Captulo

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INTERSEXO, HIPOSPADIAS,
MICROPENE, CRIPTORQUIDIA

SOCIEDAD

E SPAOL A

DE

E NDOCRINOLOGA

PEDITRICA

Martnez-Aedo Ollero, M Jos

Nieto Cuartero, Jos Antonio
Prieto Veiga, Jess
Coordinacin del Captulo: Aud Parera, Laura

INTERSEXO
La diferenciacin sexual en humanos comporta varios niveles que biolgicamente
pueden ser clasificados en gentico, gonadal y genital, aunque a stos se aaden el psicolgico
y el social. La fisiologa normal comporta una diferenciacin en dos sexos, femenino y
masculino, en los que tiene que existir una concordancia entre los tres niveles de
diferenciacin, el gentico (gonosomas XX XY), el gonadal (ovario o testculo) y el genital
(genitales internos y externos femeninos o masculinos). Cuando existe alguna discordancia
entre alguno de estos niveles se define que un paciente presenta un estado intersexual. Las
causas para estas posibles discordancias son numerosas y desde el punto de vista etiolgico
se pueden clasificar segn la Tabla I. En su mayor parte se trata de enfermedades de causa
monognica.
ANOMALAS DE LA DIFERENCIACIN GONADAL
a) Anomalas de la diferenciacin ovrica (masculinizacin de las gonadas con cariotipo
46,XX)
Cuando el sexo gentico es femenino normal (cariotipo 46,XX) pero las gonadas
se han diferenciado en testculos, existe una discordancia entre los sexos gentico y los
gonadal y genital. Esta situacin es muy poco frecuente y las alteraciones moleculares que
por ahora han sido descritas en humanos se limitan a: deteccin de gen SRY en linfocitos
de sangre perifrica, duplicacin del locus del cromosoma 17 que contiene el gen SOX-9 y
mutaciones del gen WNT-4 (en el cromosoma 1p35). La virilizacin de los genitales internos
y externos no suele ser completa, puesto que los testes suelen ser disgenticos.
b) Anomalas de la diferenciacin testicular
1) Disgenesias gonadales 46,XY y pseudohermafroditismo masculino disgentico
Cuando el sexo gentico es masculino normal (cariotipo 46,XY) pero las gonadas
no se han diferenciado en testculo, siendo disgenticas, los genitales internos y externos
son femeninos normales o su virilizacin es parcial. Esta situacin tampoco es frecuente y
entre sus causas en humanos podemos citar las siguientes mutaciones con prdida o
ganancia de funcin: ganancia de funcin en el caso de las duplicaciones del locus del
cromosoma X que contiene el gen DAX-1 as como del locus del cromosoma 1 que contiene
el gen WNT-4 y por disminucin o prdida de funcin en el caso de las mutaciones en los
genes DMRT-1 y/o DMRT-2 (disgenesias ovricas y testiculares), SRY (disgenesia gonadal
pura 46,XY o sndrome de Swyer), WT-1 (sndromes de Denys-Drash y de Fraser), SOX-9
(displasia campomlica) y SF-1 (hipoplasia suprarrenal y gonadal). Numerosos sndromes
polimalformativos, con o sin alteraciones cariotpicas dan lugar, en los 46,XY a disgenesia
testicular y por consiguiente deficiente virilizacin de genitales internos y externos), aunque
en la mayor parte de los casos se desconocen an el/los genes alterados que conducen a
esta situacin.
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2) Disgenesias gonadales mixtas

Los individuos con disgenesia gonadal mixta tienen un desarrollo gonadal
defectuoso asimtrico, presentando en un lado una gnada atrsica o ausente y en el
contralateral un testculo disgentico.
El cariotipo ms comn es el mosaicismo 45,XO/46,XY aunque puede haber un
amplio espectro de variantes cromosomicas, siempre con afectacin del cromosoma Y.
- Desarrollo de genitales internos: En el lado donde esta ausente o atrsica la
gnada no hay desarrollo de los conductos de Wolff, desarrollndose los conductos de
Mller y dando lugar a un oviducto o trompa, hemitero e incluso a la parte superior de la
vagina. En el lado donde est presente el testculo disgentico el desarrollo de los conductos
de Wolff y la involucin de los conductos de Mller dependern de la cantidad de testosterona
que produzca la glndula disgentica.
- Desarrollo de genitales externos: El cuadro clnico ms comn es la presencia de
genitales ambiguos, aunque dependiendo de la funcionalidad de la glndula disgentica
puede abarcar desde un fenotipo femenino normal con rasgos turnerianos y por tanto
indistinguible del S. De Turner, hasta un varn con genitales externos normales, aunque
generalmente el desarrollo del pene no suele ser completo presentando un mayor o menor
grado de hipospadias.
En todos los casos las gnadas son siempre disgenticas y con gran riesgo de
malignizacin por lo que es obligatoria su exresis.
Los niveles de testosterona, LH y FSH pueden ser normales durante la primera
infancia en caso de virilizacin ms o menos completa, aunque el cuadro deriva en un
hipogonadismo primario e infertilidad.
No todos los cariotipos 45,XO/46,XY son responsables de un cuadro de disgenesia
gonadal asimtrica. Se ha descrito que el 90% de los casos diagnosticados prenatalmente
muestran un fenotipo de varn normal y los casos diagnosticados postnatalmente muestran
un amplio espectro de fenotipos desde sndrome de Turner, disgenesia gonadal mixta,
pseudohermafroditismo masculino disgentico (con testculos disgenticos en ambos lados)
hasta varones aparentemente normales al nacer que desarrollan hipogonadismo tardo e
infertilidad. Por lo tanto la confirmacin diagnstica se debe basar en hallazgos histolgicos
que muestren una gnada disgentica en un lado y un resto atrfico en el otro.
3) Hermafroditismo verdadero
En el hermafroditismo verdadero los tejidos testicular y ovrico estn presentes en
una o ambas gonadas. La diferenciacin de los genitales internos y externos es muy variable.
Los genitales son a menudo ambiguos pero pueden simular los de un hombre o mujer. Es
frecuente la asociacin de criptorquidia e hipospadias. En un tercio de los pacientes se
localizan en los pliegues labio-escrotales un testculo o un ovoteste, en otro tercio de los
pacientes se localizan en el canal inguinal y en el ltimo tercio se localizan en el abdomen.
Suele existir un tero que puede ser hipoplsico o unicorne. El ovoteste es la gonada ms
comn encontrada en los verdaderos hermafroditas (60 %), seguido por el ovario y menos
frecuentemente por el testculo. En los pacientes no tratados hay desarrollo mamario durante
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la pubertad, y se presentan menstruaciones en el 50 % de los pacientes. Mientras el ovario

