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SESIN #

19

FARMACOLOGA DE LA INFLAMACIN

Ttulo original: The Pharmacology of Inflammation. Authored by David Dewhurst and Susan Brain.
Software design: Jake Broadhurst. Graphic design: Rachel Ellaway. Software produced with financial
support from the Lord Dowding Fund (NAVS). Sheffield BioScience Programs (MM)*

*Traduccin y adaptacin: Rosa Ventura-Martnez, Yolanda Marn Campos, Claudia Gmez Acevedo
Departamento de Farmacologa
Facultad de Medicina, UNAM.2015

I. COMO USAR ESTE PROGRAMA


Esta prctica describe una simulacin
computarizada que muestra los efectos de los
frmacos sobre la formacin del edema y la
acumulacin de neutrfilos in vivo, tanto en
conejos normales anestesiados como en
conejos previamente sensibilizados mediante
la aplicacin de alergenos (conejos alrgicos).
Los datos de los experimentos involucran la
administracin de frmacos que afectan
directamente el mecanismo de la formacin del
edema, la acumulacin de los neutrfilos, o las
propiedades antiinflamatorias de algunos de
ellos.
Para cada grupo de datos existe una seccin
de autoevaluacin que requiere de la
interpretacin de los datos presentados. El
glosario le ayudar a entender trminos
cientficos y nombres de frmacos poco
familiares.

II OBJETIVOS DE LA SESIN
1. Conocer los sitios anatmicos en donde se
desencadenan los eventos inflamatorios, as
como los procesos fisiolgicos involucrados.
2. Analizar el efecto de los mediadores
inflamatorios sobre la formacin del edema y la
acumulacin
de
neutrfilos
tanto
en
administracin simple como su interaccin en
un modelo experimental en conejo.
3. Analizar
el
efecto
de
frmacos
antiinflamatorios no esteroideos, esteroideos y
antihistamnicos en el proceso inflamatorio.
4. Fortalecer el conocimiento
propiedades
farmacolgicas
antiinflamatorios.

sobre
de

las
los

3. Predice como los frmacos antiinflamatorios


no esteroideos, esteroideos y antihistamnicos
con mecanismos y sitios de accin conocidos
afectan el edema y la inflamacin; y sus
implicaciones clnicas.
Los signos cardinales de la inflamacin son
rubor (enrojecimiento debido al aumento en el
flujo sanguneo), tumor (inflamacin o edema),
calor (aumento de la temperatura en el sitio de
la inflamacin), dolor, y prdida de la funcin.
Existe evidencia de que el inicio del proceso
inflamatorio est asociado con eventos
vasculares en la microcirculacin. El programa
est diseado para demostrar la actividad de
un gran nmero de frmacos en la
microvasculatura cutnea en el modelo de
conejo anestesiado. Se utiliza este lecho
vascular debido a que es relativamente fcil
medir los cambios en el flujo sanguneo, la
formacin de edema y la acumulacin celular;
y
as,
demostrar
las
bases
inmunofarmacolgicas de la inflamacin.
Los frmacos antiinflamatorios esteroideos y
no esteroideos se utilizan en varias
enfermedades agudas y crnicas, como las
enfermedades artrticas, ya que adems de
inhibir el componente inflamatorio agudo
inhiben el dolor; mientras que, los
antihistamnicos se utilizan en el tratamiento de
las condiciones de la inflamacin aguda, tales
como fiebre del heno y urticaria.

IV. INTRODUCCIN
Sitio de los eventos
microcirculacin

III. COMPETENCIAS
Al final de esta sesin el estudiante:
1. Conoce los sitios anatmicos
fisiopatologa del proceso inflamatorio.

2. Entiende el efecto de los mediadores


inflamatorios sobre la formacin del edema y
las clulas involucradas en este proceso.

la

inflamatorios:

la

La microcirculacin es esencial para el


transporte de nutrientes hacia los tejidos, la
remocin de productos de desecho y la
regulacin del flujo sanguneo y la presin. Nos
enfocaremos en las actividades relativas a la
inflamacin.

La microcirculacin comprende a las arteriolas,


capilares y vnulas. Una monocapa continua
de clulas endoteliales delinea el lumen de
todos
los
vasos
sanguneos
de
la
microvasculatura, como en los grandes vasos.
Estas clulas son capaces de una gran
variedad de actividades que dependen del tipo
de vasos en los cuales estn localizadas,
adems de su sito anatmico.

Las vnulas post-capilares (Figura 1c) son el


sitio de control del proceso inflamatorio.
Es ah donde las clulas endoteliales, al ser
estimuladas, incrementan la permeabilidad
sangunea de la microvasculatura, induciendo
a la formacin del edema en los tejidos e
iniciando
eventos
que
producen
la
acumulacin de clulas inflamatorias en los
tejidos. Las vnulas post-capilares contienen
poco msculo liso, comparadas con las
arteriolas, pero estn unidas a una capa
discontinua de pericitos perivasculares. Los
pericitos estn involucrados en la modulacin
de los eventos de la vnula post-capilar y en el
crecimiento de los vasos sanguneos (proceso
conocido como angiognesis).

Arteriolas
Las arteriolas (Figura 1a) y las arterias
pequeas
comprenden
los
vasos
de
resistencia que son importantes en la
regulacin del flujo sanguneo a travs de la
microcirculacin. Sin embargo, los esfnteres
precapilares, adems de las arteriolas, son
importantes para el control del flujo a travs de
los capilares. Las arteriolas (10-100 m) se
clasifican usualmente por tener de una a tres
capas de clulas de msculo liso.

