CNCER DE PULMN

El cncer de pulmn es el ms frecuente: 14% de los cnceres (69.8 y

43.3 por 100.000 en hombres y mujeres respectivamente).
Adems, es el ms letal:
28% de las muertes por cncer.
Produce 1,1 milln de muertes al ao.
El 80% de ellos est relacionado con el tabaco.
La supervivencia a los 5 aos es del 16%:
Ca local: 52%
Ca regional: 22%
Ca a distancia: 4%
Se da fundamentalmente entre la 4 y la 7 dcada de vida.
La supervivencia es tan alta debido a la dificultad de un diagnstico
precoz. Actualmente, se diagnostica precozmente con citologa de
esputo, fibrobroncoscopia y TC (la deteccin precoz por TC reduce la
mortalidad en un 20%).
La presencia de metstasis en el pulmn es muy frecuente.
Clasificacin de la OMS 2015 de los tumores pulmonares
Tumores epiteliales (90-95%).
Tumores mesenquimales.
Tumores linfohistiocticos.
Tumores de origen ectpico.
Tumores metastsicos.
Los tumores epiteliales son los ms frecuentes. La OMS los clasifica
en:
Adenocarcinoma (38%)
Ca escamoso/epidermoide (20%)
Tumores neuroendocrinos incluyendo Ca de clulas pequeas
(14%) y carcinoides (5%).
Ca de clulas grandes (3%)
Ca adenoescamoso y otras neoplasias mixtas (10%)
Ca pleomrfico
Ca de clulas fusiformes
Ca de clulas gigantes
Carcinosarcoma
Blastoma pulmonar
Ca inclasificable
Tumores de tipo glndula salival
Clasificacin clnica
Carcinoma de clulas pequeas (13,7% en hombres y 18,3% en
mujeres): es muy agresivo. La ciruga no es eficaz por lo que se

utiliza quimioterapia para aumentar la esperanza de vida. La

supervivencia a los 5 aos es 2-5%.
Carcinoma de clulas no pequeas: tiene posibilidad de
curacin y de intervencin quirrgica.
o Ca escamoso/epidermoide (25-44%): su supervivencia es
variable (7-40%). Es muy raro que se de en no fumadores.
o Adenocarcinoma (28-42%): su supervivencia es del 25%.
Hay una subvariante que es el Ca bronquioloalveolar
(frecuencia 1-9%) que tiene una supervivencia mayor (25100%). Se da tanto en fumadores como en no fumadores.
o De clulas grandes (9%): su supervivencia es del 2-5%. Es
muy raro que se de en no fumadores.
Tumores carcinoides (1-5%): la supervivencia es muy alta tras la
extirpacin (67-98%).

Estado en la presentacin
Tipo
Ca
Escamoso
Localizado
21.5
Regional
38.5
A distancia
25.2
Sin estadiar 14.8

AdenoCa
22.2
33.1
35.9
8.8

Ca
pequeas
8.2
26.1
52.8
12.8

Ca grandes
15
31.5
40.3
12.9

CARCINOMA EPIDERMOIDE DE PULMN

Desde el punto de vista de la diferenciacin del tumor distinguimos,
de ms a menos diferenciado:
Queratinizado
No queratinizado
Basaloide
Lesin preinvasiva: Ca in situ
Las caractersticas del Ca epidermoide son:
Ms frecuente en hombres.
Se relaciona altamente con el tabaquismo.
Su situacin es central, es decir, afecta al hilio y a los bronquios
principales, quedando alejado de zonas alveolares o pleurales.
Se ve una masa hiliar o perihiliar.
Se dan fenmenos de cavitacin, es decir, que conforme el
tumor crece se necrosa quedando una cavidad hueca en el
interior del mismo.
Capacidad de infilitracin local.
Afecta a los ganglios en ms del 50% del diagnstico incial.
Sus metstasis suelen ser tardas.
El pronstico a los 5 aos es de:
o Local: 40%
o Regional: 20%
o Distancia: 7%

Se puede tratar con ciruga, quimioterapia y radioterapia.

Al microscopio observamos:
Diferenciacin
escamosa:
hay
queratina
y
puentes
intercelulares.
Puede ser bien, moderado o pobremente indiferenciado en
funcin a la queratina.
Presenta atipia e invasin.
Las lesiones precursoras son la metaplasia escamosa
(reversible) y la displasia. En la metaplasia se pasa del epitelio
pseudoestratificado ciliado a un epitelio plano estratificado.
El diagnstico precoz se hace mediante fibrobroncoscopia y
citologa de esputo.
o En la citologa podemos encontrar clulas con ncleos
grandes y queratina, clulas renacuajo (alargadas) y
globos/nidos
crneos
(las
clulas
se
disponen
concntricamente forma un ovillo).
Aadir imgenes de la evolucin hacia CA
Marcadores inmunohitoqumicos del Ca epidermoide:
Citoqueratinas 5 y 6.
EMA
CEA
p63 y p40
Biologa molecular del Ca epidermoide:
Prdida de 3p (95%).
Prdida de 9p (65%)
Mutacin TP53 (50%): es muy importante.
ADENOCARCINOMA DE PULMN
La OMS 2015 los clasifica en:
Lepdico
Acinar
Papilar
Micropapilar
Slido
Mucinoso invasivo
Coloide
Entrico
Fetal
Desde el punto de vista de la invasin disitnguimos:

