Christian Daniel Ortiz Rodriguez. Dra. Patricia Hernndez Delgadillo.

Qumica Medicinal III

Programa acadmico Qumico Farmacutico Bilogo, unidad acadmica de Ciencias Qumicas, rea
de ciencias de la salud, UAZ, campus universitario siglo XXI, km 6 carretera Zacatecas-Guadalajara,
# S/N, ejido La Escondida 98160 Zacatecas, Zac

ROLE OF CYP2C19 IN STEREOSELECTIVE HYDROXYLATION OF MEPHOBARBITAL BY

HUMAN LIVER MICROSOMES (Papel de CYP2C19 en la hidroxilacin estereoselectiva de
mefobarbital por los microsomas de hgado humano)

El mefobarbital se emple por primera vez en 1932. Los anticonvulsivos se distribuyen en

clases distintas de compuestos qumicos: bromuros, barbitricos, oxazolidindionas, succinimidas,
acilureidos, benzodiacepinas y varios.
El frmaco de inters en el artculo es el mefobarbital, este pertenece a la familia de los barbitricos
y se conoce tambin con el nombre de mebaral.

Mecanismo de accin
Para los frmacos anticonvulsivantes existen una serie de mecanismos propuestos, pero ninguno es
aceptado en general, aunque la evidencia reciente apoya la hiptesis de que los anticonvulsivos,
analgicamente, son frmacos inespecficos estructuralmente, ya que deben sus accin a sus
propiedades fisicoqumicas y no a la formacin de complejo con receptores especficos; las teoras
propuestas para explicar el mecanismo de este tip de frmacos son:
Interferencia de la transmisin colinrgica.

Se dice que muchos anticonvulsivos inhiben la biosntesis de la acetilcolina, mas sin embargo, la
evidencia experimental no adjudica esta accin a todos los anticonvulsivantes.

Aumento de la concentracin de las aminas biogenas.

Se basa en el hecho de que varios anticonvulsivantes, por la depresin no especifica del SNC,
aumentan los niveles de serotonina en el cerebro y que ciertos inhibidores de la monoamino oxidasa
tienen actividad anticonvulsiva, aunque esta teora no se puede adjudicar a todos los frmacos de
este tipo.

Intervencin del cido -aminobutirico

Esta teora dice que los anticonvulsivos proceden de la reaccin de la concentracin de cido aminobutirico (GABA), ya que se ha observado que las convulsiones desaparecen despus de la
administracin de GABA.

MEFOBARBITAL, Qum. Med. II

Alteraciones conformacionales de las macromolculas

Sobre la base del modo de actuar de los depresivos liposolubles y tomando en consideracin las
teoras del ajuste inducido de Koshland y la perturbacin molecular de Belleau, se ha propuesto que
los frmacos de este tipo actan induciendo variaciones conformacionales en los sistemas oxidativos
esenciales para la respiracin celular.

La diferencia de actividades de los anticonvulsivantes, algunos activos en el grand mal, otros en el

petit mal y as sucesivamente, pudiesen explicarse por las diferencias en las propiedades
farmacocinticas de los frmacos.

Este farmaco se metaboliza a travez de N-desmetilacin a fenobarbital y por 4-hidroxilacin a 4hidroximefobarbital, el que sufre ms glucuronidacin, en estudios anterioresse indica que la
farmacocintica y el metabolismo de la mefobarbital eran extremadamente diferentes entre los
enantimeros.

En un estudio posterior hecho en 1989 por Lim y Hooper, aproximadamente 50% de R-mefobarbital
se recuper en la orina como R-4-hydroxymephobarbital, mientras que slo el 7% de los Smefobarbital se convirti en el metabolito hidroxi correspondiente, Kupfer y Rama en el ao de 1985
reportaron que la recuperacin de la orina de 4-hidroximefobarbital despus de la administracin de
mefobarbital era insignificantes en metabolizadores pobres (PM2) de S-mefenitona.

Tambin se mide la recuperacin urinaria de 4-hidroximefobarbital despus de la administracin de la

forma racemica R- o S-mephobarbital a una metabolizador extensivo (EM) de S-mefenitona y mostr
que el 4-hidroximefobarbital se detect en la orina cuando R-mefobarbital est presente, pero no
cuando solo se administra la forma S-mefobarbital.
Los metabolizadores extensivo (EM) y pobres (PM), son fenotipos del CYP2C19.

Estos hallazgos anteriores a el articulo dan pistas de que la 4-hidroximefobarbital exclusivamente se

haba derivado de la forma R-mefobarbital y que su formacin es determinada genticamente con la
actividad de S-mefenitona 49-hidroxilasa, designado como citocromo P450 2C19 (CYP2C19).

El propsito del estudio en el artculo, es aclarar la hidroxilacin en la estereoselectiva de

mefobarbital en relacin con mefenitona-S 49-hidroxilacin en los microsomas de hgado humano e
isoformas de CYP.
MEFOBARBITAL, Qum. Med. II

La actividad de la 4-hidroxilasa en la R- y S-Mefobarbital en los microsomas

humano.

de hgado

Las actividades 4-hidroxilasa de R- y S-mefobarbital en nueve microsomas hepticos humanos

utilizados en la investigacion, entre ellos los dos microsomas PM relacionados CYP2C19, El 4hidroxilasa la actividad de R-mefobarbital en los nueve microsomas hepticos humanos fue de 3 a 20
veces mayor que la de forma S-mefobarbital.