Figura 1. Componentes de la microcirculacin.


a) arteriola, b) capilar y, c) vnula.
Cambios en el flujo sanguneo
Los cambios en el flujo sanguneo
microvascular ocurren principalmente a nivel
de los vasos de resistencia. La mayor parte de
nuestro conocimiento lo hemos obtenido de
estudios en modelos in vitro en vasos grande o

Capilares
Los capilares (menores de 8 m de dimetro,
Figura 1b) son esenciales para el intercambio
de nutrientes y de desechos desde los tejidos.
Consisten en una monocapa de endotelio sin
msculo liso a su alrededor. No se
consideran
un sitio activo en el control del flujo o de
eventos involucrados con el proceso
inflamatorio. Sin embargo, existe evidencia de
que los capilares pueden jugar un papel en la
exposicin de las clulas inflamatorias a los
mediadores, actuando as como clulas
principales cuando estas alcanzan las vnulas
postcapilares.
Vnulas post-capilares

vasos o de estudios sobre cambios en la


presin arterial en modelos in vivo. Los
resultados no siempre se correlacionan con las
respuestas observadas cuando el lecho

microvascular se estudia directamente. Los


vasodilatadores producidos localmente, por el
incremento del flujo sanguneo en el rea
inflamada, aumentan el potencial de otros
mediadores para inducir la formacin de
edema y la acumulacin de clulas.
Los vasodilatadores microvasculares ms
potentes incluyen el xido ntrico (NO);
prostaglandinas (PGs), especialmente la PGI2
o PGE2; pptido del gen relacionado con
calcitonina (CGRP); sustancia P; y el pptido
intestinal vasoactivo (VIP).
Mtodos utilizados para medir el flujo
sanguneo de la microvasculatura
1. La administracin de
microesferas
marcadas radioactivamente
por
va
intravenosa
y
la evaluacin
de
la
radioactividad en el sitio u rgano de
prueba.
2. La medicin de la eliminacin de los
istopos
radioactivos
(Xenn,113Xe)
administrados, como una indicacin del flujo
sanguneo local. El istopo se administra
directamente en el tejido y se determina el
aclaramiento midiendo la radioactividad del
tejido despus de un periodo de tiempo, o la
medicin continua del aclaramiento usando
probetas externas ajustadas a un rayo de luz;
el aclaramiento del istopo radioactivo es
proporcional al flujo sanguneo a travs del
sitio de la inyeccin.
3. La cuantificacin del flujo sanguneo
microvascular, especialmente en la piel,
utilizando un medidor de flujo Doppler. Esta es
una tcnica no invasiva y permite la medicin
continua de cambios en el flujo sanguneo. Sus
principales desventajas son que el flujo
sanguneo se determina slo en una pequea
rea (1-2 mm3) y no es posible obtener una
medicin directa del flujo sanguneo; sin
embargo, los cambios en las unidades de flujo
medidas son directamente proporcionales a los
cambios en el flujo sanguneo microvascular.
Cambios en la permeabilidad microvascular
En las vnulas postcapilares ocurre un
incremento selectivo de la permeabilidad
microvascular. Las clulas endoteliales pueden
contraerse o sufrir cambios conformacionales
induciendo una salida vascular a travs de las

uniones entre
adyacentes.

las

clulas

endoteliales

Los mediadores que producen el incremento


de la permeabilidad microvascular son la
histamina (HIST), bradicinina (BK), sustancia P
(SP) factor activador plaquetario (PAF), y los
leucotrienos C4 (LTC4) y D4 (LTD4). Estos
mediadores actan a travs de receptores
especficos en las clulas endoteliales (Figura
2a).
Otro grupo de mediadores que actan a travs
de una va poco conocida dependiente de
neutrfilos incluyen al LTB4, el pptido
bacteriano metil-leucil-fenilalanina (FMLP), el
factor del complemento C5a y la interleucina 8
(IL-8). Estos son conocidos como factores
quimiotcticos (Figura 2b).

Figura 2. Mediadores liberados desde las


vnulas postcapilares.

Acumulacin de clulas inflamatorias


Las interacciones entre las clulas endoteliales
y
los
neutrfilos
han
sido
ampliamente estudiadas en modelos in vivo,
as como la acumulacin extravascular de
otros leucocitos. Las clulas se adhieren como
una consecuencia de las interacciones entre
las glicoprotenas adhesivas que pueden
expresarse inicialmente en las clulas
endoteliales o en los leucocitos. Los factores
quimio-tcticos que tambin inducen la
formacin del
edema dependiente de
neutrfilos son: IL-8, C5a, FMLP y LTB4. Estos
actan
principalmente
va
receptores
especficos en los neutrfilos para activar a las
glicoprotenas adhesivas (ej. CD18 sobre los
neutrfilos). Se
considera
que otras
4

glicoprotenas adhesivas (ej. L-selectina)


tambin juegan un papel importante en el
proceso de rodamiento/adhesin (Figura 3).
La formacin del edema ocurre en un punto
temprano
en
el
proceso
de
migracin/adhesin. Ciertos mediadores como
la interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral
(TNF) actan por estimulacin de las clulas
endoteliales para que expresen glicoprotenas

adhesivas (ICAMs y E-selectina; esto depende


de la sntesis proteica y su inicio puede
retardarse). Esto da lugar a una acumulacin
lenta
de neutrfilos in vivo con menor
formacin de edema. Sin embargo, en ensayos
in vitro del movimiento estimulado de
neutrfilos en donde no hay clulas
endoteliales (ej. ensayo de la quimiotaxis en la
cmara de Boyden), stos estn inactivos.

