Objectifs
• Comprendre que la cancérisation est un
Les mécanismes de la
cancérogenèse
Pr Frédérique Penault-Llorca
I Introduction
Les connaissances actuelles proviennent :
• des études expérimentales (chez l'animal
et cultures cellulaires)
• des études cliniques et épidémiologiques :
– incidence du cancer, variations géographiques
– rôle du mode de vie, de l'exposition à des
agents carcinogènes,
processus multi-étape et multi-factoriel
• Connaitre les facteurs intrinsèques et
extrinsèques de la cancérogenèse
• Connaître les 3 classes de gènes impliqués
dans la cancérogenèse! : oncogènes, anti-
oncogènes, gènes du maintient de l’intégrité
du génome
• Connaître les 6 propriétés fonctionnelles
caractéristiques de la cellule tumorale
• Décrire les principales modifications
morphologiques de la cellule cancéreuse
• Le cancer est dû à des facteurs
chimiques, physiques, biologiques et
génétiques souvent associés entraînant
des modifications du génome cellulaire.
• Les facteurs d'environnement (chimiques,
radiations, virus) jouent un rôle
prédominant dans l'apparition de
nombreux cancers (ex: cancer bronchique
dû au tabac).
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 II Facteurs de la
1 Facteurs intrinsèques
cancérogenèse
• 1 facteurs intrinsèques : génétiques, liés à • Age
l'âge, physiologiques: état immunitaire ou
hormonal. • Etat immunitaire (cancer viro-induits)
• 2 facteurs extrinsèques (de • Etat hormonal (cancer du sein, de la
l'environnement) prostate)
– a Virus
– b Radiations • Susceptibilité génétique (role de la
– c Carcinogenèse chimique transmission d’altérations génétiques,
=> ont de nombreuses interactions. de gène de susceptibilité etc…)

Zoom sur état immunitaire Zoom sur état immunitaire (2)

• Les cellules cancéreuses expriment de nouveaux
antigènes, contre lesquels se développe une
réponse immune.
• théorie de la “surveillance immunitaire” (Burnett)
=> de nombreuses cellules cancéreuses sont
produites dans l'organisme et sont éliminées par le
système immunitaire, qui les reconnaît comme
étrangères.
• Un cancer ne surviendrait qu'en cas de défaillance
de la surveillance immunitaire.
• Cette théorie ne semble pouvoir être appliquée
qu'aux cancers viro-induits.
=> ex: chez l'homme, en cas de déficit immunitaire
(traitement immunosuppresseur, SIDA) seulement
certains cancers ont une fréquence accrue :
papillomes, carcinomes, certains lymphomes
(tumeurs pour lesquelles un facteur étiologique
viral est probable), sarcome de kaposi
(angiosarcome).

2
 Zoom sur susceptibilité génétique
• chez l'homme, les facteurs génétiques ont un
rôle très variable selon le type de cancer :
– rôle mineur dans certains cancers induits par des
carcinogènes chimiques (ex: cancer de vessie, après
exposition aux amines aromatiques)
– rôle prépondérant dans certains cancers familiaux,
transmis sur un mode dominant (ex: rétinoblastome,
polypose colique familiale).
– rôle intermédiaire probable dans de nombreux
cancers, avec interaction complexe entre les facteurs
d'environnement et les facteurs génétiques.ex: cancers
cutanés, après exposition aux UV, plus fréquents
dans la race blanche et chez les roux).
Zoom sur susceptibilité génétique (2)
• Les mécanismes de la susceptibilité génétique
au cancer sont en partie connus :
– variabilité génétique de la pigmentation cutanée
(sensibilité aux UV)
– variabilité génétique du métabolisme des agents
carcinogènes chimiques, qui doivent souvent être
activés (oxydation par cytochromes P450).
– transmission familiale d'une mutation ou d'une
micro-délétion d'un gène de susceptibilité,
responsable du stade initial de la carcinogenèse.