Lesiones precursoras y preinvasivas: hiperplasia adenomatosa

atpica menor a 5 mm adenocarcinoma in situ (lo que antes
se llamaba Ca bronquioloalveolar).
Mnimamente invasivo mucinoso y no mucinoso: menor a 3 cm
y componente invasico menor a 5 mm.

Adems, han aparecido nuevas formas de adenocarcinoma:

Mnimamente invasico BAC con componente invasivo.
Micropapilar
Adenocarcinoma tipo basal.
Lepdico
Adenocarcinoma entrico con expresin de marcadores
intestinales: cdx-2, CK20
Caractersticas del adenocarcinoma de pulmn:
Se da fundamentalmente en mujeres.
Se da tanto en fumadores como en no fumadores.
Se da fundamentalmente en zonas perifricas en contacto con
la pleura. De hecho produce retracciones de la misma.
Hay una tendencia a la fibrosis cicatricial central. No es
frecuente la cavitacin del tumor (baja necrosis).
Es de menor tamao que el carcinoma epidermoide y su
crecimiento es lento.
Las metstasis por va sangunea son frecuente. Se dan mucho
antes que en el carcinoma epidermoide. El 35,9% de los
adenocarcinomas se diagnostican en un estado avanzado (a
distancia).
Puede tener diferenciacin acinar (tubular, granuloide) o
mucinosa (material mucoide).
En el adenocarcinoma de tipo lepdico (el antiguo carcinoma
bronquioloalveolar). Su malignidad es variable.
o Tapiza los espacios bronquioloalveolares a modo de
carcinoma in situ. Es signo de buen pronstico.
o Diseminizacin por todo el pulmn (infiltracin). Signo de
mal pronstico.
Su lesin precoz es la metaplasia adenomatosa atpica < 5 mm.
Vemos los alveolos con muchas fibras.
Hay muchos subtipos morfolgicos:
Acinar: vemos estructuras tubulares. Es el ms frecuente.
Papilar: es un eje conjuntivo con epitelio alrededor.
Micropapilar: pequeas papilar conjutivas. Es signo de mal
pronstico.
Slido.
Lepdico: suele tener buen pronstico.
Sus marcadores inmunohistoqumicos son:

 AE1/AE3
CAM 5.2
CK7+
Napsina A
TTF-1 (75%)
Protenas surfactante A (50%)
EMA
CEA
Catepsina B
Villina
En la citologa de esputo solemos ver caractersticas propias del
subtipo tumoral. Se suelen ver vacuolas grandes junto al ncleo
(clulas de naturaleza secretora), que pueden contener material
mucoide.
Los ms frecuente es que el tumor se encuentre en zonas perifricas,
retrayendo la pleura. Sin embargo, hay otras zonas de localizacin:
Tumor central en el hilio (semejante a los escamosos).
Afectacin de un lbulo pulmonar completo o de una gran parte
del pulmn. Suele verse como una neumona.
Puede diseminarse entre las hojas pleurales dando aspecto de
paquipleuritis.
Puede dar lugar a un derrrame pleural intenso como fibrina
organizada dando la sensacin de inflamacin pleural.
Biologa molecular del adenocarcinoma de pulmn
Actualmente
se
esta
buscando
correlacionar
las
formas
histomorfolgicas con la biologa molecular. Estos son los trastornos
moleculares ms importantes:
Al igual que el carcinoma epidermoide: prdida 3p (71%),
prdida p16 (30-70%) y mutacin TP53 (50%).
Mutacin KRAS (30%)
o Suelen ser tumores acinares y slidos.
o Con mutaciones KRAS hay muy pocas oportunidades de
tratamiento actual. Se emplea quimio y radio
convencional.
o Las mutaciones KRAS estn muy relacionadas con el
hbito tabquico.
Mutacin EGFR (20%)
o Asociado a un subtipo de adenocarcinoma muy bien
definido. Sobretodo en mujeres, no fumadores y de raza
asitica. El tratamiento es especfico y bueno.
o Suelen ser tumores papilares y micropapilares (el
micropapilar es discutible si es KRAS o EGFR pero suele
predominar EGFR).
Fusin EML4-ALK

o Conocido como trastorno ALK. En el vemos clulas en

anillo de sello. Tiene un tratamiento especfico.
Mutacin BRAF
o Tiene tratamiento especfico.
o Los brafomas son frecuentes en otros rganos pero el
tratamiento vara.
Mutacin PIK3CA
Amplificacin cERB-B2 o HER2/neu (5-10%)
Amplificacin 14q13.3; TTF-1 (12%)
Las formas mixtas son frecuentes y difciles de diagnosticar.
Muy importante saber que las mutaciones de KRAS y EGFR son
excluyentes, es decir, no podemos tener las dos: una u otra!

