se
recomienda
control
de
acceso
al
rea
de
trabajo
o
acce
so
restringido.

Tabla
3. Recomendaciones
preventivas
para
la
manipulacin
de
principios
activos
farmacuticos

NIVEL DE
CONTENCIN

RECOMEN
DACIONES
GENERALES

CATEGORA 2

CATEGORA 1

Notas Tcnicas de Prevencin


Impedir
o
evitar
la
recircu
lacin
del
aire
del
rea
de
produccin
a
otras
reas.

Extraccin
localizada
en
el
foco
de
contaminacin
em
pleando
los
criterios
habitua
les
de
diseo
de
ventilacin
de
higiene
industrial,
cuando
la
operacin
lo
permita.

Impedir
o
evitar
la
recircu
lacin
del
aire
del
rea
de
produccin
a
otras
reas.

Extraccin
localizada
en
el
foco
de
contaminacin
em
pleando
los
criterios
habi
tuales
de
diseo
de
ventila
cin
de
higiene
industrial,
cuando
la
operacin
lo
per
mita.

No
existen
necesidades
es
peciales.

Superficies
de
fcil
limpieza.

No
se
permite
la
recircula
cin
del
aire.

Se
permite
la
recirculacin
de
aire
si
se
dispone
de
un
adecuado
sistema
de
lavado/
filtrado
para
mantener
los
ni
veles
de
exposicin
por
de
bajo
del
50%
del
lmite
de
ex
posicin
en
el
rea
de
pro
duccin.

Se
permite
la
recirculacin
de
aire
si
se
dispone
de
un
adecuado
sistema
de
lava
do/filtrado
para
mantener

los
niveles
de
exposicin
por
debajo
del
50%
del
lmi
te
de
exposicin
en
el
rea
de
produccin.

Se
permite
la
recirculacin
del
aire
pero
slo
a
travs
de
filtros
HEPA.

Se
requiere
un
mnimo
de
7
renovaciones
de
aire
por

hora.

Se
requiere
un
mnimo
de
7
renovaciones
de
aire
por

hora.

Para
soluciones,
sistema
cerrado
cuando
sea
posible,
y
los
tan
ques
de
proceso
deben
mantenerse
cerrados.
Se
requiere
el
uso
de
tuberas
soldadas
para
evitar
fugas
y
vertidos.
Utilizar
bombas
selladas
mecnicamente
y
fcilmente
limpiables.
Las
desconexiones
rpidas
son
aceptables
si
los
puntos
de
empalme
estn
libres
de
contaminacin.

Los
sistemas
de
molturacin
deben
ser
cerrados.
Conexin/
desconexin
del
recipiente
de
alimentacin
mediante,
por
ejemplo,
vlvulas
de
mariposa
dobles.
El
molino
debe
estar
conectado
a
un
sistema
de
venteo
dedicado
exclusivo.
Si
la
hermeticidad
de
los
equipos
no
es
fiable
se
deber
utilizar
un
aislador.

No
se
permite
la
recirculacin
del
aire.

El
aire
se
debe
filtrar
con
filtros
HEPA
13
o
superior,
antes
de
ex
pulsar
al
exterior.

No
se
permite
la
recirculacin
del
aire.

El
aire
se
debe
filtrar
con
filtros
HEPA
13
o
superior,
antes
de
expulsar
al
exterior.

Siempre
que
sea
posible,
se
recomienda
que
las
superficies
sean
continuas.

Atencin
especial
a
la
construccin
de
juntas
de
estan
queidad.

Atencin
especial
a
la
construccin
de
juntas
de
estanqueidad.

Lisas,
sin
poros,
no
absorbentes,
con
el
mnimo
de
salientes
y
de
fcil
limpieza.

Lisas,
sin
poros,
no
absorbentes,
con
el
mnimo
de
salien
tes
y
de
fcil
limpieza.

Sistema
de
ventilacin
altamente
eficaz
con
proteccin
ante
fallo.

Excepcionalmente,
y
de
forma
temporal,
extraccin
localizada
en
el
foco
de
contaminacin
empleando
los
criterios
habituales
de
di
seo
de
ventilacin
de
higiene
industrial.

Sistema
de
esclusas
de
apertura
combinada
alterna.

Presin
de
aire
negativa
respecto
a
las
reas
adyacentes.

El
flujo
de
aire
debe
ser
dirigido
fuera
de
la
zona
respiratoria
del
trabajador.

Excepcionalmente,
y
de
forma
temporal,
extraccin
locali
zada
en
el
foco
de
contaminacin
empleando
los
criterios
habituales
de
diseo
de
ventilacin
de
higiene
industrial.