Zoom sur susceptibilité génétique (3)

• polypose adénomateuse familiale : multiples
polypes adénomateux coliques apparaissant dans
l'enfance. développement d'un cancer colique
avant 30 ans=> gène de susceptibilité APC
• rétinoblastome : tumeur oculaire de l'enfant;
transmise sur un mode autosomique dominant =>
gène de susceptibilité Rb1
• cancers familiaux
– colon : gènes de prédisposition hMSH2, hMLH1,
hPMS1, hPMS2
– sein => gènes de prédisposition BRCA1, BRCA2

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 2 Facteurs extrinsèques
A virus
• a-Mode action! : Les altérations génétiques des
cellules cancéreuses peuvent être secondaires à
l'incorporation (intégration) du génome viral
dans le génome cellulaire.
• b Virus oncogènes à ADN :
*Virus du groupe Herpès :
– virus d'Epstein-Barr (EBV) . le lymphome de Burkitt,
Carcinome nasopharynx, LMNH transplantés
– le virus herpès HHV-8, est à l'origine du sarcome de
Kaposi sorte d’angiosarcome (prolifération vasculaire,
observée en particulier chez les patients
immunodéprimés: SIDA...) et de certains lymphomes au
cours du SIDA

• b Virus oncogènes à ADN :

*Virus du groupe papilloma virus : incriminés
dans le cancer du col utérin : les types 16 et c Virus oncogènes à ARN (rétrovirus)
18 associés à des lésions précancéreuses et
des cancers. Bientôt la vaccination virus HTLV-I, à l'origine de
Un autre agent carcinogène est leucémies-lymphomes T. La maladie
associé(tabac...).
*Virus Hepadna: est endémique dans le Sud du Japon,
-hépatite B :incriminé dans le cancer du dans les Caraibes, où une partie
foie, très fréquent chez les porteurs importante de la population est
chroniques du virus. Il existe la vaccination
D'autres agents carcinogènes sont incriminés: infectée par le virus.
aflatoxine, alcool.
-virus de l'hépatite C, participe également à
l'apparition de certains cancers du foie.

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 2 Facteurs extrinsèques • b radiations ionisantes : à l’origine de
différents types de cancer
B radiations • -! cancers des mains des radiologues (peau
et os)
• a-Mode action!: les radiations causent • -leucémies après traitement par rayons X,
différents types de lésions de l'ADN pour des rhumatismes (délai de 5 à 30 ans).
(cassures, lésions des bases) • -sarcome du foie après radiographies avec
entraînant : du thorotrast
– la mort cellulaire • -leucémies et cancers chez les survivants
après les explosions nucléaires de Nagasaki
– des mutations, par réparation incorrecte et Hiroshima.
de l'ADN parfois des anomalies
• -cancers du poumon chez les mineurs, dans
chromosomiques. les mines d'uranium.

c- ultraviolets :
épidémiologie : cancers de la peau plus
fréquents chez les blancs, dans les zones
exposées au soleil, chez les agriculteurs…en
australie etc…
Differents types de cancers : carcinomes
cutanés et mélanomes
• susceptibilité génétique à ces cancers
cutanés
– xeroderma pigmentosum : anomalie
autosomique récessive, avec importantes lésions
et cancers cutanés, liés à l'exposition au soleil.
– Type roux, peau claire

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 2 Facteurs extrinsèques
C carcinogenèse chimique
• a mode action : identique aux radiations
• b maladie liée au travail dans beaucoup de
cas, épidémiologie parfois connue depuis
longtemps (cancer du scrotum des
ramoneurs)
• c agents en cause
• ! carcinogènes aromatiques : chez
l'homme, cancers dûs au tabac
• ! amines aromatiques : le cancer de vessie
chez l'homme exposé à l'aniline (colorant)
est connu depuis le début du siècle.

• chimiothérapie: cisplatin, chlorambucil ...

• aflatoxine B : produite par un champignon,
dans les arachides ou le riz moisis.cancer
du foie, en Afrique, en association au virus
de l'hépatite B.
• métaux et fibres minérales : leur action
carcinogène serait due à leurs propriétés
physiques
– arsenic: cancer cutané et bronchique
– fibres minérales : amiante (asbestose):
mésothéliome (cancer de la plèvre) et du
poumon.
• carcinogènes non génotoxiques :
– pesticides organochlorés , hormones, agents
immunosuppresseurs
3 Notion de période de
latence
• Une période de latence, généralement
assez longue, est observée chez
l'animal et chez l'homme après
exposition à un agent carcinogène.
• ex: leucémies secondaires à une
irradiation chez l'homme: latence
minimale de 18 mois, en moyenne de 5
ans, parfois de 15 à 20 ans.