Figura 3. Etapas del proceso de rodamiento/adhesin de los neutrfilos


.

Medicin de la formacin del edema

Paso 2. Se aleatorizan los frmacos de prueba


y se asignan de acuerdo a un patrn
balanceado, para permitir que la combinacin
de frmacos se administre solo una vez en
cada bloque. Se administra por va intravenosa
125 I-albumina (1.5 Ci/kg) y azul de Evans (0.5
mL/kg de una solucin al 2.5%). Los frmacos
de prueba se preparan con solucin salina y se
administran en volmenes de 0.1 mL dentro de
la porcin de piel rasurada de acuerdo al
patrn balanceado de aplicaciones con seis
rplicas por dosis.

Se utilizan conejos machos Nueva Zelanda


entre 2 y
3 kg de peso previamente
anestesiados con pentobarbital sdico (30-40
mg/kg, iv).

Paso 3. Despus de 30 minutos, se sacrifica al


conejo con una sobredosis de barbitricos. La
parte dorsal de la piel se remueve y los sitios
de inyeccin se perforan.

Paso 1. Se rasura la piel del dorso del animal y


se marca un sitio patrn hasta con 12 sitios de
inyeccin por seccin.

Paso 4. Las respuestas al edema se expresan


como los volmenes plasmticos equivalentes
de dividir cada muestra de piel a travs
del conteo de 1 L de plasma (Figura 4).

V. MTODOS
Los experimentos se realizan siguiendo las
recomendaciones de los comits de tica e
investigacin, las guas de buenas prcticas y
el acta de procedimientos cientficos en
animales de 1968. El procedimiento se lleva a
cabo bajo anestesia, por lo que no se produce
dolor en el animal.

Paso 1

Paso 2

Paso 3

Paso 4

Se rasura a un conejo
anestesiado y se marca un
sitio patrn.

Los frmacos a evaluar se


inyectan en los sitios
marcados y se espera 30
minutos

Se sacrifica al conejo con


una
sobredosis
de
barbitricos y se remueve la
piel en donde se hizo la
prueba

Se sacan de la piel de cada


sitio de inyeccin y se
colocan en un contador
gamma para su anlisis

Pulse en el conejo para


continuar al paso 2

Pulse en el conejo para


continuar al paso 3

Pulse en la imagen para


continuar al paso 4

Figura 4. Procedimiento para la medicin de la formacin de edema.


Algunos de los mtodos para la medicin de la
formacin de edema son los siguientes:
1. En estudios donde la microcirculacin se
observa
directamente
(microscopia
intravital). Los dextranos fluorescentes se
pueden utilizar para estudios cuantitativos.
El carbn tambin se utiliza para
determinar el sitio de extravasacin, como
originalmente lo hizo Majno.
2. En algunos estudios como la pata de la
rata o la piel humana, los volmenes o
espesor del edema pueden medirse
directamente.
3. Tambin estn desarrollndose mtodos
como las tcnicas de ultrasonido y
escaneo magntico.

Preparacin de 111 In-neutrfilos.


Los conejos se anestesian y se sangran va
una cnula en la arteria cartida en una
solucin anticoagulante (citrato dextrosa
cida). Los neutrfilos se purifican por
remocin inicial de los eritrocitos con almidn
de hidroxietilo al 3%. Enseguida, se separan
los neutrfilos de las clulas sanguneas
restantes por centrifugacin bajo un gradiente
de densidad discontnuo de Percoll (50 y 70%).
Los neutrfilos purificados (aproximadamente
37, en 1-2 mL) se incuban por 15 minutos a
temperatura
ambiente
con
111InCl3
(50-100Ci en 10-15 l) quelados por xido de
2-mercaptopiridina-N
(40
mg/l).
Los
neutrfilos 111In marcados se lavan dos veces
antes de suspenderse en plasma (Figura 5).

Medicin de la acumulacin de neutrfilos

Paso 1

Paso 2

Paso 3

Paso 4

Se purifican los neutrfilos

Neutrfilo purificado

Se incuba el neutrfilo
con la solucin marcada

Los neutrfilos marcados se


lavan y se suspenden en plasma

Pulse en el neutrfilo para


continuar

Pulse en el neutrfilo
para continuar

Pulse en la imagen para


continuar

Pulse en el neutrfilo
reiniciar la secuencia

para

Figura 5. Procedimiento para la medicin de la acumulacin de neutrfilos.

Medicin de la acumulacin de neutrfilos


111
In en la piel
El conejo receptor se anestesia y se prepara
para el experimento de la misma manera como
se menciona anteriormente para la medicin
de la formacin de edema. En los
experimentos que se muestran, la formacin
de edema fue medida al mismo tiempo que la
acumulacin de los 111In-neutrfilos. As,
adems de la 125I-Albmina, los 111Inneutrfilos se inyectan por va intravenosa y
los mediadores inflamatorios se administraron
por va intradrmica; posteriormente se sigue
el mismo procedimiento para el de la formacin
de edema.
El periodo de acumulacin para los
experimentos de neutrfilos fue de 4h. La
acumulacin de clulas se expresa como el
nmero de 111In-neutrfilos por sitio de piel por
divisin del conteo 111In de la muestra en la
piel entre el conteo 111In en los neutrfilos.
Modelos de respuestas alrgicas
Respuestas de tipo anafilcticas agudas
Mediadas por IgE: Anafilaxis cutnea pasiva
(PCA, por sus siglas en ingls). El antisuero
se obtiene de un conejo donador y se inyecta
por va intradrmica en el conejo receptor (de