o la porcin ovrica del ovoteste puede funcionar normalmente, el testculo o la porcin
testicular del ovoteste casi siempre es disgentica.
El 60 % de los verdaderos hermafroditas tienen un cariotipo 46,XX, el 20 % 46,XY
y el 20 % restante tienen un mosaico cromosmico 46,XX/46,XY.
El hermafroditismo 46,XX verdadero es una entidad genticamente heterognea.
Una cierta proporcin de los hermafroditas 46,XX includos en rboles familiares con varones
46,XX han sido reportados ser SRY positivos. Las translocaciones Y-a-X e Y-autosoma podran
explicar la patogenia de estos pacientes. Sin embargo, la mayora de los verdaderos
hermafroditas 46,XX son SRY negativos.
El diagnstico de verdadero hermafroditismo debe ser considerado en todos los
pacientes con genitales ambiguos, aunque sea una de las etiologas menos frecuentes. El
hallazgo de un cariotipo 46,XX/46,XY o de un ovoteste en la regin inguinal o en los pliegues
labio-escrotales sugiere el diagnstico. La testosterona srica est elevada por encima de
40 ng/dl en pacientes por debajo de los 6 meses de edad, y los niveles de testosterona se
incrementan despus de la estimulacin con hCG, aunque no alcanzan concentraciones
normales para el sexo masculino normal. La respuesta del estradiol a la HMG (gonadotropina
menopusica humana) es un test muy til para diferenciar nios con verdadero
hermafroditismo de otras anomalas de la diferenciacin sexual. La laparotoma y la
confirmacin histolgica de ambos tejidos ovrico y testicular confirmara el diagnstico.
En general, a los verdaderos hermafroditas 46,XX se les debe asignar el sexo
femenino, con la posible excepcin de un paciente bien virilizado en el que no se encuentra
tero.
ANOMALAS DE LA DIFERENCIACIN GENITAL
a) Pseudohermafroditismo femenino
En el pseudohermafroditismo femenino (PSHF) el cariotipo es 46,XX, las gnadas
estn perfectamente diferenciadas en ovarios, la diferenciacin de los genitales internos
ocurre en sentido femenino, pero los genitales externos estn virilizados en mayor o menor
grado.
Las causas de PSHF son las siguientes:
1)Pseudohermafroditismo femenino por hiperplasia adrenal congnita
Ver Captulo correspondiente.
2) Tumores maternos virilizantes
La causa ms frecuente es la hiperproduccin de hCG que ocurre en luteomas o
hiperplasia de clulas tecales durante el embarazo (pseudotumor benigno). Molculas con
accin similar a la hCG tambin pueden ser secretadas por tumores malignos. En ambos
casos se produce virilizacin de la madre y del feto femenino. Otras causas menos frecuentes
son los tumores ovricos y suprarrenales productores de andrgenos.
3) Virilizacin yatrognica
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Tratamientos hormonales maternos pueden ser causa de PSHF yatrognico pero

