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Algo de Historia
Por qu es importante la sangre y de dnde viene? La verdad
es un concepto bastante antiguo, habrn visto muchas pelculas
de la edad media donde la gente mora desangrada por cortes
con espada, y uno de los conceptos iniciales parte temprano, en
primera mitad de siglo 15 ya hay evidencia que la sangre era
como un lquido mgico de la vida, que adems tena
propiedades curativas o que se poda utilizar en la medicina
antigua.
Y aqu hay una vasija y se ve una persona y alguien que
puede ser un mdico (incluso puede ser mujer), pero aqu le
tiene tomado el brazo y aparentemente le est haciendo una
especie de sangra, es decir, le est sacando sangre. Cul es
el primer concepto que conocemos de la sangre: sirve para
transportar, y antiguamente se pensaba que la sangre
transportaba los males entonces cuando alguien tena un mal,
como por ejemplo fiebre, ante eso se haca sangra. qu
pasaba..? Mgico, la personaba se curaba y por qu se
curaba? porque probablemente era un resfro comn y esa
persona se mejor sola, y la casualidad fue que coincidi con
la sangra y tuvo un beneficio.
Ms tarde a don Juan Segismundo se le atribuy la aplicacin
de la primera inyeccin intravenosa, y esto cambia totalmente
el concepto de transporte de males, ya que aparte yo puedo
introducir cosas para que sean transportadas.
Y ac hay otro ejemplo donde no solo podra introducir o
sacar cosas, sino que uno poda transfundirlas, y aqu se ve
una de las primeras transfusiones de sangre que se
realizaron. Hay un tubito y le estn extrayendo a un chancho
u oveja, cosa que es sper malo por un tema de
compatibilidad. Pero fueron las primeras prcticas que le
dieron la origen a todo esto
nutrientes, deshechos, hormonas que pasan por todo el torrente sanguneo y llegan a su
rgano blanco. Por supuesto otras cosas que se ve es que regula el volumen corporal, el
pH, la temperatura, (uno se pone rojo por vasodilatacin), y tiene una funcin de
proteccin importante frente a infecciones y cncer.
Todo viene de la clula hematopoytica pluripotencial, que a su vez se divide en una lnea
blanca que tiene la stem cell linfoide, que se divide en linfocitos B y T, tenemos lnea
formadora de granulocitos, para eosinofilos, basfilos y neutrfilos y una lnea de
monocitos. Otra lnea formadora de plaquetas y ac arriba otra derivacin es la colonia
formadora de eritrocitos que forma esto. Y todo sale de la hematopoytica pluripotencial.
De dnde viene, dnde se produce eritropoyesis? en la medula sea de huesos, y para
estudiar el origen o como est la cosa en medula sea
realizamos un mielograma. Uno ve cmo est la
composicin de las clulas pero en la mdula sea
directamente, se ocupa un troquer, se perfora la cresta
iliaca y con una jeringa se aspira parte de la mdula. Como
vern en la mdula sea est todo mezclado,
probablemente hay microdominios pero est todo
mezclado, tambin se ven vasos sanguneos muy
importantes para el oxgeno, nutrientes como B12
vitaminas, hierro, y lo que gatilla la sntesis que son
hormonas y citoquinas que estimulan la proliferacin y la
respuesta depende de los receptores que hay en las
distintas lneas.
Cmo se supo que todo esto vena de la mdula sea, este seor Donnall gan el premio
nobel porque l, estaba trabajando con ratoncitos y con radiacin, y al irradiar ratoncitos,
adquiran una serie de enfermedades porque se disminua su inmunidad. Si nosotros
podemos destruir por radiacin una normal, no ser posible destruir una anormal y
reemplazarla? bueno hizo los experimentos, irradi, destruy la mdula sea daada e
inyect mdula de otro ratn sano y el ratn irradiado sobrevivi. El nobel se lo dieron
porque esto ha salvado millones de vidas en el mundo, este fue el descubrimiento de
trasplante de medula sea, y tambin permiti saber que se producan todas las clulas
sanguneas.
Los glbulos rojos, en el primer trimestre en el saco vitelino, empieza a aparecer recin la
sangre, en el 2 trimestre en hgado y en mdula y despus del nacimiento desaparece
produccin heptica, quedan solamente los huesos.
Aqu hay una curva a lo largo del tiempo y hay un momento donde el hgado deja de
producir eritrocitos y desaparece antes del nacimiento, luego empieza a producirse en
medula sea. Se produce principalmente en huesos largos y planos, en los viejitos se
producen solo en huesos planos como vertebras, esternn, costillas y pelvis.
El grupo Hem es una molcula que est en varias protenas, cuando a este grupo Hem le
agrego protenas formo las cadena alfa y beta de hemoglobina. Finalmente la unin entre
2 cadenas alfa y 2 beta forma la hemoglobina funcional. Cuntos grupos Hem tiene la
hemoglobina: 4. uno por cada cadena, y cada grupo Hem es capaz de transportar una
molcula de oxgeno, entonces una molcula de hemoglobina transporta 4 molculas de
oxgeno.