prueba) (diluido usualmente a 1/3-1/10) como


pretratamiento (-72h). El tratamiento
es
necesario para permitir que la IgE se fije a las
clulas. El conejo, a diferencia de los roedores
y el hombre, no tiene mastocitos, por lo que la
IgE probablemente se une a los basfilos
cutneos en el conejo. Se administra el
antgeno, usualmente gammaglobulina bovina
(5mg/kg por va intravenosa o 1g/0.1 mL por
va intradrmica) y se mide la formacin de
edema durante los siguientes 30 min. Los
mediadores involucrados en inducir la
formacin de edema no estn bien
caracterizados; sin embargo, se sabe que la
histamina y las prostaglandinas
estn
involucradas.
Reacciones de hipersensibilidad tipo III
Mediadas por IgG. Respuesta reversible
pasiva Arthus (RPA, por sus siglas en ingls).
El antisuero se obtiene de un conejo donador y
se administra por va intradrmica en un
conejo
receptor
(de
prueba)
(diluido
usualmente a 1/2-1/8). Se administra el
antgeno (gammaglobulina bovina, 5 mg/Kg) y
se mide la formacin de edema durante las
siguientes 4 horas. La respuesta es
completamente dependiente y los neutrfilos
juegan un papel importante. Otros mediadores
que se cree que estn involucrados son el PAF
y las prostaglandinas.
7

VI. EXPERIMENTOS

en la parte final de esta sesin) le ser de


utilidad para comprender los nombres de las
sustancias o los trminos cientficos que
usualmente no son tan familiares.

Presentacin de los resultados


En esta seccin se presentan los datos de los
experimentos, en forma grfica, para estudiar
los efectos de las sustancias en la formacin
del edema y la acumulacin de neutrfilos in
vivo tanto en conejos normales anestesiados
como en conejos previamente sensibilizados
con alergenos (conejos alrgicos). Se
presentan los datos de los experimentos que
involucran la administracin de algn frmaco
que afecta la mediacin directa de la formacin
del edema, la acumulacin de neutrfilos o
tienen efectos antiinflamatorios. Para cada
grupo
de
datos
hay
preguntas
de
autoevaluacin que requieren la interpretacin
de los datos presentados. El glosario (ubicado

Es obligatorio desarrollar los experimentos 1,2,


3 y 5; as como discutir sus resultados. Los
experimentos 4 y 6 son OPCIONALES.
1. Conejo normal/mediadores (directos).
Parte 1
2. Conejo normal/mediadores (directos).
Parte 2
3. Conejo normal/mediadores (directos).
Parte 3
4. Conejo
normal/mediadores
(neutrfilos). OPCIONAL
5. Conejo normal/frmacos
antiinflamatorios.
6. Conejo alrgico. OPCIONAL

1. Conejo normal/mediadores (directos). Parte 1


Mediadores (directos): Histamina
A partir de las grficas correspondientes a la prctica
Contesta Falso o Verdadero las siguientes preguntas:
La histamina produce un incremento dosis dependiente en la
formacin de edema

Verdadero Falso

La PGE2, un potente agente vasodilatador, potencia la formacin de


edema

Verdadero Falso

Los antagonistas a los receptores de histamina H1 inhiben la


formacin de edema en conejos tratados con histamina y PGE2

Verdadero Falso

Los antagonistas a los receptores de histamina H2 potencian la


formacin de edema inducida por histamina y PGE2

Verdadero Falso

Las prostaglandinas incrementan significantemente la formacin de


edema cuando son administradas solas

Verdadero Falso

La formacin de edema inducida por histamina es mediada va


receptores a histamina H1

Verdadero Falso

Has terminado todas las preguntas relacionadas con mediadores (directos). Parte 1/3

2. Conejo normal/mediadores (directos). Parte 2


Mediadores (directos): Bradicinina
A partir de las grficas correspondientes a la prctica

Contesta Falso o Verdadero las siguientes preguntas:


La PGE2, un potente agente vasodilatador, potencia la formacin del
edema inducido por la bradicinina (BK)

Verdadero

Falso

Los antagonistas del receptor a bradicinina B2 inhiben la formacin del


edema inducido por BK y PGE2

Verdadero

Falso

Los antagonistas del receptor a bradicinina B1 inhiben la formacin del


edema inducido por BK y PGE2

Verdadero

Falso

La formacin del edema inducido por bradicinina es mediada va


receptores B2

Verdadero

Falso

Captoprilo potencia la formacin del edema inducido por bradicinina


debido a que es un antagonista de los receptores a bradicinina

Verdadero

Falso

Captoprilo potencia la formacin del edema inducido por bradicinina


debido a que inhibe la degradacin de la bradicinina

Verdadero

Falso

Has terminado todas las preguntas relacionadas con mediadores (directos). Parte 2/3
3. Conejo normal/mediadores (directos). Parte 3
Mediadores (directos): PAF
A partir de las grficas correspondientes a la prctica
Contesta Falso o Verdadero las siguientes preguntas:
Las prostaglandinas inhiben la formacin de edema inducido por PAF

Verdadero

Falso

El PAF tiene poco efecto en la formacin de edema en ausencia de


vasodilatadores

Verdadero

Falso

Los antagonistas al receptor PAF inhiben la formacin de edema


inducido por PAF y PGE2

Verdadero

Falso

La sustancia P, secretada principalmente por los mastocitos, tiene poco


efecto en la formacin del edema

Verdadero

Falso

La sustancia P es un neuropptido que es un potente mediador de la


formacin del edema en algunas especies como cobayo o rata

Verdadero

Falso

Los leucotrienos C4 y D4, secretados por los mastocitos y eosinfilos,


producen un incremento dosis dependiente en la formacin del edema

Verdadero

Falso

Las prostaglandinas inhiben la formacin de edema inducida por LTD4

Verdadero

Falso

Has terminado todas las preguntas relacionadas con mediadores (directos). Parte 3/3
4. Conejo normal/mediadores (neutrfilos). OPCIONAL
Mediadores (neutrfilos): C5a
A partir de las grficas correspondientes a la prctica.