en la actualidad esto es cada vez menos frecuente.
4) Tumores fetales virilizantes
Carcinomas y adenomas suprarrenales congnitos aumentan la produccin de
esteroides suprarrenales y pueden virilizar al feto femenino. Estos tumores son poco frecuentes
y hay que establecer el diagnstico diferencial con la hiperplasia suprarrenal congnita.
5) Dficit de aromatasa
La placenta sintetiza grandes cantidades de estrona y estradiol a partir de
dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstendiona (D4), en el ltimo paso interviene la
enzima aromatasa (P450-arom). Se han descrito recientemente alteraciones en el gen que
codifica esta enzima (CYP19), localizado en el cromosoma 15. El resultado de esta alteracin
es un hiperandrogenismo que deriva en PSHF.
6) Sndromes polimalformativos
El PSHF se asocia a varios sndromes polimalformativos: Russel-Silver, Seckel, Donahue
(Leprechaunismo), Beckwith, trisomia 13-15, Roberts, Berardinelli, neurofibromatosis, as
como a malformaciones digestivas y nefrourolgicas.
b) Pseudohermafroditismo masculino
En el pseudohermafroditismo masculino (PSHM) el cariotipo es 46,XY y las gonadas
se diferenciaron en testculos, pero la diferenciacin genital interna y/o externa masculina
est ausente o es incompleta. Los diferentes tipos de PSHM estn clasificados en la Tabla I.
En cada caso, excepto en el yatrognico y en el idioptico, ha fallado la funcin de un
determinado gen y el fenotipo resultante traduce la falta o la deficiencia de funcin de la
protena codificada por este gen durante el perodo crtico de diferenciacin genital de la
vida fetal.
1) Pseudohermafroditismo masculino interno
Se produce cuando los genitales internos son ambguos, es decir que existen
estructuras mllerianas (una o dos trompas y tero). Si los genitales externos presentan una
masculinizacin completa es que slo ha fallado la funcin del factor inhibidor de los
conductos de Mller (MIF). Este sndrome puede ser debido a mutaciones inactivadoras del
gen del MIF o del de su receptor y debe ser diferenciado de las disgenesias gonadales que
tambin presentan restos mllerianos pero en los que los genitales externos tambin son
ambguos por haber fallado tanto la funcin de las clulas de Sertoli (secretoras de MIF)
como la de las de Leydig (secretoras de testosterona). Slo el diagnstico molecular confirma
la etiologa (hallazgo de mutaciones en el gen del MIF o en el de su receptor).
2) Dficit de secrecin de testosterona (T)
La secrecin de T durante la vida fetal y postnatal requiere la funcin de una serie
de genes que codifican protenas necesarias para ello. En cada gen conocido se han descrito
mutaciones inactivadoras que provocan la falta total o parcial de sntesis de T. A continuacin
enumeramos la serie de genes implicados y los sndromes correspondientes:
- Dficit de LH fetal
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En la regulacin de la sntesis de T por las clulas de Leydig fetales interviene

cronolgicamente primero la hCG y posteriormente la LH fetal. En el panhipopituitarismo
congnito suele existir un pene pequeo y frecuentemente una criptorquidia pero en un
solo caso se ha descrito un hipospadias. Tambin en los pacientes 46,XY con mutaciones en
el gen de la subunidad beta de la LH existe un hipogonadismo, pero no una ambigedad
genital. Slo en un caso se describi la presencia de un hipospadias atribuible a la secrecin
de una LH anmala, aunque el diagnstico no ha podido ser confirmado molecularmente.
- Aplasia/hipoplasia de clulas de Leydig
Las gonadotrofinas hCG/LH actan estimulando la sntesis de T tras unirse a un
receptor especfico en la membrana de la clula de Leydig. Las mutaciones inactivadoras
del gen del receptor de LH/hCG provocan un dficit total o parcial de receptores, las clulas
de Leydig no se diferencan adecuadamente y no sintetizan T, o sta es insuficiente para la
virilizacin de los genitales internos y externos, producindose un sndrome cuyo fenotipo
puede ir desde el dficit total (aplasia de clulas de Leydig con fenotipo femenino) hasta
un dficit parcial (hipoplasia de clulas de Leydig con fenotipo de PSHM o slo un
hipogonadismo hipergonadotropo). El nmero de pacientes molecularmente diagnosticados
es pequeo, sin embargo este diagnstico debe ser tenido en cuenta cuando los datos
clnicos, bioqumicos y morfolgicos lo apoyen y en todo caso debe ser confirmado.
- Defecto de la biosntesis del colesterol (dficit de 7-dehidro-colesterol reductasa)
Recientemente se ha caracterizado el gen cuyas mutaciones son responsables del
sndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLO) y cuyo fenotipo incluye en los pacientes con cariotipo
46,XY un PSHM. El dficit de sntesis de colesterol est provocado por mutaciones del gen
de la enzima 7-dehidro-colesterol reductasa (gen DHCR7) y el mecanismo por el que se
produce una ambigedad de los genitales externos es un dficit de sntesis de T.
- Dficit de la protena StAR
La sntesis de la protena StAR (steroidogenic acute regulatory protein) es estimulada
de forma rpida por la LH en las clulas de Leydig, siendo imprescindible para el transporte
rpido del colesterol de las gotas lipdicas al interior de la mitocondria . Las mutaciones en
el gen de StAR provocan un dficit total o muy importante de sntesis de esteroides a partir
del colesterol y por lo tanto un dficit de biosntesis, tanto en las suprarrenales como en las
gonadas. Los pacientes presentan una hiperplasia suprarrenal (HSC) clsicamente denominada
lipoidea de Prader y los 46,XY un PSHM.
- Dficit de 20-22-desmolasa (P-450-scc)
El primer enzima de la cadena de biosntesis desde el colesterol hasta la T es la P450-scc. Al dficit en esta enzima se haba atribudo la hiperplasia suprarrenal lipoidea de
Prader. Pero todos los pacientes en los que se haba secuenciado el gen CYP11A sin hallarse
mutaciones resultaron tener mutaciones en el gen de StAR, por lo que se descart este gen
como el responsable del sndrome. Slo muy recientemente, en el 41 Congreso de la ESPE
(2001), se ha presentado la deteccin de una mutacin en el gen CYP11A como causa de
HSC y PSHM.
- Dficit de 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3bHSD2)
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Esta enzima cataliza la transformacin de pregnenolona en progesterona y de

