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22/8/2015

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Controldelciclocelularcomobaseparalaquimioprevencindelcnceratravsde
agentesdietticos
SyedMusthapaMeeranunySantoshKumarKatiyara,b,c,d,e
unDepartamentodeDermatologadelaUniversidaddeAlabamaenBirmingham,Birmingham,AL35294,EE.UU.bCienciasde
SaludAmbientaldelaUniversidaddeAlabamaenBirmingham,Birmingham,AL35294,EE.UU.cCentrodeInvestigacinde
NutricinClnicadelaUniversidaddeAlabamaenBirmingham,Birmingham,AL35294,EE.UU.dCentroIntegraldelCncerdela
UniversidaddeAlabamaenBirmingham,Birmingham,AL35294,USAeVeteransAffairsMedicalCenterenBirmingham,Birmingham,
AL,35294,EE.UU.

Abstracto

Textooriginaleningls:
aDepartmentofDermatology,UniversityofAlabamaatBirmingham,Birmingham,AL35294,

USAbEnvironmentalHealthSciences,UniversityofAlabamaatBirmingham,Birmingham,
Eldesarrollodelcncerseasociacontrastornosenlaregulacindelciclocelular.Elpropsitodeestarevisinesresumirbrevementelasecuencia
AL35294,USAcClinicalNutritionResearchCenter,UniversityofAlabamaatBirmingham,
conocidadeeventosqueregulanlaprogresindelciclocelular,connfasisenlospuestosdecontrolyelempleodeclulasmecanismosparaasegurar
Birmingham,AL35294,USAdComprehensiveCancerCenter,UniversityofAlabamaat
laestabilidaddelADNenlacaradeestrsgenotxico.Transicionesclaveenelciclocelularestnreguladosporlasactividadesdelosdiversos
Birmingham,Birmingham,AL35294,USAeBirminghamVeteransAffairsMedicalCenter,
complejosdeprotenaquinasacompuestasdeciclinasyquinasasdependientesdeciclinas(CDK)molculas.
LasciclinasseCDKsociosqueson
Birmingham,AL,35294,USA
necesariosparalaactividadquinasaysusnivelesdeprotenaestnntimamenteligadosalafasedelciclocelularvinculantes.LaactividaddeCDK
puedeserreguladaporotrosmecanismos,talescomoeventosdefosforilacin,quepuedencontribuiraladesregulacindelciclocelularyel
Proponerunatraduccinmejor
desarrollodecncer.Sibienserecomiendanlasfrutasyverdurasparalaprevencindelcncer,susingredientesymecanismosdeaccinactivasson
menosconocidos.Aqu,brevementepresentepruebasdequeagentesdietticosidentificadosapartirdefrutasyverduraspodemosactuarpara
modularlosefectosdelospuntosdecontroldelciclocelulardesregulado,yqueestopuedecontribuiralaprevencindelcncer.Losagentes
incluyenapigenina(apio,perejil),lacurcumina(crcuma),()epigalocatequina3galato(tverde),elresveratrol(uvaroja,cacahuetesybayas),la
genistena(soja)ysilimarina(cardomariano).LasenseanzasdeHipcratesestnsiendocierto"Quelacomidaseatumedicinaylamedicinaseatu
alimento".

Palabrasclave
CiclocelularciclinasquinasasdependientesdeciclinaCip1/p21Kip1/p27apigeninacurcuminaepigalocatequina3galato
proantocianidinasdesemillasdeuvagenistenaresveratrolsilimarina
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1.Introduccin
Laalteracindelaregulacinnormaldelaprogresindelciclocelularyladivisinsoneventosimportanteseneldesarrollodelcncer.Redes
complejasdefactoresreguladoresrespondenalassealesmicroambientetumoralyelestrs,talescomolasresultantesdelADNdaado,
dictansiclulasproliferanomueren.LavidaenlatierrahacefrentealaconstanteexposicinaagentesquedaanelADN,incluyendola
radiacinsolar,hidrocarburosaromticospolicclicosyelhumodelcigarrillo,etc.ElADNcontenidoencadaclulademamferoestbajo
constanteataquedeagentesquepuedeo
*Correspondenciaa:SantoshK.Katiyar,Ph.D.,DepartamentodeDermatologadelaUniversidaddeAlabamaenBirmingham,1670UniversityBoulevard,VolkerSaln
557,POBox202,Birmingham,AL35294,EE.UU.. Telfono:2059752608,Fax:2059345745Email:skatiyar@uab.edu.