Cmo se regula la eritrpoyesis? como les dije esto ocurre en medula sea y est
expuesto a un bao de estmulos y cada estmulo tendr su efecto dependiendo de la
instancia en que es puesto. Por ejemplo IL-11 e IL-3 es el factor estimulador de
granulocitos, de monocitos, etc. pero hay una importante que es la Eritropoyetina (Epo)
que participa en la colonia formadora de eritrocitos.
Estos son unos experimentos hechos hace un tiempo y si uno mide, como sabe uno que
una hormona va a estimular la sntesis de eritrocitos, la eritropoyetina a lo largo del
tiempo, nos podremos dar cuenta que la Epo sube su concentracin, baja, sube, baja, es
decir, es cclica y si hacemos un recuento de glbulos rojos aproximado, veremos que
caen, suben caen, y as, por supuesto es una simple asociacin, una sincronizacin pero
no es un hecho que una sea causa de la otra, no sabemos si es causa-efecto.
En este caso particular, cuando caen los eritrocitos, sube la Epo, y cuando cae la Epo
estn subiendo los eritrocitos. Es decir estn sincronizados de manera inversa, y esto
ocurre porque, si bien los eritrocitos tienen la funcin de oxigenar tejidos, en ciertas
condiciones el oxgeno no funciona tan bien y por ello debe haber un nmero adecuado
de eritrocitos para proveer oxgeno, pero no tan numerosos como para impedir el flujo
sanguneo, entonces esto no se trata de producir eritropoyetina como locos para
compensar la falta de oxgeno. Por eso, cuando disminuyen los niveles de oxgenos se
estimula la sntesis de eritropoyetina, eso es lo que uno podra pensar, (tambin cuando
disminuyen los glbulos rojos, pero esto es difcil de censar as que no es as). El gran
censor que da la alarma finalmente es el oxgeno, cuando cae el oxgeno se estimula la
produccin
de
eritropoyetina
para
estimular la proliferacin de clulas
eritropoyticas. La oxigenacin al hacerse
normal, produce la cada de los niveles de
eritropoyetina y no se estimula la sntesis
de eritrocitos.
En qu condiciones hay disminucin de
oxgeno, cuando hay bajo volumen de
sangre, en la anemia, cuando hay baja
hemoglobina, cuando hay bajo flujo
sanguneo, o en enfermedades cuando
hay baja difusin de oxigeno desde el aire
hacia la sangre por ejemplo en una
obstruccin como en EPOC o edema
pulmonar.
Cmo es posible que el oxgeno sea capaz de censar y de estimular la sntesis de
eritropoyetina? Se ha visto que existe un factor que se llama factor inducible por hipoxia
que se produce en los riones, hgado, algo en el cerebro y piel pero fundamentalmente
en riones, este factor cuya abreviacin es HIF es la que estimula la produccin de
eritropoyetina. Se ha visto asociacin entre aumento del factor y aumento de Epo.
Entonces tenemos 2 asociaciones: una que la eritropoyetina cambia cuando cambian los
eritrocitos en la sangre, 2 cuando hay hipoxia se induce la produccion de Epo y 3 que en
esto estara implicado el HIF.
Entonces se vio donde se produce, a travs de un corte de rin donde se ven los tbulos
proximales y entre medio de los tbulos proximales hay unas clulas llamadas clulas
intersticiales y se sospechaba que ocurra en este contexto, y se utiliz protena
fluorescente verde asociado al factor de transcripcin donde estaba el promotor de la
eritropoyetina, entonces se produca protena fluorescente cuando se estimulaba la
sntesis de eritropoyetina y vieron que se encendan las clulas intersticiales que
rodeaban los tbulos proximales.
HIF est en muchas clulas,. modula unas serie de funciones por ejemplo en la
produccin del factor VEGF que estimula angiognesis y tiene sentido, cuando hay
hipoxia se necesitan vasos sanguneos, tambin en cncer, donde se produce hipoxia en
el centro del tumor y gracias a HIF se producen vasos sanguneos para nutrirlo.
Adems HIF no solo participa en esta va sino que adems estimula sntesis de
trasnferrina, para qu, para transportar hierro, y no solo eso, sino que HIF tambin
participa en el transporte de hierro en el enterocito, y adems en la transformacin de Fe+3
a Fe+2 , que es necesario para que el transportador lo pueda ingresar al enterocito. O sea
que HIF desde este punto de vista participa prcticamente en todas las vas que son
requeridas para el proceso eritropoytico.
Pero hay otro elemento llamado Hepcidina, que se produce tambin en el hgado y que
tendra un efecto negativo que es al revs de lo que hace HIF. Hepcidina cada vez ms
est siendo utilizado en clnica. Se utiliza como herramienta diagnostica e incluso como
blanco teraputico, porque Hepcidina produce el
efecto contrario. Bloquea el FPN (transporta hierro
desde el enterocito hacia la sangre, a nivel de
duodeno). Y esto generalmente ocurre cuando hay
inflamacin por ejemplo, hay un aumento de Hepcidina
y cuando hay en infecciones bacteriana, en la artritis
reumatoide por ejemplo.