Contesta Falso o Verdadero las siguientes preguntas:


La prostaglandina PGE2 incrementa la formacin de edema
inducida por C5adesArg, IL-8, FMLP, LTB4 y TNF

Verdadero

Falso

La prostaglandina PGE2 incrementa la acumulacin de neutrfilos


estimulada por FMLP, LTB4, TNF e IL-8

Verdadero

Falso

La prostaglandina PGE2 produce un significante aumento en la


acumulacin de neutrfilos cuando es administrada sola

Verdadero

Falso

El incremento en la formacin de edema inducido por IL-1 es de


inicio lento

Verdadero

Falso

El incremento en la formacin de edema inducido por IL-1 es de


inicio rpido

Verdadero

Falso

La acumulacin de neutrfilos estimulada por IL-1 es dependiente


de la sntesis de protenas de novo

Verdadero

Falso

La deplecin de neutrfilos inhibe significantemente la formacin


de edema inducido por IL-8, FMLP y LTB4

Verdadero

Falso

Las integrinas (inhibidas por anticuerpos a los componentes


CD18) en neutrfilos son cruciales en la formacin de edema y la
acumulacin
de
neutrfilos
estimulados
por
agentes
quimiotcticos

Verdadero

Falso

Los anticuerpos para las molculas de adhesin ICAM inhiben la


acumulacin de neutrfilos ms rpidamente cuando esta es
mediada va IL-1 o TNF, los cuales estimulan la expresin
endotelial de glicoprotenas

Verdadero

Falso

5. Conejo normal/agentes antiinflamatorios


Agentes antiinflamatorios. AINE
A partir de las grficas correspondientes a la prctica
Contesta Falso o Verdadero las siguientes preguntas:
La dexametasona es un ejemplo de AINES

Verdadero

Falso

Los AINES como la indometacina y el ibuprofeno inhiben la sntesis de


prostaglandinas y tromboxanos por inhibicin de la ciclooxigenasa

Verdadero

Falso

El cido araquidnico, cuando es inyectado en la piel del conejo es


convertido en prostaglandinas por la ciclooxigenasa

Verdadero

Falso

El cido araquidnico pero no las prostaglandinas potencia la


formacin de edema inducido por histamina

Verdadero

Falso

Los AINES bloquean el cido araquidnico pero no la formacin de


edema inducido por prostaglandina

Verdadero

Falso

La formacin de edema inducido por el factor del complemento C5a es


bloqueado por indometacina pero no por ibuprofeno

Verdadero

Falso

El pretratamiento (2 horas) con antiinflamatorios esteroideos inhibe la


formacin de edema inducido por histamina y bradicinina

Verdadero

Falso

La dexametasona inhibe la formacin de prostaglandinas a partir del


cido araquidnico al estimular la sntesis de una protena, la
lipocortina, la cual inhibe una enzima en este proceso (fosfolipasa A2)

Verdadero

Falso
10

6. Conejo alrgico. RPA. OPCIONAL.


A partir de las grficas correspondientes a la prctica
Contesta Falso o Verdadero las siguientes preguntas:
El pretratamiento (72 horas) de los conejos con antisuero IgE
seguido por la administracin del antgeno produce una reaccin
alrgica conocida como Anafilaxia Cutnea Pasiva (PCA)

Verdadero Falso

A los conejos que se les administra el antgeno despus de la


sensibilizacin con antisuero IgG produce una reaccin alrgica
conocida como reaccin de Arthus Reversa Pasiva (RPA)

Verdadero Falso

Las prostaglandinas inhiben la formacin de edema en los conejos


en los que la reaccin RPA es inducida

Verdadero Falso

Los AAINES inhiben la formacin de edema en conejos en los


cuales la reaccin RPA es inducida

Verdadero Falso

Los neutrfilos son esenciales en la reaccin inflamatoria en


conejos en que la reaccin RPA es inducida.

Verdadero Falso

Agentes que afectan la acumulacin de


neutrfilos. Ejercicio interactivo sobre agentes
que afectan la acumulacin de neutrfilos.

VII. TAREAS PARA EL ESTUDIANTE


Las siguientes actividades evaluarn
comprensin de la farmacologa de
inflamacin.

tu
la

Relacionar la sustancia con la accin.


Ejercicio interactivo sobre la accin de las
sustancias.

Tarea del estudiante.


1. Escribe las
respuestas a las preguntas sobre la
Farmacologa de la inflamacin.

Completar el texto en la farmacologa de la


inflamacin. Ejercicio interactivo sobre
Farmacologa de la inflamacin.

Tarea del estudiante. 2. Siguiendo estas


indicaciones podrs lograr un entendimiento
mejor del contenido del programa.

Tarea 1
Trabaja con el programa y despus contesta
las siguientes preguntas. Ocupa como mximo
4 renglones para contestar cada pregunta.

1) En qu sitio ocurre la permeabilidad microvascular aumentada y qu clulas estn involucradas?