dehidroepiandrosterona (DHEA) en androstendiona (D4). Su dficit por mutaciones en el
gen 3bHSD2 provoca una HSC y un dficit de esteroides gonadales, por lo tanto en los 46,XY
un PSHM. La clnica y el patrn de secrecin de esteroides suprarrenales y gonadales orientan
el diagnstico que debe ser confirmado mediante el hallazgo de mutaciones en el gen
_bHSD2.
- Dficit de 17a-hidroxilasa y de 17,20-desmolasa o liasa (P-450-C17)
Las dos actividades enzimticas son realizadas por una sola protena (P-450-C17)
codificada por el gen CYP-17. Transforman la progesterona en 17-OH-progesterona y sta
en D4, as como la pregnenolona en 17-OH-pregnenolona y sta en DHEA. Las mutaciones
del gen CYP-17 provocan, segn la gravedad del dficit los dos fenotipos, clnico y bioqumico,
distinto: a) los dficit ms graves, totales o casi, provocan un dficit de 17a-hidroxilasa que
cursa con dficit de glucocorticoides, exceso de precursores de mineralocorticoides,
hipertensin y dficit de esteroides gonadales, por lo tanto PSHM en los 46,XY; b) los dficit
menos graves se manifiestan ms como dficitciencia de 17,20-desmolasa, con mayor
aumento de 17-OH-pregnenolona y 17-OH-progesterona y menos de pregnenolona y
progesterona y sin aumento de precursores de mineralocorticoides. En ambos casos los
pacientes 46,XY presentan un PSHM.
- Dficit de 17-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17-ceto-reductasa) (17b-HSDIII)
Este enzima afecta el ltimo paso en la va de biosntesis de la testosterona (T) y
de los estrgenos (E2). Su dficit no afecta la biosntesis suprarrenal pero provoca a nivel
testicular un dficit de T con gran aumento de D4, las concentraciones de E1 pueden estar
aumentadas frente a las de E2. Es el dficit enzimtico testicular ms frecuente y es
consecuencia de mutaciones en homocigosis o en heterocigosis compuesta del gen 17bHSDIII.
3) Anomalas en el mecanismo de accin de los andrgenos
La accin de los andrgenos durante el perodo crtico de diferenciacin genital
fetal y desde la pubertad y en el adulto requiere la integridad de funciones del receptor de
andrgenos y en muchos tejidos es necesaria la transformacin de T en DHT a travs del
enzima 5a-reductasa por ser ms activa la DHT.
- Dficit de 5a-reductasa (SRD5A2)
Las mutaciones (en homocigosis o heterocigosis compuesta) en el gen de la enzima
5a-reductasa tipo 2 (SRD5A2) provocan un PSHM con ambigedad importante de los
genitales externos al nacer, criptorquidia uni o bilateral, y virilizacin variable durante la
pubertad. Como signo distintivo con la resistencia a los andrgenos, estos pacientes no
desarrollan ginecomastia. El diagnstico bioqumico viene apoyado por niveles normales
de T frente a disminucin de DHT y de metabolitos 5a-reducidos en orina, actividad 5areductasa reducida o nula en piel genital fresca o en sus fibroblastos en cultivo, pero el
diagnstico diferencial slo puede ser confirmado mediante la demostracin de la presencia
de una mutacin en SRD5A2.
- Resistencia o insensibilidad a los andrgenos (AR)
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Los sndromes de resistencia o insensibilidad a los andrgenos (antiguamente

denominados feminizacin testicular y sndrome de Morris en sus formas completas y
PSHM familiar tipo 1, sndrome de Reifenstein, etc, en sus formas parciales) son debidos a
mutaciones en el gen del receptor de andrgenos (AR) localizado en el cromosoma X. El
diagnstico clnico y bioqumico de las formas completas (CAIS = complete androgen
insensitivity syndrome) es relativamente fiable (genitales externos completamente
femeninos, excepto posible palpacin de gonadas en labios mayores, produccin testicular
de T normal o elevada y ausencia de bloqueos enzimticos); sin embargo slo el diagnstico
molecular permite confirmar la etiologa y ofrecer estudios familiares. Las formas incompletas
o parciales (PAIS = partial androgen insensitivity syndrome) presentan mayores dificultades
de diagnstico diferencial, clnico y bioqumico, con otras formas de PSHM; slo la
demostracin de la existencia de alguna mutacin en AR permite confirmar el diagnstico.
La base de datos en http://www.mcgill.ca/androgendb/ relaciona las mutaciones publicadas
en la literatura.
4) Pseudohermafroditismo masculino yatrognico
Se produce cuando la madre ha tomado durante la etapa crtica de diferenciacin
de los genitales externos algn preparado hormonal (estrognico, progestgeno o antiandrgeno) que interfiera con la secrecin testicular de T o con su accin. Actualmente se
especula si un aumento en la contaminacin ambiental por productos qumicos con actividad
estrognica o anti-andrognica podra provocar un aumento en la incidencia de criptorquidia
e hipospadias.
5) Pseudohermafroditismo masculino idioptico
Cuando un paciente 46,XY presenta algn grado de ambigedad de los genitales
externos y no se halla ninguna anomala hormonal y/o molecular que explique la etiologa,
queda catalogado como idioptico, a falta de antecedentes o datos objetivos. Algunos
autores lo atribuyen a cronopatas del perodo de diferenciacin genital masculina, pero
sin posible demostracin.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LOS ESTADOS INTERSEXUALES
El diagnstico diferencial de un recin nacido con hipospadias o ambigedad de
los genitales externos constituye una urgencia diagnstica y teraputica en el caso de la
etiologa ms frecuente, la hiperplasia suprarrenal congnita (HSC), en el sexo gentico
femenino, 46,XX. Remitimos al Captulo sobre HSC y al Algoritmo 1. Si no existe insuficiencia
suprarrenal el diagnstico de las otras etiologas no consitituye una urgencia vital en cuanto
al tratamineto, sin embargo llegar al diagnstico etiolgico completo y correcto constituye
un reto a menudo pluridisciplinario, requirindose exploraciones clnicas, bioqumicas,
genticas, radiolgicas y a veces antomo-patolgicas. Los Algoritmos 1 y 2 ilustran los
diferentes diagnsticos etiolgicos. Si bien lo ideal debera ser asignar el sexo civil una vez
clarificado el diagnstico etiolgico, esto no siempre es posible, por lo que a menudo es
necesario asignar el sexo en funcin del cariotipo y de la funcionalidad de la posible
reconstruccin de los genitales externos.