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 4 Phases de la
cancérogenèse
• Initiation
• Promotion
• Progression

Cancérogenèse multi étape

• Agents initiateurs!: => lésion

définitive de l’ADN (par exemple
mutation…)
• Agents promoteurs! : favorisent
l’expression d’une lésion génétique,
préalablement induite par un agent
initiateur. Ils n’induisent pas de
lésions de l’ADN (ex oestrogènes)

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 I Processus multi-étape

• K : conséquence d’anomalies
La cellule cancéreuse et le successives qui perturbent de façon
tissu cancéreux permanente la prolifération
cellulaire
Pr Frédérique Penault-Llorca – activation de voies stimulatrices
– Suppression de voies inhibitrices

PROCESSUS MULTI-ÉTAPE

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 II trois classes de gènes Amplification

impliquées dans la
cancérogenèse
• Oncogènes
– Gènes immortalisants ou transformants
• Gènes suppresseurs de tumeur
– inhibiteurs de la croissance cellulaire
• Gènes de maintien de l’intégrité!(care
takers)
– ils codent pour un complexe multi-fonctionnel
capable de surveiller l’intégrité du génome
(msh2, msh6..).
Récepteur constitutionnellement activé

Activation des trois classes III Six propriétés de la

de gènes cellule K
• Mutations ponctuelles, délétion, • Indépendance vis à vis des signaux de
prolifération provenant de l’environnement
insertion
• Insensibilité aux signaux anti-prolifératifs
• Réarrangements chromosomiques • Résistance à l’apoptose
• Délétions chromosomiques (recessif) • Prolifération illimitée (perte de la
• Amplifications (dominant) sénescence)
• Capacité à induire l’angiogénèse
• Autres mécanismes moléculaires
• Capacité d’invasion tissulaire et diffusion
(épigénétiques comme méthylation) métastatique

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 IV Processus multi étapes : Processus multi étapes :
modifications morphologiques de la modifications morphologiques de la
cellule K cellule K
• Critère majeur du diagnostic des
cancers (cytologie des cancers). - aucune de ces anomalies
• L'étude morphologique peut porter morphologiques prises séparément
sur des prélèvements cytologiques
comportant des cellules n’est spécifiques de la cellule
indépendantes ou en amas, étalées sur
une lame cancéreuse

Processus multi étapes :

modifications morphologiques de la
cellule K
• Mais l'examen histopathologique est
obligatoire pour le diagnostic du
cancer : il permet en particulier
d'apprécier les anomalies
architecturales qui échappent à la
cytologie.
1 Anomalies du noyau
- Les noyaux sont globalement augmentés
de taille => augmentation du rapport nucléo-
cytoplasmique.
- Les noyaux sont de taille inégale d'une
cellule à l'autre : anisocaryose.
- Les noyaux sont foncés, denses :
hyperchromatisme.
- La chromatine est anormalement répartie,
en mottes.

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 Anomalies du noyau
• - La membrane nucléaire est épaissie, les
contours nucléaires sont irréguliers.
- Une cellule tumorale peut avoir plusieurs
noyaux : multinucléation.
- Les nucléoles sont multiples, volumineux,
irréguliers.
- Le nombre de mitoses est augmenté. Ces
mitoses sont fréquemment anormales (tri-
ou tétrapolaires).

2 Anomalies du cytoplasme Anomalies du cytoplasme

• Le cytoplasme est moins abondant, ce qui
contribue aussi à l'augmentation du
rapport nucléo-cytoplasmique.
- La taille des cellules est variable
(anisocytose).
- Le cytoplasme est basophile (par
augmentation de son contenu en acides
nucléiques).
- Il peut contenir des inclusions et des
vacuoles
- variations quantitatives des sécrétions
normales : pic d'immunoglobulines
monoclonales dans le myélome.
- apparition de substances nouvelles
– Soit par dérépression d'une synthèse de
protéines de type foetal : alpha foetoprotéine,
antigène carcino-embryonnaire = ACE
– Soit par sécrétion inappropriée d'une hormone :
sécrétion d'ACTH par les carcinomes neuro-
endocrines à petites cellules du poumon.