CARCINOMAS NEUROENDOCRINOS
Alteraciones moleculares comunes a
neuroendocrinos:
PT53 mutado.
Prdida del cromosoma 3 o 11.
Rb mutado.
Prdida p16.
Nunca est mutado el KRAS o EGFR.
Los marcadores IHQ utilizados en el
neuroendocrinos son:
CD56 (NCAM)
Cromogranina A
Sinaptofisina
Enolasa especfica neuronal (NSE)

todos

los

diagnstico

carcinomas

de

los

Ca

Carcinoma de clulas pequeas

Sus caractersticas son:
Muy frecuente en hombres fumadores. Est ms relacionado
con el tabaco que el Ca Epidermoide. (?????)
La localizacin es central y necrtica (cavitacin?). Las necrosis
pueden formar grandes masas en el interior del tejido.
Es altamente invasivo.
Siempre encontramos metstasis vasculares.
El tratamiento quirrgico no se realiza, en su lugar se da
quimioterapia.
Es muy agresivo. La supervivencia a los 5 aos es del 5%.
Histolgicamente es:
Indiferenciado.

Encontramos clulas pequeas, con mucho ncleo y escaso

citoplasma.
o Los ncleos estn acoplados y no tienen nuclolo
evidente y la cromatina es fina (aspecto en sal y
pimienta).
o Las clulas estn pegadas unas a las otras (de ah que los
ncleos aparezcan acoplados), tienen muchas mitosis y
son muy basfilas (tumores de clulas azules).
Diferenciacin neuroendocrina similar a las clulas del sistema
APO que se pueden teir con marcadores IHQ: CD56,
cromogranina A y sinaptofisina.
Existen formas combinadas de Ca de clulas pequeas y
escamoso. En este caso se trata como un Ca microctico debido
a que es ms agresivo.

Biologa molecular del Ca microctico:

Prdida 3p (91%).
Mutacin TP53 (90%).
Amplificacin MYC (30%).
Prdida p16 (50%).
Rb (90%).
Sobreexpresin BCL2.
Baja expresin BAX.
No mutado ni KRAS ni EGFR.
Carcinoma carcinoide
Los carcinomas carcinoides son una serie de tumores borderline, es
decir, son tumores que se mueven entre la benignidad y la
malignidad. Sin embargo, deben de ser clasificados como malignos
siempre.
Microscpicamente se ven como pequeos islotes de clulas (aspecto
organoide de los rganos endocrinos), de baja atipicidad.
Sus caractersticas son:
1-5%
Caracterstico de adultos jvenes (<40 aos) no fumadores.
Secrecin de sustancias ppticas: 5HT, calcitonina
Sndrome carcinoide tpico (10%): diarrea, sofocos y cianosis.
Distinguimos dos tipos de Ca carcinoides:
Tpico
o < 2 mitosis por 10 CGA.
o No necrosis.
o Supervivencia a los 5 aos: 95%
Atpico
o Pleomorfismo, nuclolos prominentes, atipicidad.
o Entre 2 y 10 mitosis por 10 CGA.
o Invasin linftica posible.

o Supervivencia a los 5 aos: 70%

o Mayor capacidad de dar metstasis.
Carcinoma (anaplsico) de clulas grandes
Suelen ser tumores que se han originado en un adenoCa o Ca
Epidermoide que en su evolucin se ha hecho anaplsico.
Microscpicamente vemos clulas grandes con grandes ncleos y
poco diferenciadas.
La supervivencia a los 5 aos es del 30%.
Se parece mucho al carcinoma de clulas gigantes: clulas grandes
multinucleadas (parecidas a las clulas tipo Langhans de los
granulomas).
RESUMEN
En el diagnstico del cncer de pulmn se tiene en cuenta:
Cantidad de material.
Clulas pequeas VS Clulas no pequeas.
Escamoso VS Adenocarcinoma.
Exceso de formas mixtas!
Cambios en la prevalencia de los diferentes tipos histolgicos.
Correlacin entre subtipos histolgicos y variantes moleculares.
Resumen de la biologa molecular del cncer de pulmn:
Ca Epidermoide: p53 mutado (50%), p16 inhibido (50%).
Adenocarcinoma: KRAS (30%), p53 (50%), EGFR (20%).
Ca de clulas pequeas: Rb (90%), amplificacin MYC (90%),
p53 mutado (90%).
Todos: prdida 3p (80-90%).
Los factores pronsticos ms importantes en el cncer de pulmn son
el estado y el tipo celular y grado de diferenciacin. (Juan Rosai)