TRATAMIENTO DE LOS ESTADOS INTERSEXUALES

Despus de un diagnstico etiolgico correcto, el tratamiento de los
pseudohermafroditismos femeninos (PSHF) implica en todos ellos la asignacin de sexo
femenino. El tratamiento de la HSC, causa ms frecuente de PSHF, se desarrolla en el captulo
correspondiente. El tratamiento de las disgenesias gonadales mixtas (DGM), los
hermafroditismos verdaderos (HV) y los PSHM requiere primero el tratamiento urgente de
la insuficiencia suprarrenal en los PSHM que la comportan (vase los captulos dedicados
a la HSC y a la insuficiencia suprarrenal), la asignacin de sexo lo ms acorde con la posibilidad
de reconstruccin de los genitales externos y la posible funcionalidad gonadal. En general
es ms fcil y tiene mayores posibilidades de xito funcional la asignacin de sexo femenino.
Se proceder a la extirpacin de gonadas, lo ms precozmente posible cuando se asigna
sexo femenino y las gonadas no son ovarios. En caso de asignacin de sexo masculino los
testes debern hallarse en bolsas escrotales. La reconstruccin de los genitales externos se
realiza, en general, en dos tiempos como mnimo. El tratamiento hormonal substitutivo se
programar a partir de la edad puberal, segn el sexo asignado y la funcionalidad de las
gonadas, en caso de que no se hayan extirpado.

HIPOSPADIAS
El hipospadias se define como una malformacin debida a la fusin incompleta
de los pliegues uretrales dando lugar a un meato uretral de localizacin ms proximal, en
algn punto entre el glande y el perin. Una clasificacin del hipospadias se realiza segn
la localizacin del meato, entre el glande y el perin (Tabla II). Es una malformacin frecuente,
sobre todo a expensas de las formas leves (distales), siendo su frecuencia en los casos no
asociados a ninguna otra malformacin alrededor de 5-9 por mil varones nacidos vivos a
trmino.
La presencia de un hipospadias en un recin nacido puede hacer sospechar la
existencia de un estado intersexual que precisar un diagnstico etiolgico y un tratamiento
acorde con ste (nos remitimos al apartado anterior dedicado a los estados intersexuales).
Pero cuando los testes son palpables en bolsas escrotales y el tamao del pene es normal,
en general el cariotipo es 46,XY y no suele hallarse ninguna etiologa gentica y/u hormonal
que expliquen la virilizacin incompleta del pene. Estos casos reciben el tratamiento
quirrgico adecuado. Algn trabajo de estudio sistemtico de pacientes con el sndrome
llamado de hipospadias simple ha demostrado la presencia en un porcentaje muy pequeo
de ellos de alguna anomala molecular (resistencia a andrgenos o afectacin de algn otro
gen implicado en la diferenciacin genital masculina). Es por lo tanto discutible si estos
pacientes son subsidiarios de un estudio sistemtico, que es complejo, o si ste slo debe
realizarse cuando existen ms datos clnicos y/u hormonales que puedan orientar hacia
alguna etiologa conocida.

