Fisiopatologa del

Asma
Bronquial

Dr. Rodrigo Castillo P.

En esta clase

Determinacin de variabilidad con

broncodilatador

Definicin asma. Historia natural

- Mecanismos de atopia
Mecanismos: hiperreactividad - Inflamacin
Fibrosis
Eventos celulares en el asma
- Linfocitos. Cels musculares
Conceptos de tratamiento

Patrones espiromtricos

Ejemplos
l

Paciente 16 aos, 1,60 mt de estatura que consulta por

dificultad respiratoria y tos seca, luego de realizar ejercicio de
ms de 20 min en el colegio, sin que el resto de sus
compaeros se fatigue. Incluso refiere un episodio de lipotimia.

Visto por cardilogo con electrocardiograma, ecocardiograma

normales y Monitoreo ambulatorio para detectar arritmias,
normales.

Visto por Broncopulmonar quien solicita espirometra, cuyos

resultados fueron:

Variables
ventilatorias

Basal

Terico (*)

Post Broncodilatador

Observado

%
Terico

Observado

% Terico

%
Cambio

CVF (L)

3,18

2,304

72

2,750

76

19

VEF 1 (L)

2,83

1,175

42

1,780

58

51

89

51

---

65

73

14

VEF1/CVF (%)

*Percentil 5 (% Valor normal)

CVF 75
VEF1 82
VEF1/CVF 0,71

Variabilidad con broncodilatador (BD)

v Normalizacin

(Asma bronquial)
v Cambio significativo sin llegar al rango normal
v Aumento

de VEF1 y/o CVF 12% y 200 mL

v Variacin

del FEF25-75 > 30% del basal*

Rev Chil Enf Respir 2007; 23: 31-42

ASMA
Enfermedad inflamatoria crnica de las vas areas
caracterizada por:
R educcin del calibre bronquial, parcial o
completamente reversible
Episodios de tos, sibilancias, disnea y opresin
torcica en respuesta a desencadenantes
especficos
Hiperrespuesta bronquial a diversos estmulos
Las alteraciones del flujo areo pueden ser persistentes o
llegar a ser permanentes !

Factores de riesgo
n

La historia familiar de atopia es el factor de riesgo ms

importante en nios.

Los adultos con antecedentes de rinitis presentan un

mayor riesgo de desarrollar asma.

La presencia de dermatitis atpica en el nio < 3-4

aos aumenta el riesgo de desarrollar asma a los 7 y 10
aos de edad.
Nature Medicine 18, 726735 (2012)

Historia natural I
n

Las infecciones virales producen episodios de sibilancias

(bronquilitis) durante los 3 primeros aos de vida en el 50% de
los nios.

Algunos presentan sntomas obstructivos persistentes hasta el

comienzo de la adolescencia (primariamente no atpicos).

Algunos continan durante la adolescencia (sibilantes

atpicos).

Historia natural II
n

Algunos estudios indican que la prdida de la funcin pulmonar

ocurrira en edades tempranas (infancia, < 8 aos).

En individuos asmticos, el mayor valor de funcin pulmonar

medido por patrn flujomtrico, que se alcanzara a los 20 aos
de edad, sera menor. 1

Cerca del 20% de los nios asmticos que presentan una severa
cada en los valores de funcin pulmonar, presentan
caractersticas clnicas comunes:
- Sexo masculino, mayor recuperacin del VEF1 post BD, mayor
infliltrado eosinoflico en la va area, etc 2
1.
2.

Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1820-4.

Am J Respir Crit Care Med 2004;170:234-41.

Principales eventos fisiopatolgicos en

asma
1. Hiperreactividad bronquial
2. Inflamacin de la va area
3. Remodelacin de la va area

FISIOPATOLOGA DEL ASMA

Normal

Inflamacin
crnica

Inflamacin aguda

Remodelado

Broncoespasmo precoz Broncoespasmo tardo

Susceptibilidad
Gentica
Ejercicio
Infeccin
Irritantes
Alergenos
Etc.

Histamina

Mastocito

Leucotrieos
Prostaglandinas
Tromboxanos

Neutrof

Eosinfilos
Neutrfilos
Monocitos

Citoquinas y quimioquinas

Tos, Sibilancias,
Disnea

Cl epitelial y mucosa
Fibroblasto
Matriz extracelular
Mastocitos
Macrfagos
Otras cls.
inflamatorias
Clula mscular lisa
Vascularizacin

Hiperreactividad Disminucin de la
capacidad pulmonar
bronquial

Deteminacin de hiperreactividad I

UTILIDAD CLNICA: DESCARTE Y SEGUIMIENTO !!!

PATRN INESPECFICO

Deteminacin de hiperreactividad II
n

Descartar sospecha de asma.

En etapas clnicas donde slo la hiperreactividad determina

disfuncin de la va area (asintomticos).

En personas asintomticas la hiperreactividad determinara un

cambio en el tratamiento.

Algunos casos de pacientes con sntomas de asma y prueba

espiromtrica normal, sin cambio post BD.

Patrn reactividad

DEPENDE DEL GRADO DE ATOPIA Y FENMENOS DE

REMODELACIN TEMPRANA (TH2)

2. Inflamacin de la va area.

P Jeffery, en: Asthma, Academic Press 1998

Mediadores celulares en inflamacin

n

Biopsias obtenidas por broncoscopa han demostrado

infiltracin por clulas inflamatorias similares a cualquier evento
alrgico.