__________________________________________________________________________________
2) Cules son los pasos en la migracin de neutrfilos?
__________________________________________________________________________________
3) Qu procedimiento anestsico es utilizado?, y puede ser utilizado el mismo conejo para medir
la formacin de edema y la acumulacin de neutrfilos?
__________________________________________________________________________________

11

4) Cmo se calculan los resultados para la formacin de edema?


__________________________________________________________________________________
5) Cmo acta la PGE2 para potenciar la formacin de edema?
__________________________________________________________________________________
6) Qu receptores estn involucrados en mediar la respuesta microvascular para la a) histamina, y,
b) bradicinina?
__________________________________________________________________________________
7) Cmo y por qu el captoprilo modula la respuesta a la bradicinina?
__________________________________________________________________________________
8) Cul es la diferencia en las respuestas a LTD4 y sustancia P?, cul puede ser la posible
explicacin?
__________________________________________________________________________________
9) Cul de los mediadores neutrfilo-dependientes de la permeabilidad microvascular aumentada es
el ms potente? CORRESPONDIENTES A EXPERIMENTOS OPCIONALES.
__________________________________________________________________________________
10) Por qu el edema inducido por bradicinina permanece cuando se administra mostaza
nitrogenada? CORRESPONDIENTES A EXPERIMENTOS OPCIONALES.
__________________________________________________________________________________
11) Por qu la respuesta de la IL-1 es dependiente del tiempo? CORRESPONDIENTES A
EXPERIMENTOS OPCIONALES.
__________________________________________________________________________________
12) Por qu el anticuerpo para CD18 inhibe las respuestas? CORRESPONDIENTES A
EXPERIMENTOS OPCIONALES.
__________________________________________________________________________________
13) Por qu el anticuerpo para ICAM-1 slo inhibe las respuestas para IL-1 y TNF?
CORRESPONDIENTES A EXPERIMENTOS OPCIONALES.
__________________________________________________________________________________
14) Cmo se determinara que la RPA (Reversed Passive Artus response) es dependiente de
neutrfilos? CORRESPONDIENTES A EXPERIMENTOS OPCIONALES.
__________________________________________________________________________________
15) Cmo se determinara si el PAF est involucrado en la RPA? CORRESPONDIENTES A
EXPERIMENTOS OPCIONALES.
__________________________________________________________________________________
16) Cmo afecta la indometacina en la potenciacin de la respuesta al cido araquidnico? Por qu
ocurre este efecto?
__________________________________________________________________________________

12

17) Cmo el efecto del ibuprofeno puede diferir del de indometacina en la piel del conejo? Dar
posibles razones para las cuales esto pueda ocurrir.
__________________________________________________________________________________
18) Por qu el efecto de los antiinflamatorios esteroideos es dependiente de tiempo?
__________________________________________________________________________________
19) Se esperara que la dexametasona afecte la respuesta del cido araquidnico en la misma
manera que la indometacina?
__________________________________________________________________________________
Tarea 2
Trabaja con el programa y despus elabora un breve resumen que te ayude a contestar la pregunta
que se encuentra al final del siguiente prrafo:
Eres el lder de un equipo en una compaa farmacutica y tienes un asistente de investigacin a tu
disposicin, quien se encarg de montar el experimento sobre la piel del conejo en tu laboratorio.
Tienes una nueva sustancia que inhibe la formacin de edema. Cmo disearas experimentos que
le faciliten al asistente de laboratorio probar y determinar el mecanismo de accin de esta sustancia?
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
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13

Agentes que afectan la acumulacin de neutrfilos.


Agentes que afectan la acumulacin de neutrfilos
Utiliza el ratn para deslizar el nombre de la sustancia al espacio correcto
Surge por medio de la activacin de la va del complemento y acta
sobre los receptores de neutrfilos

IL-1

Es producido por las clulas inflamatorias y acta sobre los receptores


de neutrfilos

FMLP

Es producido por las paredes celulares bacterianas y acta sobre los


receptores de neutrfilos

IL-8

Es producido principalmente por neutrfilos, accin inhibida por


esteroides

LTB4

Es producido principalmente por los macrfagos y estimula la expresin


de glicoprotenas sobre las vnulas post-capilares de las clulas
endoteliales. Su accin es inhibida por inhibidores de la sntesis de
protenas

C5a

Relacionar la sustancia con la accin.


Agentes que producen el efecto
Utiliza el ratn para deslizar el nombre de la sustancia al espacio correcto
Prostaglandina que causa vasodilatacin

WEB 2086

Antagonista del receptor de Histamina H1

Captoprilo

Antagonista del receptor de Histamina H2

HOE 140

Antagonista del receptor de Bradicinina B1

Ibuprofeno

Antagonista del receptor de Bradicinina B2

Dexametasona

Inhibidor de la ACE el cual potencia la activacin de la


bradicinina

Cimetidina

Antagonista del receptor del PAF

PGE2

Esteroide antiinflamatorio

desArg9[leuB] BK

AINE

Mepiramina

14

Completar el texto en la farmacologa de la inflamacin.


Completa el texto sobre la farmacologa de la inflamacin
Los mecanismos inflamatorios en la microcirculacin ocurren en respuesta a un rango de
mediadores. El incremento del flujo sanguneo en el tejido es mediado por vasodilatadores
incluyendo _____________________

ocurre en las pequeas arterias

y _____________________________________.