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MICROPENE
Se define como micropene (MP) el pene que es morfolgicamente normal pero
anormalmente pequeo, en ausencia de otras alteraciones de la diferenciacin sexual. Debe
excluirse el falso MP (pene enterrado en la grasa pbica , pene palmeado, pene atrapado
dentro del escroto, etc.).
Medida:
Los criterios de definicin son puramente anatmicos y consecuencia de valorar
sus dimensiones. La longitud debe medirse con el pene estirado; para hacerlo se debe tomar
el pliegue del glande entre el pulgar y el ndice del explorador y tirar suavemente. Con la
otra mano se sostiene una regla rgida a lo largo de la superficie dorsal, deprimiendo a la
vez la grasa pbica, para medir desde la base del pene hasta el extremo del glande.
Una vez recogida la medida de la longitud se debe comparar con los valores
normales. Se considera que un nio tiene un MP cuando su longitud se desva 2,5 desviaciones
estndar de la media para su edad; esto ocurrir en el recin nacido cuando la longitud del
pene es inferior a 2 cm. En edades peripuberales el tamao habr que referirlo a la edad
sea y no a la edad cronolgica.
Etiopatogenia:
1- Hipogonadismo hipogonadotrfico: Formas aisladas como en el sndrome de
Kallmann o asociadas a otros dficit, o a otros sndromes genticos (Prader-Willi, LawrenceMoon, Bardet-Biedl, Rud, etc.).
2- Hipogonadismo hipergonadotrfico: En este captulo se encuentran aquellos
casos con anomalas testiculares primarias (anorquia, disgenesia testicular).
Las formas parciales de PSHM pueden manifestarse exclusivamente por MP; esto
puede ocurrir en formas menores de disgenesia gonadal, o en algunos casos de defectos
en el receptor de LH, o en algunos defectos genticos de la biosntesis de la testosterona.
3- Defectos en la accin de la testosterona: Los dficit parciales de la 5a-reductasa o
la insensibilidad parcial a los andrgenos (PAIS) pueden cursar con MP.
Tambin se pueden encontrar casos de dficit aislado de GH o dficit de su receptor
que originan MP, ya que la accin GH/IGF1 facilita la accin de la DHT sobre el rgano diana.
4- Idioptico.
5- Asociado a malformaciones congnitas.
Sistemtica diagnstica:
Ante un recin nacido con MP e hipoglucemia se deber sospechar la existencia
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de panhipopituitarismo. Se valorarn gonadotrofinas, testosterona, hormona de crecimiento,

IGF1, cortisol, T4 y TSH (Algoritmo 3)
El diagnstico entre los seis meses y la pubertad puede ser difcil. Si la velocidad
de crecimiento es lenta deber descartarse un panhipopituitarismo; si por el contrario es
normal se estudiar el eje hipotlamo-hipfiso-gonadal, para lo que se realiza el test de GnRH y el test de hCG (Algoritmo 4). El cariotipo, la deteccin del gen SRY, el test de olfacin
pueden ser de utilidad para completar el diagnstico.
Una prueba diagnstica muy til consiste en administrar andrgenos o HCG y
valorar si estimulan el crecimiento del pene.
Tratamiento:
La eficacia del tratamiento depender de la etiologa. En los casos de
hipogonadismo primario o secundario el tratamiento ms recomendado es administrar
tres inyectables intramusculares de enantato de testosterona a dosis de 25-50 mg segn
edad, o cuatro inyecciones con intervalo de l5 das a dosis de 100 mg/m2. En los casos de
IPA este tratamiento no ser efectivo. Otra opcin teraputica es la testosterona tpica al
5% durante tres semanas, tres veces por semana, pero hay gran irregularidad en la absorcin
cutnea.

CRIPTORQUIDIA
El concepto genrico de sndrome del escroto vaco o maldescenso testicular nos
permite englobar una serie de anomalas de la migracin del testculo (Tt):
- Criptorquidia (C) (Tt oculto): El Tt est permanentemente fuera del escroto, pero
localizado en un punto normal de su trayecto de descenso.
- Tt retrctil: Es aquel que est fuera del escroto, pero con las maniobras de descenso
se consigue descender hasta la parte alta de la bolsa escrotal, pero al cesar la maniobra de
descenso vuelve a situarse en su situacin previa como si fuera un muelle; ste debe tratarse
como el Tt criptorqudico.
- Tt ascendente o en ascensor: Es el que asciende intermitentemente debido a un
aumento del reflejo cremastrico, pero desciende de manera espontnea o con maniobras
fsicas.
- Tt ectpico: Es aquel que se encuentra fuera del escroto, pero no en el trayecto
de descenso normal, sino en un lugar adyacente.
- Anorquia: Es cuando faltan uno (monorquia) o los dos Tt (anorquia).
MIGRACIN TESTICULAR
Actualmente se acepta la teora de Hutson sobre el descenso testicular bifsico:
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1 Fase: Transabdominal. El Tt desciende por la cavidad abdominal hasta situarse

junto al orificio inguinal interno hacia la 15 semana y permanece en esa situacin 10
semanas ms. Probablemente esta primera fase est regulada por la hormona antimlleriana
(HAM) secretada por las clulas de Sertoli. Paralelamente la testosterona permitir el desarrollo
de las estructuras derivadas del conducto de Wolff
2 Fase: Transinguinal. A partir del 7 mes, los testculos que se encuentran en la
entrada del conducto inguinal, irn descendiendo por la traccin a la que son sometidos
por el gubernaculum bajo la accin andrognica, as como por la presin abdominal. Se ha
apuntado que la testosterona actuara sobre el ncleo medular del nervio genitocrural el
cual dara lugar a la secrecin del neuropptido CGRP (calcitonin-gene-related-peptide) en
sus terminaciones escrotales y gubernaculares y ste, actuando sobre esta regin, dara
lugar al descenso del Tt.
ETIOPATOGENIA
Es preciso tener en cuenta los eventos de la migracin del Tt para conocer mejor
la etiopatogenia. Segn lo apuntado anteriormente podemos distinguir:
1- Causas anatmicas: Probablemente la causa ms comn de la aparicin de la
C es la migracin anormal del gubernculum testis. Una aberrante migracin del
gubernaculum justificara el Tt ectpico. Otros obstculos a la migracin son la hernia
inguinal, la persistencia del canal peritoneovaginal, anomalas del epiddimo, etc.
2- Causas hormonales: El dficit de la HAM producira alteraciones en la 1 fase de
la migracin. Otras anomalas hormonales tambin darn lugar a C, tal es el caso del dficit
de gonadotropina corinica (HCG), de LH y FSH fetal y alteraciones en la biosntesis de la
testosterona, o en su accin a travs de sus receptores y accin postreceptor. Se ha encontrado
algn paciente criptorqudico con una mutacin del gen de INSL3/RLF que es una hormona
que puede intervenir en el descenso del Tt; esta etiologa se considera excepcional.
3- Causas genticas: Alteraciones cromosmicas diversas o alteraciones
estructurales del cromosoma Y pueden originar C. Se ha demostrado que el mayor tamao
del cromosoma Y se correlaciona con mayor incidencia de C. Los individuos portadores de
un cromosoma Y ms largo tienen mayor riesgo de tener C y de transmitirla a su descendencia.
La amplia incidencia familiar que se aprecia en la C es probable que pueda atribuirse a esta
alteracin cromosmica.
Por otro lado, anomalas de los genes diferenciadores del Tt en sentido masculino
pueden condicionar un mal desarrollo del mismo y, por tanto, anomalas en su descenso.
Tambin se han descrito numerosos sndromes malformativos, algunos con base
gentica y otros sin ella, en los que la C constituye un rasgo clnico ms (Tabla III).