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Autor
Manuscrito

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MeeranyKatiyar Pgina2

daardirectamenteunodesustresmilmillonesdebasesoromperelesqueletofosfodisterenlaqueresidenlasbases.Laclulavivienteha
evolucionadodetalmaneraquesetratadedosmetablicoylasfuentesexternasdeagentesquedaanelADNatravsdemecanismos
elegantesquereparandaosenelADN.LasrespuestascelularesaldaodelADNconstituyenunodeloscamposmsimportantesdela
biologadelcncer.EldaoalADNcelularpuederesultareneldesarrollodelcncer.Estoesevidenteapartirde:
(i)losestudiosepidemiolgicos[1],apartirdemodelosanimalesydelaobservacindequemuchossndromescncerdesusceptibilidad
humanasurgendemutacionesenlosgenesimplicadosenlasrespuestasdaodeADN,(ii)seutilizadaoenelADNparacurarelcncer
[2].LamayoradelasmodalidadesteraputicasqueestnactualmenteenusoparaeltratamientodetumoresmalignossedirigenalDNA,
incluyendolaterapiaderadiacinymuchosagentesquimioteraputicos,y(iii)eldaodelADNesresponsabledelamayoradelosefectos
secundariosdelaterapia.Porlotanto,desdelaperspectivadelcncer,eldaodelADNhacequelasenfermedades,seutilizaparatratarla
enfermedad,yesresponsabledelatoxicidaddeterapiasparalaenfermedad.
LasclulashandesarrolladovariosmecanismosdedefensaparahacerfrenteaesteataqueconstantesobresuADNSinembargo,los
procesosdereparacindelADNnosonperfectos.ComohayvariostiposdelesindelADNquepuedenocurrir,existeunavariedadde
diferentesmecanismosdereparacin.AdemsdelareparacinderoturasenelADNdirectamenteoaductos,lasclulasrespondenaldao
delADN,aldetenerlaprogresindelciclocelularoalsometersealamuertecelularprogramada,esdecir.,Laapoptosis.Eltrmino
"puntosdecontroldelciclocelular"serefiereamecanismosporlosquelaclulasedetieneactivamentelaprogresinatravsdelciclo
celularhastaquesepuedaasegurarqueunprocesoanterior,talescomolareplicacindelADNolamitosis,escompleta[3].Laprogresin
delciclocelularnormalsebasaenlacapacidaddelaclulaparatraducirsealesextracelulares,talescomoestmulosmitgenosymatrices
extracelularesintactos,conelfindereplicarseeficientementeADNydividirse.Aqu,primeroresumimosbrevementeloscomponentesde
laregulacindelciclocelularenlasclulaseucariotas,yluegopresentaelconocimientoactualsobreelciclocelularefectosreguladoresde
algunosagentesdeladietasobrelaregulacindelciclocelularenlasclulascancerosasdesdelaperspectivadelautilizacinpotencialde
stosagentesparalaprevencindelcncer.