La formacin de edema regulada por mediadores de la permeabilidad microvascular


aumentada ocurre en ___________________________________. Los mediadores del
incremento

de

la

permeabilidad

________________________________

microvascular

incluyen

_________________________________. La

acumulacin de neutrfilos tambin ocurre en las vnulas poscapilares los mediadores


quimio-tcticos

incluyen

________________________

_______________________________________.
OPCIONES:

LTB4

C5a

bradicinina

Vnulas post-capilares

PGE2

histamina

arteriolas

AINES

Receptores: B1 y B2. El receptor B1 es inducible


(note que el edema es inhibido por el
antagonista B2, el HOE 140; pero no por el
antagonista B1, desArg9[Leu8]Bk; en la piel
normal o no inflamada).

Agentes antiinflamatorios no esteroideos (ver


non steroidal anti-inflamatory drugs, NSAIDs).

Papel patolgico: Bajo estudio, evidencia de su


papel en la alergia y el dolor.

Los agentes antiinflamatorios no esteroides


(AINES) son un grupo de frmacos con
propiedades antiinflamatorias, analgsicas y
antipirticas. Su efecto se debe a que inhiben
la actividad de las ciclooxigenasas (COX-1 y
COX-2) y, por lo tanto, la sntesis de
prostaglandinas y tromboxanos; los cuales se
sintetizan a partir del cido araquidnico
liberado de las membranas celulares. Inducen
menos efectos adversos que los agentes
esteroides.

Metabolismo: Captoprilo mediante la inhibicin


de la enzima convertidora de angiotensina
(ACE, por sus siglas en ingls), la cual es una
cininasa, previene la prdida de los dos
aminocidos terminales de la bradicinina. Esto
prolonga la actividad de la bradicinina y se
observa como la potenciacin en la formacin
de edema.

VIII. GLOSARIO

El cido acetil saliclico es el prototipo de los


AINES. El ibuprofeno, naproxen, indometacina,
diclofenaco, ketoprofeno y piroxicam, entre
otros, tambin pertenece a este grupo.
Bradicinina
Principal fuente: Por medio de la va de la
activacin de las cininas del plasma.

C5a.
Principal fuente: Por medio de la activacin de
la va del complemento en plasma. Es un
potente agente quimio-atrayente de neutrfilos.
Papel patolgico: bajo estudio, evidencia por
presencia en enfermedades inflamatorias
incluyendo la artritis reumatoide.
Captoprilo

15

Inhibidor de la enzima convertidora de


angiotensina (ACE, por sus siglas en ingls).
Reduce la tensin arterial elevada por medio
de la inhibicin del sistema de reninaangiotensina e inhibe las respuestas de la
angiotensina I exgena de la presin. Tambin
potencia la presencia y as, la actividad de la
bradicinina,
la
cual
es
metabolizada
normalmente por la ACE.

ascitis (cavidad peritoneal), hidrotrax (cavidad


pleural) e hidropericardio (saco pericrdico).

Cimetidina

Papel patolgico: Liberado por los mastocitos


en las alergias dependientes de IgE; los
antihistamnicos no sedantes (como la
terfenadina) son empleados en el tratamiento
de la rinitis alrgica y en condiciones agudas
en la piel.

Frmaco antiulceroso que acta inhibiendo la


secrecin cida gstrica basal y nocturna por
la inhibicin competitiva de la accin de la
histamina sobre los receptores H2 en las
clulas parietales. Tambin bloquea los
receptores H2 en el tejido vascular.
Dexametasona
La
dexametasona
es
un
agente
antiinflamatorio esteroideo.
Estos son
dependientes de la sntesis de protenas de
novo, de esta manera, es necesario un
pretratamiento (ideal de 2 horas) con ellos para
producir la inhibicin del edema que se
observa en el conejo. Los esteroides inhiben
el metabolismo del cido araquidnico por
medio de la produccin de lipocortina, enzima
que inhibe a la fosfolipasa A2. Se sugiere que
otra protena, la vasocortina, se produce y
acta inhibiendo la formacin del edema. Los
esteroides pueden suprimir la respuesta
inflamatoria por medio de una variedad de
mecanismo. Tambin tiene un pequeo efecto
vasodilatador en el componente inflamatorio;
sin embargo, inhiben la expresin de
glicoprotenas adhesivas en las clulas
endoteliales.
Edema
Es la presencia de grandes cantidades
anormales de fluidos en los espacios tisulares
intercelulares del cuerpo, usualmente descrito
en la acumulacin de fluidos en los tejidos
subcutneos. El edema puede ser localizado,
debido a obstruccin linftica o a una
permeabilidad vascular aumentada; o puede
ser sistmico, debido a enfermedades como la
insuficiencia renal o cardiaca.
La acumulacin de fluido en el edema es
designada de acuerdo al sitio; por ejemplo, la

Histamina
Principal fuente: Mastocitos y basfilos.
Receptores: H1 (note que el edema es inhibido
por el antagonista H1, mepiramina; pero no por
el antagonista H2, cimetidina).

HOE 140
Antagonista del receptor B2 de la bradicinina.
Inhibe la formacin de edema inducida por la
bradicinina. Los antagonistas de cininas estn
bajo investigacin para su uso en situaciones
alrgicas y dolorosas.
Inhibicin de la sntesis de protenas
El uso de agentes como la ciclohexamida
produce la inhibicin de la sntesis de
protenas. Esto puede inhibir la sntesis de
novo de los mediadores de la inflamacin
como la interleucina 1.
Interleucina 1 (IL-1)
Principal
fuente:
Clulas
inflamatorias,
especialmente macrfagos. Papel patolgico:
bajo estudio, evidencia de su participacin en
las enfermedades inflamatorias crnicas. Los
efectos son dependientes de la sntesis
proteica de novo y as de su lento inicio (1-2h)
e inhibida por los inhibidores de sntesis de
protenas (cicloheximida). Activa las clulas
endoteliales para estimular la expresin de
glicoprotenas (expresin de selectinas e
ICAM).
Interleucina 8 (IL-8)
Principal fuente: Clulas inflamatorias que
incluyen las clulas endoteliales.
Papel patolgico: bajo estudio. Es un potente
quimioatrayente de neutrfilos.
Leucotrieno B4 (LTB4)