En el caso de las clulas cebadas o mastocitos son las

encargadas de la respuesta inmediata y liberacin de mediadores
preformados (histamina).

Depende de la magnitud de la atopia (Ig E)

Fase tarda: 6-8 h, se suman LT, eosinfilos y basfilos. Papel de

las cels dendrticas.

Respuesta imnune e inflamatoria en asma

Barnes. Nature Reviews, 2008

Linfocitos T y cels NK
n

Linfocitos principalmente Th2 que liberan distintas citoquinas

proinflamatorias y quemoquinas que pueden atraer neutrfilos.

Favorecen la expresin de molculas de adhesin celular

vascular (VCAM) y la produccin de Ig E por los linfocitos B.

Cls NK reconocen antgenos por receptores linfocitarios y

producen interleuquinas quimioatrayentes.

Papel linfocitos TH-17 (CD4+)

3. Remodelacin de la va area
n

Clulas estructurales (bronquiales, fibroblastos, cels musculares)

pueden contribuir al fenmeno inflamatorio.

Pueden potenciar una eventual remodelacin de la va area.

En este contexto las clulas epiteliales y la respuesta inflamatoria

tipo Th2 sirven como vas paralelas para seales proliferativas.

Adems existen seales profibrognicas ms tardas entre la

propia matriz y las clulas de la musculatura lisa bronquial.

Efectos de matrix EC

Mecanismos
n

Aumento de la sntesis de novo de proteinas de

matriz

Disminucin de la actividad de enzimas que

degradan matriz (MMP)

Regulacin positiva (mRNA) de inhibidores

especficos de MMP TIMP.

Metaloproteinasas

Pro-pptidos. Endopeptidasas Zn dependientes.

Degradan matrix EC. (matrixinas).

Funciones: proliferacin, diferenciacin,

apoptosis.

Cncer: papel en angiognesis vs

arteriognesis.
Proc Natl Acad Sci U S A 99: 7414-7419.

Correlacin con
severidad

Relacin con
inhibidor (TIMP-1)

Hiperplasia de la musculatura lisa de la

va area (MLVA)
n

Incremento de proliferacin de MLVA cuando

crecen sobre colgeno o fibronectina in vitro.

Efecto antiproliferativo-autocrino de MMP-2

Cels MLVA producen TIMP-1 que estimula

proliferacin de fibroblastos y tb MLVA.1
1. Eur Respir J 2010; 36: 11741184

Interaccin MEC MLVA II

Evidencias
n

Expresin diferencial de integrinas en la superficie de

MLVA en el fenotipo contrctil, NO en el proliferativo.

Fenotipo proliferativo expresa durante estados de

inflamacin e injuria.

Estado basal o No asmtico fenotipo contrctil.

Heterogeneidad de las cels de MLVA.

Eur Respir J 2008; 32: 265274

Correlacin clnica de la remodelacin

n

Ocurre como epifenmeno a manifestaciones clnicas

persistentes.

Sin embargo est documentado un consecutivo engrosamiento

de la pared de la va area a expensas de la mb basal epitelial
desde etapas tempranas de la enfermedad.1

Estudios longitudinales muestran una cada en la funcin

pulmonar asociada a remodelacin, esto expresado por
marcadores en sangre perisfrica y locales (LBA). 2
1. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013 Dec;49(6):978-88.
2. Clin Exp Allergy. 2014;44:482-98.

Modelos de asma

TRATAMIENTO

Inflamacin remodelacin resp inmune

Chest 2008;133;989-998

Principal enfoque: terapia

antiinflamatoria
n

Tratamiento pretende disminuir el efecto

proinflamatorio sobre la va area.

Las guas clnicas recomiendan

corticoterapia inhalatoria (CI) para el
tratamiento de asma persistente.

El tratamiento con CI para el control de

sntomas requiere adicin de 2 de accin
larga.

Agonistas 2 adrenrgicos
Eficacia para qu?
n

Producen broncodilatacin, mejoran sntomas:

mxima eficacia en crisis (accin breve)
A largo plazo los de accin prolongada mejoran la funcin
pulmonar
No reducen la Hiperreactividad ni la inflamacin en

la va area.

EFECTOS DE CORTICOESTEROIDES

Inducen redistribucin precoz: EOSINOFILOS, MONOCITOS,

BASOFILOS, LINFOCITOS T, NEUTROFILOS.
n

INTRAVASCULAR

LINFATICOS.

permeabilidad capilar

hipersecrecin de mucus

produccin de IgE e IgG

expresin receptores B2

hiperreactividad bronquial inespecfica

Cascada alrgica: Ab monoclonales para

IgE

ASMA MODERADA SINTOMTICA REFRACTARIA A CORTICOIDE

INHALADO (CI)
PERMITE REDUCIR DOSIS DE CORTICOIDE INHALADO

Lo importante

Definicin de hiperreactividad.
Mecanismos: hiperreactividad inflamacin
remodelacin.
Efectos celulares que determinan progresin.
- Fibrosis. Etapas tardas?
Papel de las clulas epiteliales y dendrticas
Efecto de estmulos de remodelacin en poblaciones
de clulas musculares lisas
Nuevos blancos farmacolgicos.