Hepcidina bloquea todo lo que tiene que ver con
hierro,
bloquea
la
transferrina,
bloquea
la
incorporacin de hierro en el hueso, bloquea el
reciclaje de hierro por los macrfagos, entonces hoy
en da se bloquea Hepcidina para favorecer la
eritropoyesis.
Hemostasia
La hemostasia o hemostasis es la mantencin del flujo sanguneo frente a una hemorragia
(dao vascular). Es muy relevante e estudio de la hemostasia es pacientes, el
hemograma y el tiempo de protrombina son exmenes complementarios de rutina.
La hemostasia esta mediada por varios eventos como:
Contraccin vascular.
Formacin de un tapn plaquetario.
Formacin de un cogulo de sangre (malla de fibrina).
Crecimiento del tejido fibroso dentro del cogulo para cerrar el
vaso.
Fibrinlisis.
Iremos viendo en detalle cada uno. Es importante recordar que algunos de ellos ocurren
de forma secuenciada y otros de forma paralela. La hemostasia primaria se denomina a
los eventos que desencadenan la perdida de la hemostasia como un corte en el dedo que
producir primero una contraccin vascular y segundo un tapn plaquetario. La
hemostasia secundaria no se activa siempre, lo hace ante daos ms grandes que lleva a
la formacin de un cogulo de sangre, luego hay un crecimiento del tejido fibroso dentro
del cogulo para posteriormente lisar este cogulo (fibrinlisis).
Hemostasia primaria
Vasoconstriccin
Es la primera respuesta ante la rotura de un
vaso. Esta se produce por el espasmo miognico
local, un reflejo nervioso y por factores del tejido y
de plaquetas. Cuando se rompe una clula, se
liberan enormes cantidades de ATP, potasio,
tromboxano A2, endotelina (vasocontrictor ms
potente), angiotensina, serotonina, entre otros, se
produce vasoconstriccin.
Video que muestra el profesor de contraccin de
vasos pequeos frente a las molculas mencionadas.
Cuando se rompe el vaso, ocurren varios eventos en relacin con las plaquetas.
Lo primero es la exposicin a colgeno del endotelio(1) que en presencia de
VWF permitir la adhesin de las plaquetas(2) al hacer que estas cambien de
forma. Luego ocurre la reaccin de liberacin o reaccin plaquetaria(3) en que
se liberan los grnulos mencionados adems de calcio, ADP, etc que va a
favorecer la agregacin plaquetaria(4) que es dependiente de ADP. Las
plaquetas expresan receptores purinrgicos (P2Y12) que les permitirn
captar el ADP liberado por otras plaquetas y agregarse.
Los receptores purinrgicos son divididos en P1 y P2. Los P2 son sensibles a ATP
y ADP. Dentro de estos estn las variables X y Y. En la plaquetas encontramos
a los P2Y12. Hay una droga que se llama ticlopidina y otro clopidogrel que son
inhibidores del receptor purinrgico por lo tanto es un anti agregante plaquetario.
Hemostasia secundaria
Regulacin de la coagulacin
El endotelio normalmente esta impidiendo la coagulacin al impedir la unin de plaquetas
por su glucoclix y la suavidad de sus paredes (activacin por contacto). Adems, puede
secretar a la trombomodulina que se une a trombina que a su ves habilita una protena
que inactiva la coagulacin al interactuar con varios factores de coagulacin
inhabilitndolos. por lo tanto, la proporcin de trombina/trombomodulina es la que
determina la coagulacin.
La antitrombina III es una glucoprotena que neutraliza a la trombina impidiendo la
coagulacin. En la insuficiencia renal y en el Sd. nefrtico esta protena se pierde lo que
causa mayor actividad de los factores II y X marcando una tendencia a formar trombos. D:
La eNOS sintetiza NO para vasodilatar lo que tiene un efecto anti trombtico.
Fibrinlisis
Lo vimos en seminario pero no esta en la clase. Lo que ocurre es que el endotelio al
daarse libera todos estos factores pro coagulantes ya mencionados. Al mismo tiempo
comienza a secretar lentamente una protena llamada t-PA que al cabo de das es
suficiente como para actuar sobre el plasminogeno y llevarlo a su forma activa la plasmina
que es capaz de lisar el cogulo :D
Evaluacin de la Hemostasis
Como dijimos antes, es fundamental evaluar la hemostasis en los pacientes por lo qye
debemos conocer los parmetros funcionales y las pruebas que se utilizan para medirlos.
El tiempo de protrombina mide el tiempo que se demora en formar trombina que
determinar la capacidad de coagulacin.
Para evaluar la hemostasis primaria se hacen los siguientes procedimientos:
a) Integridad vascular.
b) Recuento plaquetario.
c) Tiempo de sangra. Ivy: se hace un corte en el antebrazo y se mide cuanto
tiempo se demora en dejar de sangrar(debe ser menor a 7 minutos). Duke: Se
hace un corte en la oreja y se mide cuanto se demora en parar el
sangramiento(debe ser menor a 3 minutos).
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