Se
recomienda
sistema
de
esclusas
de
apertura
combina
da
alterna.

Presin
de
aire
negativa
respecto
a
las
reas
adyacentes.

El
flujo
de
aire
debe
ser
dirigido
fuera
de
la
zona
respirato
ria
del
trabajador.

Se
requiere
un
mnimo
de
12
renovaciones
de
aire
por
hora.

Excluir
totalmente
la
recirculacin
del
aire.

Se
requiere
un
mnimo
de
10
renovaciones
de
aire
por
hora.

Slo
se
permite
la
recirculacin
de
aire
en
situaciones
con
cretas
y
con
garantas.

Los
sistemas
de
molturacin
deben
ser
cerrados.
Conexin/des
conexin
del
recipiente
de
alimentacin
mediante,
por
ejemplo,
vlvulas
de
mariposa
dobles.
El
molino
debe
estar
conectado
a
un
sistema
de
venteo
dedicado
exclusivo.
Si
la
hermeticidad
de
los
equipos
no
es
fiable
se
deber
utilizar
un
aislador.

Operaciones
como
molienda,
tamizado,
pulverizacin
o
fluidificacin
se
deben
realizar
con
control
de
emisiones
higini
cas
o
sistemas
de
contencin
garantizados.

CATEGORA 4

CATEGORA 3

Tabla
3. Recomendaciones
preventivas
para
la
manipulacin
de
principios
activos
farmacuticos
(continuacin)

SUPERFICIES

VENTILACIN
LOCALIZADA

VENTILACIN
GENERAL

CATEGORA 2

CATEGORA 1

Notas Tcnicas de Prevencin


Es
recomendable
el
uso
de
bata
de
laboratorio,
ropa
de
trabajo,
cubretodo
o
traje
desechable.

Proteccin
respiratoria
con
mscara, o
superior,
en
las
operaciones
que
generen
polvo
abundante.
Si
la
eva
luacin
de
la
exposicin
in
dica
que
sta
es
menor
que
el
valor
lmite,
la
pro
teccin
respiratoria
puede
no
ser
necesaria.

Sin
limitaciones
en
cuanto
a
la
proteccin
respiratoria
siempre
que
no
se
superen
los
factores
de
proteccin.

Proteccin
respiratoria
ade
cuada.

Es
muy
recomendable
el
uso
de
bata
de
laboratorio,
ropa
de
trabajo,
cubretodo
o
traje
desechable
(p.e.
tipo
Tyvek).

Evitar
el
aplastamiento
y/o
triturado
durante
la
manipu
lacin
de
los
residuos.

Todos
los
residuos
deben
ser
depositados
en
doble
bolsa
y
etiquetados
de
for
ma
clara
y
se
eliminarn
si
guiendo
la
normativa
local.

Elaborar
procedimientos
y
tcnicas
de
limpieza
para
li
mitar
la
potencial
exposi
cin.

Todos
los
residuos
deben
ser
depositados
en
doble
bolsa
y
etiquetados
de
for
ma
clara
y
se
eliminarn
si
guiendo
la
normativa
local.

Evitar
el
aplastamiento
y/o
triturado
durante
la
manipu
lacin
de
los
residuos.

Sustituir
totalmente
las
ope
raciones
de
barrido
de
pol
vo
de
superficies.
Utilizar
sistemas
de
aspiracin
con
filtro
HEPA
previamente
a
la
limpieza
en
hmedo.

Se
recomienda
sustituir
las
operaciones
de
barrido
de
polvo
de
superficies.
Utilizar
sistemas
de
aspiracin
pre
viamente
a
la
limpieza
en
hmedo.

Los
equipos
de
recogida
de
polvo
no
pueden
tener
ninguna
salida
al
exterior
sin
filtracin
previa
(filtros
HEPA
13
o
superior).

Los
equipos
de
recogida
de
polvo
no
pueden
tener
ninguna
salida
al
exterior
sin
filtracin
previa
(filtros
HEPA
13
o
su
perior).

Para
polvo,
utilizar
EPI
respiratorio
independiente
del
me
dio
ambiente,
o
dependiente
con
filtro
HEPA,
hasta
que
el
proceso
haya
sido
evaluado
y
muestre
que
no
se
requiere
proteccin
respiratoria.

Calzado
de
seguridad
adecuado
y
polainas
desechables.

Gafas
de
proteccin
adecuadas.

Guantes
adecuados.
Asegurarse
que
protegen
contra
los
disolventes
empleados.