Estudios inmunoinhibicin, aqu se muestra la inhibicin de la 4-hidroxilacin de la forma Rmefobarbital por un anticuerpo policlonal contra CYP2C. En los microsomas EM, la adicin del
anticuerpo reduce la actividad de la 4-hidroxilacin de la forma R-mefobarbital en un 85% del control
a una concentracin donde ms de 90% de la actividad 49-hidroxilacin de S-mefenitona se inhibi.

Esto muestra que efectivamente el frmaco en su forma R es metabolizado por CYP2C19, afectando
el sitio de unin del frmaco vemos y disminuyendo la actividad de la enzima.

La farmacocintica y el metabolismo del mefobarbital se reconocen por ser de naturaleza

estereoselectiva. Kupfer y Rama en 1985 reportaron que 33% de hidroximephobarbital se recuper
en la orina despus de la administracin de R-mefobarbital, mientras que la excrecin urinaria fue
insignificante despus de la administracin de S-mefobarbital, en el aclaramiento oral de Rmefobarbital fue mucho mayor que la de S-mefobarbital, esto segn estudios fue igual segn la
edad, esto segn estudios anteriores a la investigacin publicada en el artculo.

La forma R-Mefobarbital es extensivamente hidroxilado, y aproximadamente el 50% de Rmefobarbital se recupera en orina como R-hidroximefobarbital, mientras que la eliminacin de Smefobarbital es extremadamente lento, y slo el 7% de S-mefobarbital se convirti en Shidroximefobarbital.
MEFOBARBITAL, Qum. Med. II

En el estudio que se realizo utilizando microsomas hepticos humanos, la actividad media de la 4hidroxilasa del enantimero R fue de 3 a 20 veces mayor que la de S-enantimero en microsomas de
hgado humano. En los microsomas EM, la relacin media R / S fue 13,5, lo que sugiere que el 4hidroxilacin de mefobarbital es preferencial o tiene mas afinidad para el enantimero R. Tambien se
puede notar que la actividad de 4-hidroxilasa del R-mefobarbital en los dos Microsomas PM eran
mucho ms bajos que los de los microsomas EM.

Los resultados obtenidos sugieren que el 4-hidroxilacin de

estereoselectiva en los microsomas de metabolizadores pobres (PM).

mephobarbital

es

menos

Con la informacin obtenida y dados los antecedentes de resultados posteriores se llega a que existe
una correlacin significativa entre la actividad de R-mefobarbital 4-hidroxilacin y la de S-mefenitona
49-hidroxilacin en los nueve microsomas de hgado humano que se analizaron. Por otra parte
cuando la 4-hidroxilacin se inhibi casi completamente por la adicin de anticuerpo anti-CYP2C,
disminuyo el metabolismo de la forma R del frmaco en cuestion. Tambin se not que era mutua y
competitiva la inhibicin de R-mefobarbital 4-hidroxilacin y S-mefenitona 49-hidroxilacin. Se vio
que los microsomas EM tenan una media mayor en el valor de aclaramiento intrnseco para Rmefobarbital 4-hidroxilacin en comparacin con los respectivos valores de aclaramiento intrnsecos
del microsoma. Estos datos indican claramente que CYP2C19 es principalmente responsable de la
4-hidroxilacin de R-mefobarbital en microsomas hepticos humanos.

Aunque el mefobarbital es con frecuencia considerado

como un profrmaco para el fenobarbital. Por lo tanto, una exagerada reaccin a este medicamento
podra ser causado en el PM de CYP2C19.
Este es el primer estudio in vitro de la hidroxilacin de enantimeros del mefobarbital utilizando
microsomas hepticos humanos y DNAc, lo que indica que el 4-hidroxilacin del mefobarbital ms
dominante para el enantimero R que para el enantimero S y que la 4-hidroxilacin de Rmefobarbital es catalizada principalmente por CYP2C19.
MEFOBARBITAL, Qum. Med. II

Los autores de esta investigacin propusieron que la forma R-mefobarbital es una sonda de
fenotipificacin alternativa para evaluar Actividad de CYP2C19 en seres humanos adems de ser un
frmaco anticonvulsivante, aqu vemos otros usos de estos frmacos que van siendo desplazados de
las recetas mdicas por otras molculas ms efectivas con el fin de reducir reacciones adversas,
podemos ofertar otros usos para estos.

Bibliografia.

Korolkovas., J. H. Burrckhalter. Compendio esencial de qumica farmacutica. Anticonvulsivos. Editorial

Reverte. Espaa 1983.
K. Kobayashi., et col. ROLE OF CYP2C19 IN STEREOSELECTIVE HYDROXYLATION OF MEPHOBARBITAL
BY HUMAN LIVER MICROSOMES., International Medical Center Kumato University.,Drug Metabolism and
Disposition. Vol. 29, No 1., USA 2001.

MEFOBARBITAL, Qum. Med. II