16

Principal
fuente:
Clulas
inflamatorias,
especialmente neutrfilos. Papel patolgico:
bajo estudio. Es un potente quimio-atrayente
de neutrfilos. Un producto del metabolismo
por medio de la va de la 5-lipoxigenasa.
Inhibicin: Los esteroides inducen la sntesis
de lipocortina, la cual acta al inhibir la
fosfolipasa A2. Se dispone tambin de
inhibidores de la 5-lipoxigenasa.
Leucotrienos (LT) C4 y D4, LTD4
Producto
del
metabolismo
del
cido araquidnico por medio de la va de
la 5- lipoxigenasa.
Principal fuente: Alergias, evidencia de su
papel en el asma. Son broncoconstrictores
potentes.
Inhibicin
Los esteroides inducen la sntesis de
lipocortina la cual acta al inhibir la fosfolipasa
A2. Tambin hay inhibidores de la 5lipoxigenasa que se emplean actualmente en
el tratamiento de varias formas de asma.

de inflamacin y actan favoreciendo la


inflamacin (proinflamatorios).
Non steroidal anti-inflamatory drugs,
NSAIDs (Antinflamatorios no esteroideos,
AINEs)
Existe un amplio rango de antinflamatorios no
esteroideos que impiden la sntesis de
prostaglandinas y tromboxanos por medio de
la inhibicin de la ciclooxigenasa. El cido
araquidnico es convertido en prostaglandinas
vasodilatadoras cuando es inyectado en la piel
del conejo y as potenca la formacin del
edema. En los experimentos mostrados, la
indometacina y el ibuprofeno inhiben la
capacidad del cido araquidnico de potenciar
la formacin del edema, pero no de la PGE2.
Los AINES tambin tienen otros efectos, ya
que cuando el ibuprofeno es administrado
sistemticamente al conejo, puede inhibir la
acumulacin de neutrfilos.
Platelet activating factor, PAF
(Factor Activador de Plaquetas)
Principal fuente: Tipos de inflamacin celular
severos.

Mediador
Una sustancia qumica (sustancia transmisora)
que induce actividad en un tejido excitable,
como nervio o msculo.

Receptores: Receptores especficos del PAF,


efecto antagonizado por antagonistas del PAF
como WEB 2086.
Papel patolgico: Bajo estudio.

Mepiramina
Prostaglandina E2 (PGE2)
Es un antagonista de los receptores H1 de
histamina. Inhibe la formacin de edema
inducida por la histamina. No tiene utilidad
clnica, solo se usa como una herramienta
experimental.
N-formil-metionil-leucina-fenilananine
FMLP, por sus siglas en ingls)
Principal
fuente:
Paredes
celulares
bacterianas.
Es
un
poderoso
agente
quimiotctico.

Producto de la ciclooxigenasa y del cido


araquidnico que incrementa el flujo sanguneo
en los sitios de inflamacin. Esto puede
producir la potenciacin de la respuesta
inflamatoria. Tambin est involucrado en los
procesos dolorosos.

Sustancia P (tambin conocida como


pptido relacionado con la neurocinina A)
Principal fuente: nervios sensitivos.

Neutrfilo
Es un granulocito, leucocito que normalmente
acta protegiendo al organismo (por ejemplo,
una invasin bacteriana). Los neutrfilos se
pueden acumular en gran cantidad en los sitios

Receptores: Neurocinina NK-1, NK-2 y NK-3;


cuando se activan los receptores NK-1 en las
clulas endoteliales producen el aumento de la
permeabilidad microvascular en las piel de
rata, cobayo y humana, pero no la del conejo.

17

No se observa actividad de la sustancia P en la


piel del conejo (el NB 5-HT es de alguna
manera dbil en el conejo, pero potente en
otras especies). La sustancia P tambin puede
activar a los mastocitos.
Papel patolgico: bajo estudio, evidencia de
estudios animales de su papel en la
inflamacin y el dolor.
Tumor Necrosis Factor (TNF). Factor de
necrosis tumoral
Principal
fuente:
Clulas
inflamatorias,
especialmente macrfagos. Papel patolgico:
bajo estudio, evidencia de su papel en
enfermedades
inflamatorias
crnicas,
mecanismos similares a los de la IL-1.

IX LECTURAS RECOMENDADAS

Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Gardner P.


Pharmacology. 5a. ed. New Cork: Churchill
Livingstone, 2003.
Rodrguez Carranza R. Frmacos tiles en el
tratamiento de los procesos inflamatorios. En:
Gua de Farmacologa y Teraputica. 2
edicin. Rodrguez R, Campos AE, Vidrio H
(eds). McGraw-Hill Interamericana, 2009: 9198.
NOTA: Proceda a la evaluacin de esta
sesin.
Ingrese
a
la
siguiente
direccin:
www.facmed.unam.mx/encuestas/farmacolo
gia/practicas.
- De respuesta a las preguntas que ah se
enlistan. Su opinion ser considerada y
favorecer el mejoramiento de la educacin
farmacolgica. Gracias por su participacin.

Golan DE, Tashjian AH, Armstrong EJ,


Armstrong AW. Principles of pharmacology: the
pathophysiologic basis of drug therapy. 2a. ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005.

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