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DIAGNSTICO (Algoritmo 5)
La historia clnica permite conocer si existen antecedentes familiares de C u otras
alteraciones relacionables (varones estriles, trastornos de la olfacin, malformaciones
hereditarias), as como si ha habido algn problema durante el embarazo que haya impedido
el normal descenso del Tt, o si stos han sido visibles en el escroto en ocasiones precedentes.
Una exploracin fsica adecuada implica realizar en primer lugar una inspeccin
de la zona. En condiciones normales se visualizan los testculos en la bolsa. A veces se aprecia
una tumoracin en la regin inguinal originida por un Tt situado en esa localizacin; tambin
debe valorarse el escroto porque cuando est bien desarrollado suele indicar presencia del
Tt en su lugar normal; no ocurre as en muchos casos de C.
Para realizar una correcta palpacin se procurar que el nio est relajado,
colocndole en decbito supino con las extremidades inferiores en semiflexin, o en posicin
de cuclillas, instndole a que realice la maniobra de Valsalva si tiene edad en la que puede
colaborar. La maniobra de descenso de la gnada se practica aplicando la punta de los
dedos de la mano izquierda sobre la regin inguinal, intentando desplazar el Tt, mientras
que con mano derecha se intenta cogerlo a travs del escroto. Esta exploracin debe realizarse
delicadamente, sin maniobras o gestos bruscos y con las manos calientes. En ocasiones ser
conveniente realizar varias exploraciones antes de sentar el diagnstico de C, pues pueden
plantearse problemas de diagnstico diferencial sobre todo con las formas de Tt en ascensor.
El objetivo de la exploracin es valorar la localizacin y grado de descenso del Tt
(Tabla IV), as como su volumen y consistencia.
Cuando no se palpa el Tt se proceder a realizar exmenes complementarios:
- Determinaciones hormonales: En los casos en que no se palpa ninguno de los dos
testculos es de inters medir las gonadotropinas y testosterona basales y la determinacin
de sta tras estimulacin con HCG. En el caso de anorquia bilateral no se producir respuesta.
Esta prueba podr ser sustituida cuando podamos determinar la HAM. En caso de respuesta
positiva a HCG se puede recurrir a las tcnicas de imagen.
- Tcnicas de imgen: La ecografa puede detectar testculos situados en el canal
inguinal o en situaciones ectpicas (suprapubiana, femoral o perineal); no detectar, por el
contrario, el Tt abdominal. La TAC no es de gran utilidad, adems del inconveniente de la
radiacin; algo ms til es la RMN, pero tambin es difcil que identifique los testculos
intraabdominales en el nio. La laparoscopia es el mejor mtodo para la localizacin del Tt,
puesto que detecta el 95% de los testes intraabdominales y puede usarse como tcnica de
apoyo quirrgico.
- Otros exmenes complementarios de inters, sobre todo en caso de C bilateral
es el cariotipo, y en algunos casos, los marcadores tumorales en edades postpuberales.
TRATAMIENTO
1- Tratamiento mdico: En la actualidad no hay consenso sobre si tratar todos los
testculos criptorqudicos, o reservar ste para los casos en que se plantean problemas de
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diagnstico diferencial con Tt retrctil o en ascensor. Esta segunda opcin es la ms aceptada;