Ces substances = marqueurs tumoraux

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3 Anomalies de la membrane
• Anomalies fonctionnelles non vues en
microscopie optique
• anomalies des molécules d'adhésion
(cadhérines, sélectines, intégrines etc..) :
– perte de l'inhibition de contact
– perte d'adhérence des cellules vis à vis du
tissu conjonctif, joue un rôle dans la
dissémination du cancer.
• ! anomalies des récepteurs membranaires :
- augmentation de nombre
- perte de régulation
4 ATTENTION !
• des cellules non cancéreuses peuvent
présenter des anomalies morphologiques
identiques au cours des processus
inflammatoires, des viroses, après
irradiation...
• De plus, aucun de ces caractères
morphologiques n'est constant; une cellule
cancéreuse peut avoir une morphologie
normale.
Anomalies de la membrane
• Modifications des enzymes membranaires:
augmentation des enzymes protéolytiques
• !Modification des antigènes de membrane
- apparition de néoantigènes!:
Ag embryonnaires : alpha foetoprotéine,
antigène carcinoembryonnaire
Ag associés aux virus : protéine latente
de membrane (LMP) de l’Epstein Barr virus
dans certains lymphomes hodgkiniens.
• Troubles de la perméabilité et du transport
(Ca+ Mg)
4 Critères cytologiques
• Permettent l'identification de cellules
cancéreuses (dépistage du cancer)
– au sein de frottis (frottis cervico-vaginaux),
– de produits d'expectoration (cytologie des
crachats),
– de liquides biologiques (épanchement pleural,
péricardique, péritonéal, liquide céphalo-
rachidien),
– de ponctions de ganglions lymphatiques ou
d'organes profonds (guidées par échographie ou
par tomodensitométrie).
• Biopsie INDISPENSABLE +++++ avant
traitement
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 5 Grade
• Pour un même type de tumeur, l'intensité
de ces anomalies est variable et permet de
définir des grades de malignité des
tumeurs en fonction de l'importance des
altérations morphologiques des cellules du
clone tumoral
• un haut grade est corrélé à un mauvais
pronostic ("grade histopronostique").
1 Stroma : variations
quantitatives
• Dans les tumeurs endocriniennes, le stroma
comporte souvent des capillaires sinusoïdes
semblables à ceux d’une glande endocrine
normale (stroma adaptatif).
• Le plus souvent disproportionné
– stroma relativement peu abondant, la tumeur
sera molle, souvent nécrosée : «!encéphaloïde!».
– stroma très abondant, riche en fibres
collagènes => tumeur dure et rétractée, =
squirrhe.
V Stroma tumoral
• Le stroma est un tissu conjonctif
néoformé, fourni par l'hôte, non
tumoral, assurant le soutien et la
nutrition des cellules tumorales.
2 Stroma : variations
qualitatives
• Réaction inflammatoire => dans certaines
tumeurs corrélée avec un meilleur
pronostic, comme dans les adénocarcinomes
coliques ou les mélanomes.
• Réaction à corps étrangers (tuberculoïde
au max)
• Métaplasies (élaboration de cartilage,
d'os), de dépôts amyloïdes (carcinome
médullaire de la thyroïde), d'imprégnations
calcaires (calcosphérites).
• abondant et facile à voir dans les
carcinomes
• difficile à distinguer dans les sarcomes.
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 3 Stroma : angiogenèse

• Une tumeur ne peut pas croître au-delà de

un à deux mm3 sans l’aide d’une riche
vascularisation sanguine.
• Le stroma vasculaire des cancers n’est pas
homogène : vascularisation!variable
– De la zone périphérique d’invasion tumorale,
– Du centre de la tumeur à son point d’origine,
– De ses éventuels composants exophytiques,
– De ses métastases et de la maladie résiduelle.

VI Ciblage thérapeutique
• De récepteurs membranaires
• De l’angiogenèse
• De constitutants cytoplasmiques

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