Equipo
de
Proteccin
Individual
(EPI)
traje
completo
(p.e.
tipo
Tyvek)
impermeable
a
las
sustancias
qumicas
emplea
das.

No
se
permite
utilizar
aire
o
agua
a
alta
presin
para
la
lim
pieza
de
salas.

Cuando
sea
posible,
los
equipos
dispondrn
de
un
acceso
para
realizar
el
mantenimiento
desde
el
exterior
del
rea
de
contencin.

Sustitucin
segura
de
los
filtros
de
los
sistemas
de
ventila
cin
(p.e.
bag
in/
bag
out
en
el
caso
de
filtros
HEPA).

Se
debe
realizar
prueba
de
integridad
con
cada
cambio
de
filtros.

Se
requieren
puntos
de
acceso
para
inspeccin
y
limpieza
de
conductos.
Tambin
es
necesario
el
cierre
de
conductos
durante
el
cambio
de
filtros.

Se
requiere
asignar
un
rea
especfica
para
la
descontami
nacin
de
los
tiles
de
trabajo,
incluida
la
documentacin
en
soporte
papel.
Se
recomienda
un
sistema
de
etiquetado
especial
y
un
sistema
de
comprobacin
de
los
dispositivos
que
entren
y
salgan
del
rea.

Siempre
que
sea
posible,
se
recomienda
aplicar
sistemas
de
limpieza
en
el
sitio
(CIP
clean
in
place).

Las
aguas
residuales
debern
gestionarse
segn
la
norma
tiva
local
vigente.

Se
prohbe
el
aplastamiento
y/o
triturado
durante
la
mani
pulacin
de
los
residuos.

Todos
los
residuos,
incluyendo
los
filtros
del
sistema
de
cli
matizacin,
deben
ser
depositados
en
doble
bolsa
y
etique
tados
de
forma
clara
y
se
eliminarn
siguiendo
la
normati
va
local.

Elaborar
procedimientos
y
tcnicas
de
limpieza
para
limitar
la
potencial
exposicin.

Para
polvo,
utilizar
EPI
respiratorio
independiente
del
medio
am
biente, o
dependiente
con
filtro
HEPA,
hasta
que
el
proceso
haya
sido
evaluado
y
muestre
que
no
se
requiere
proteccin
respira
toria.

Calzado
de
seguridad
adecuado
y
polainas
desechables.

Gafas
de
proteccin
adecuadas.

Doble
guante
adecuados.
Asegurarse
que
protegen
contra
los
di
solventes
empleados.

Equipo
de
Proteccin
Individual
(EPI)
traje
completo,
impermea
ble
a
las
sustancias
qumicas
empleadas.

No
se
permite
utilizar
aire
o
agua
a
alta
presin
para
la
limpieza
de
salas.

Cuando
sea
posible,
los
equipos
dispondrn
de
un
acceso
para
realizar
el
mantenimiento
desde
el
exterior
del
rea
de
conten
cin.

Sustitucin
segura
de
los
filtros
de
los
sistemas
de
ventilacin
(p.e.
bag
in/
bag
out
en
el
caso
de
filtros
HEPA).

Se
debe
realizar
prueba
de
integridad
con
cada
cambio
de
filtros.

Es
necesario
el
cierre
de
conductos
durante
el
cambio
de
filtros.

Se
requiere
asignar
un
rea
especfica
para
la
descontaminacin
de
los
tiles
de
trabajo,
incluida
la
documentacin
en
soporte
pa
pel.
Se
requiere
un
sistema
de
etiquetado
especial
y
un
sistema
de
comprobacin
de
los
dispositivos
que
entren y
salgan
del
rea.

Utilizar
sistemas
de
limpieza
en
el
sitio
(CIP
clean
in
place).

Las
aguas
residuales
debern
gestionarse
segn
la
normativa
lo
cal
vigente.
Considerar
la
posibilidad
de
realizar
pretratamiento
para
desactivar
la
molcula
antes
de
su
eliminacin.

Se
prohibe
el
aplastamiento
y/o
triturado
durante
la
manipulacin
de
los
residuos.

Todos
los
residuos,
incluyendo
los
filtros
del
sistema
de
climatiza
cin,
deben
ser
depositados
en
doble
bolsa,
colocado
en
un
con
tenedor
rgido,
y
etiquetados
de
forma
clara
y
se
eliminarn
si
guiendo
la
normativa
local.

Para
la
desclasificacin
de
las
instalaciones
y
equipos,
deben
rea
lizarse
ensayos
de
contaminacin
de
superficies.