en este caso, se considera que si el tratamiento consigue descender el Tt es que no se trataba
de una autntica C; si no es as, debe procederse a la ciruga.
En cualquier caso, existen contraindicaciones para el tratamiento mdico cuando
hay hernia inguinal, ectopia testicular o ciruga previa sobre el rea inguinal.
La HCG es la hormona ms utilizada. Una de las diversas dosificaciones aconsejadas
es administrar 1.500 UI/m2 a das alternos hasta un total de 9 dosis. Tambin se ha preconizado
el tratamiento con el factor liberador de gonadotropinas (GnRH) a dosis de 1.200 mg/da
(200 mg en cada orificio nasal tres veces al da) durante cuatro semanas, seguido de HCG ,
500 UI cada 48 horas durante tres semanas.
2- Tratamiento quirrgico: Debido a que el descenso espontneo del Tt es
excepcional despus del 6 mes de la vida extrauterina es aconsejable iniciar las medidas
teraputicas oportunas poco despus de esta edad. En caso de no recurrir a tratamientos
mdicos, o si stos no consiguen descender el Tt, la ciruga debe realizarse antes del ao de
edad; algunos autores aconsejan hacerlo antes del 8-9 mes debido a que a esa edad se
produce una maduracin del ndice de fertilidad del Tt. La complicacin ms temida de la
ciruga es la atrofia del Tt por lesin vascular, secciones del deferente, tracciones excesivas,
etc.
La orquidectoma debe realizarse en el caso de que se aprecie Tt atrfico o cuando
se vaya a tratar una C unilateral en pacientes postpuberales.
PRONSTICO
1- Repercusin sobre la fertilidad: Las lesiones morfolgicas que se encuentran
en el Tt criptorqudico son disminucin del nmero de espermatogonias, del ndice tubular
de fertilidad y del dimetro tubular medio, variando mucho la intensidad de las alteraciones
de unos a otros testculos. Un hecho comn a todas las C es la fibrosis y el aumento del
espesor de la lmina basal. En ocasiones el Tt intraescrotal presenta lesiones superponibles
al criptorqudico.
La fertilidad se afecta ms en los casos de varones a los que se realiza orquidopexia
bilateral respecto a los operados de C unilateral y, en ambos casos, mayor incidencia de
esterilidad cuando se relaciona con la poblacin general.
2- Malignizacin: Los varones criptorqudicos tiene un riesgo de 5 a 10 veces
mayor que la poblacin general de tener degeneracin neoplsica, especialmente entre los
30 y 40 aos. Muchos de los testculos que degeneran presentan una alteracin estructural
de base. En otras ocasiones la degeneracin maligna se atribuye al aumento de la temperatura
a que es sometido el Tt criptorqudico.

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Ta b l a I
CLASIFICACION DE LAS ANOMALIAS DE LA DIFERENCIACION SEXUAL
QUE COMPORTAN UN ESTADO INTERSEXUAL
ANOMALIAS DE LA DIFERENCIACION GONADAL
Anomalas de la diferenciacin ovrica
Masculinizacin de las gonadas con cariotipo 46,XX
Anomalas de la diferenciacin testicular
Disgenesias gonadales 46,XY y pseudohermafroditismo masculino disgentico
Genes DMRT1 y DMRT2
Gen WNT4
Gen DAX-1
Gen SRY
Gen WT-1
Gen SOX-9
Gen SF-1
Otros genes candidatos y sndromes malformativos asociados a
pseudohermafriditismo masculino disgentico
Disgenesias gonadales mixtas
Hermafroditismo verdadero

ANOMALIAS DE LA DIFERENCIACION GENITAL

Pseudohermafroditismos femeninos
Hiperplasia suprarrenal congnita
Dficit de 21-hidroxilasa
Dficit de 11b-hidroxilasa
Dficit de 3b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
Dficit de aromatasa
Tumor fetal virilizante
Tumor materno virilizante
Virilizacin yatrognica
Malformativo e idioptico

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Pseudohermafroditismos masculinos
Pseudohermafroditismo masculino interno
Dficit de secrecin de testosterona
LH fetal anmala
Aplasia/hipoplasia de clulas de Leydig
Defecto de la biosntesis del colesterol (dficit de 7-dehidro-colesterol reductasa)
Dficits enzimticos biosntesis de la testosterona
Protena StAR y enzima colesterol desmolasa, 20-22-desmolasa (P-450-scc)
3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa
17a-hidroxilasa y 17,20 desmolasa
17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa
Anomalas en el mecanismo de accin de los andrgenos
Dficit de 5a-reductasa
Resistencia a los andrgenos
Pseudohermafroditismo masculino yatrognico
Pseudohermafroditismo masculino idioptico

Ta b l a I I
Clasificacin del hipospadias segn la localizacin del meato uretral
Distales (70 %)
o Glandular
o Coronal
Peneanos (20 %)
o Peneano distal (subcoronal)
o Mediopeneano
o Penoescrotal
Proximales (10 %)
o Escrotal
o Perineal

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Ta b l a I I I

Sndromes que asocian criptorquidia y micropene

Aniridia-tumor de Wilms

Hallerman-Streiff Ictiosis

Beckwith-Wiedeman

Lawrence-Moon-Bield

Bardet-Biedl

Leopard

Borjesson-Forsman-Leshman

Leprechaunismo

Brachman- de Lange

Noonan

CHARGE (asociacin)

Prader-Willi

Cohen

Robinow

Drash

Smith-Lemli-Opitz

Fanconi

Trigonocefalia-Opitz

Fryns

VACTERL (asociacin)

Ta b l a I V
Posiciones testiculares
-Testculo intraabdominal
-Testculo intracanalicular
-Testculo supraescrotal
-Testculo ascendente (en ascensor)
-Testculo retrctil
-Testculo ectpico (inguinal, suprapbico, femoral, perineal, pared abdominal, en base de
pene)

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Algoritmo 1
Algoritmo diagnstico en el recin nacido con estado intersexual (1).
Algoritmo 2
Algoritmo diagnstico en el recin nacido con estado intersexual (2).
Algoritmo 3
Algoritmo diagnstico en el recin nacido con micropene.
Algoritmo 4
Algoritmo diagnstico en el nio con micropene despus de los seis meses de edad.
Algoritmo 5
Algoritmo diagnstico en la criptorquidia.
Dg/tto = Diagnstico/tratamiento.

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