2.Visingeneraldelaprogresindelciclocelular
Elciclocelulareslasecuenciarecurrentedeacontecimientosqueincluyeladuplicacindecontenidodelaceldaylaposteriordivisin
celular.Paralasclulaseucariotas,elciclocelularsehadefinidocomoelintervaloentrelaterminacindelamitosisenunaclulayla
finalizacindelamitosisporunooambosdesusclulashijas[4].Tradicionalmente,elciclocelularenclulaseucariotassehadivididoen
cuatrofases:fasedeGap1(G1)LasntesisdeADN(S)Gapfase2(G2),durantelacuallaclulasepreparaparaladivisinylamitosis
(M)durantelacualloscromosomasseseparanylaclulasedivide[5].Elprocesorpidoenlamitosiscelularincluyelaalineacin
cromosmicaenmetafase,lasegregacindelcromosomahermanaenlaanafaseylaposteriordivisindelmaterialcelularqueconduceala
siguienteinterfase[6].Lainterfaseconsisteenfasederepososeguidoporuncrecimientocelularylafuncinmetablicanormalpara
duplicarelmaterialgenticoenlafaseSyunapruebamsdelalecturaenlareplicacinyprepararseparalamitosisqueseproduceenla
faseG2.Regulacinestrictadeesteciclodedivisincelularescrucialparaladuplicacindelainformacingenticaconextremadamente
altafidelidad,ascomoparamonitorizarlasegregacincorrectadedichainformacindurantelamitosis.
Laprogresindeciclocelulardeunafasealasiguienteestreguladaporlaactivacinsecuencialylainactivacindemuchos"puntosde
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control"quesupervisanelestadodelaclula,ascomolassealesambientalescomoseresumeenlaFigura1[7].Lospuestosdecontrol
sedefinenoperacionalmentecomounproductognicoounsubconjuntodeproductosdelgenmutadoquecuandoindependenciaconfieren
aunprocesocelularqueeradependientepreviamentesobrelaterminacindeotroprocesocelular[6].Afindegarantizarlacorrecta
progresindelciclocelular,lasclulaspasanatravsdeunsinnmerodepuntosdecontrolinternosparaverificarlacorrectaejecucinde
unpasoantesdeprocederalaetapasiguiente[8,9].Entrestos,elcambiodefasedelcicloestestrechamentereguladaporcomplejosde
quinasadependientedeciclina(CDKs),queseactivancuandoseconviertenunealasprotenasreguladoras(ciclinas)[1012].CDKson
lasprotenasquinasasquerequierenlauninalassubunidadesdeciclinaparaconvertirsecatalticamente
Bioscifrontal. AutormanuscritodisponibleenPMC200819demayo.

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Manuscrito

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MeeranyKatiyar Page3

competente.LosdiferentesmiembrosdelafamiliadeCDK,enasociacincondiferentesciclinas,representan
interruptoresdellaveenvariospuntosenelciclocelular.ComplejosciclinaCDKestnreguladosporeventosde
fosforilacinylainteraccindeprotenasquecontrolanestrechamentelaoportunidadyalcancedelaactivacinde
CDK.Porejemplo,enlafaseG1,factoresdecrecimientouotrosestmulosinducenlaproduccindeciclinaD1,que,tras
laasociacinconCDK4oCDK6formaunaquinasaactiva.Estasquinasascocheentradaenelciclocelularmediantela
fosforilacindelaprotenaretinoblastoma(PRB),ylapRbprovocalaliberacindefactoresdetranscripcinE2Fdela
envolventeyexpresindeE2F[13],permitiendodeestemodolaprogresindeG1alafaseS.Latransicindefase
especficaactivadoporE2F,incluyendolatranscripcindegenesespecficosdelaciclinaquinasaynecesarios,ascomo
lasotrasenzimas,lasntesisdeADNrequeridaenlafaseS,talescomotimidinaquinasayladihidrofolatoreductasa.Este
procesoestreguladonegativamenteporinhibidoresdelaquinasadeciclina(CDKI)ytambinestbajovigilanciaenel
nmerodepuntosdecontrol.
Lospuntosdecontrolsepresentanpredominantementeencuatroetapasdelciclocelular:enG1,en
latransicinG1/S,enlatransicinG2

/Myenlatransicinmetafase/anafase.ElpuntodecontroldedaoenelADNdetienealasclulasyaseaenelG1,SoG2fase
dependiendodelestadodelciclocelulardelaclulaeneltiempolosdaosquesecausen[14].Enadicinaactivardetencindela
progresindelciclocelular,lospuestosdecontroltambinpuedendesencadenarlainduccindegenesdereparacinnecesarias.Dadoque
lasmolculasCDKregulanlaprogresindelciclocelular,cualquieradelosgenesimplicadosenlaregulacindelaactividaddelaquinasa
podranestarinvolucradosenelmecanismodetransduccindesealesqueconducealadetencindelciclocelular.Ladetencindelciclo
celularpermitelareparacindelmaterialgenticoevitandoaslesionessecundariasyasegurarlaprogresinadecuadaalasiguientefasedel
ciclo.

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