Elaborar
procedimientos
y
tcnicas
de
limpieza
para
limitar
la
po
tencial
exposicin.

Recogida
y
filtracin
del
polvo
local
en
todos
los
lugares
en
que
se
genere.

Sustituir
totalmente
las
operaciones
de
barrido
de
polvo
de
super
ficies.
Utilizar
sistemas
de
aspiracin
con
filtro
HEPA
previamente
a
la
limpieza
en
hmedo.

Sustituir
totalmente
las
operaciones
de
barrido
de
polvo
de
superficies.
Utilizar
sistemas
de
aspiracin
con
filtro
HEPA
previamente
a
la
limpieza
en
hmedo.

Recogida
y
filtracin
del
polvo
local
en
todos
los
lugares
en
que
se
genere.

CATEGORA 4

CATEGORA 3

Tabla
3. Recomendaciones
preventivas
para
la
manipulacin
de
principios
activos
farmacuticos
(continuacin)

EQUIPOS DE
PROTECCIN
INDIVIDUAL

MANTENIMIENTO,
LIMPIEZA,
ELIMINACIN
DE RESIDUOS
Y DESCONTAMI
NACIN

CATEGORA 2

CATEGORA 1

Notas Tcnicas de Prevencin


Se
debe
contemplar
en
el
Plan
de
Autoproteccin.

PLANIFICACIN
DE
EMERGENCIAS

Se
debe
contemplar
en
el

Plan
de
Autoproteccin.

Se
debe
realizar
segn
se
determine
por
el
Servicio
M
dico
y
atendiendo
a
los
efec
tos
previstos
sobre
la
salud,
la
exposicin
potencial
y
los
ensayos
disponibles.

Comprobar
el
funcionamien
to
de
la
ventilacin.

Realizar
controles
peridi
cos.

Obtencin
de
muestras
per
sonales
ponderadas
en
el
tiempo
para
la
determinacin
de
la
exposicin
inicial.

Utilizar
EPI
respiratorio
de
pendiente
con
filtro
HEPA,
a
menos
que
los
niveles
am
bientales
muestren
que
se
requiere
una
proteccin
me
nos
exigente.

Calzado
de
seguridad
ade
cuado.

Gafas
de
proteccin
adecua
das.

Guantes
adecuados.

CATEGORA 2

Deber
preverse,
en
funcin
de
la
evaluacin
de
riesgos
del
proceso,
los
dispositivos
de
descontaminacin,
medi
camentos,
sistemas
de
comunicacin,
controles
y
necesi
dades
en
cada
caso
para
que
el
impacto
de
la
emergencia
sea
mnimo.

Se
debe
realizar
segn
se
determine
por
el
Servicio
Mdi
co
y
atendiendo
a
los
efectos
previstos
sobre
la
salud,
la
exposicin
potencial
y
los
ensayos
disponibles,
conside
rando
la
elevada
actividad
del
principio
activo.

Deber
preverse,
en
funcin
de
la
evaluacin
de
riesgos
del
pro
ceso,
los
dispositivos
de
descontaminacin,
medicamentos,
sis
temas
de
comunicacin,
controles
y
necesidades
en
cada
caso
para
que
el
impacto
de
la
emergencia
sea
mnimo.

Se
debe
realizar
segn
se
determine
por
el
Servicio
Mdico
y
atendiendo
a
los
efectos
previstos
sobre
la
salud,
la
exposicin
potencial
y
los
ensayos
disponibles,
considerando
la
elevada
acti
vidad
del
principio
activo.

Realizar
controles
peridicos.

Comprobar
el
funcionamiento
de
la
ventilacin.

Realizar
controles
peridicos.

Obtencin
de
muestras
personales
ponderadas
en
el
tiempo
para
la
determinacin
de
la
exposicin
inicial.

Para
soluciones,
utilizar
mascarilla
autofiltrante
para
nieblas/pol
vo
certificada,
o
un
sistema
ms
eficaz,
hasta
que
el
proceso
haya
sido
evaluado
y
muestre
que
no
es
necesaria
la
proteccin
respi
ratoria.

CATEGORA 4

Comprobar
el
funcionamiento
de
la
ventilacin.

Obtencin
de
muestras
personales
ponderadas
en
el
tiem
po
para
la
determinacin
de
la
exposicin
inicial.

Para
soluciones,
utilizar
mascarilla
autofiltrante
para
nie
blas/polvo
certificada,
o
un
sistema
ms
eficaz,
hasta
que
el
proceso
haya
sido
evaluado
y
muestre
que
no
es
nece
saria
la
proteccin
respiratoria.

CATEGORA 3

Tabla 3. Recomendaciones preventivas

para
la
manipulacin
de
principios
activos
farmacuticos
(continuacin)

Se
debe
realizar
de
acuer
do
con
lo
que

determine
el
Servicio
Mdico.

No
es
necesario
realizar
controles
peridicos
si
no
se
supera
el
lmite
de
ac
cin.

Obtencin
de
muestras
personales
ponderadas
en
el
tiempo
para
la
determi
nacin
de
la
exposicin
ini
cial.

VIGILANCIA
DE LA SALUD

CONTROL
DE LA
EXPOSICIN

Calzado
de
seguridad
ade
cuado.

Gafas
de
proteccin
ade
cuadas.

Guantes
adecuados.

Sin
limitaciones
en
cuanto
a
la
proteccin
respiratoria
siempre
que
no
se
superen
los
factores
de
proteccin.

CATEGORA 1

Notas Tcnicas de Prevencin

Notas Tcnicas de Prevencin

Sin
embargo,
aparte
de
la
potencia
farmacolgica
y
la

toxicidad,
que
definen
la
categora,
deben
tenerse
en

cuenta
otros
factores
que
no
afectan
directamente
a
la

potencia
y
la
toxicidad
propias
del
principio
activo
(y
por

lo
tanto
no
varan
su
categora),
pero
s
que
pueden
ha
cer
variar
los
requerimientos
de
seguridad
para
su
mani
pulacin
y
la
adopcin
de
medidas
preventivas
concre
tas
(vase
tabla
2).

Variables
como
la
cantidad
de
producto
a
manipular
(no

es
lo
mismo
una
planta
de
produccin
que
un
laborato
rio),
o
su
concentracin,
las
caractersticas
fsicas,
espe
cialmente
las
referentes
al
tamao
de
partcula
en
el

caso
de
polvo,
o
de
presin
de
vapor
en
el
caso
de
lqui
dos,
la
duracin
del
trabajo
o
la
escala
de
operacin
del

propio
proceso
de
fabricacin
o
manipulacin,
deben
ser

consideradas
a
la
hora
de
abordar
el
problema.

Basndose
en
las
medidas
de
prevencin
asociadas
a

los
criterios
de
clasificacin
de
los
principios
activos
es
tablecidos
por
Naumann
y
por
SafeBridge
Consultant

Inc.,
en
la
tabla
3
se
indican
las
principales
medidas

preventivas
a
adoptar
en
funcin
nicamente
de
la
cate
gora
especfica
del
frmaco
a
manipular.

Es
necesario
indicar
que
las
medidas
preventivas
pro
puestas
adems
de
no
ser
exhaustivas,
sino
slo
indica
tivas,
deben
tomarse
exclusivamente
como
referencia,
y

segn
las
variables
comentadas
en
la
tabla
2,
adecuarse

especficamente
en
cada
caso
a
los
resultados
de
la
eva
luacin
de
riesgos
del
proceso,
asociado
al
conjunto
de

caractersticas
del
propio
proceso
o
de
la
fase
producti
va
y
del
principio
activo
farmacutico
o
del
frmaco
en

cuestin.

Finalmente,
otro
aspecto
a
tener
en
cuenta
en
estos
pro
cesos
es
la
proteccin
contra
explosiones
(ATEX)
que

debe
considerarse
en
todas
y
cada
una
de
las
operacio
nes
en
las
que
intervengan
slidos
y
lquidos
inflamables

y
combustibles.

TIPO DE MATERIAL (POLVO)

Alto:

Polvo
fino

Medio:
Granular
o
cristalino,
polvo
visible
y
asentamien
to
rpido.

Bajo:

Slidos
no
desmenuzables
o
hmedo

DURACIN DEL TRABAJO

Plazo
corto:

Se
considera
duracin
corta
tiempos
de
<

30
min.

Plazo
largo:

Se
considera
duracin
larga
tiempos
de
>

30
min.

ESCALA DE OPERACIN

(estas
cantidades
son
orientativas,
pudiendo
ser
inferiores
en

caso
de
potencia
farmacolgica
alta
del
principio
activo)

Escala
muy
pequea
(laboratorios):

010
g

Escala
pequea
(laboratorio
y/o
planta
piloto):

10
g

10
kg

Escala
media
(planta
piloto
y/o
semiindustrial):

10
kg

100
kg

Escala
alta
(planta
produccin):

ms
100
kg

Tabla
2.
Factores
a
considerar
para
la
adopcin
de
medidas

preventivas
para
la
manipulacin
de
principios
activos

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Notas Tcnicas de Prevencin

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