COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD.

El MHC fue descubierto por su papel en el rechazo de trasplantes entre ratones. En el ser humano se le denomina HLA
(antgeno leucocitario humano), debido a que son antgenos formados por molculas que se encuentran en la superficie
de casi todas las clulas de los tejidos. Cumplen la funcin de diferenciar lo propio de lo ajeno y aseguran la respuesta
inmune.
En seres humanos, el HLA se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3). El brazo corto del cromosoma
posee una regin centromrica y una regin telomrica. Dentro de la regin telomrica se hallan los genes que codifican
la REGIN I del MHC, en sta se incluyen todos los genes que codifican para las molculas del MHC clase I, las cules
son: HLA A, HLA B Y HLA C, que son las molculas clsicas del MHC I, as como molculas no clsicas, a saber: HLA F,
HLA G ( relacionada con la inmunidad del feto durante el embarazo, presente en el trofoblasto, se une a clulas Natural
Killer NK para promover su apoptosis); entre otras. Dentro de la regin centromrica se hallan los genes que codifican la
REGIN II del MHC, en sta se incluyen todas las molculas clsicas del MHC clase II, las cules son: HLA DP, HLA DQ y
HLA DR. Otras molculas codificadas en sta REGIN II son: HLA DM y HLA DO, que son molculas no clsicas, as
como las molculas LMP 2 y LMP 7 (relacionadas con el proteasoma), TAP1 y TAP2. Entre la REGIN I y la REGIN II del
MHC, existe una REGIN III del MHC, que se encarga de codificar protenas del complemento (C2, C4A, C4B, Factor B),
protena de shock trmico (HSP 70), TNF alfa y TNF beta, as como 21 hidroxilasas de esteroides, que son las molculas
del MHC tipo III.

CROMOSA 6p HUMANO.

Los genes del MHC se heredan de forma autosmica codominante, esto quiere decir que los alelos (variantes del gen)
heredados de ambos progenitores, se expresan de manera equivalente.
Al conjunto de alelos del MHC heredados de uno de los progenitores, se le conoce como haplotipo.
Los genes del MHC son muy polimrficos, lo que significa que existen muchos alelos diferentes en los distintos
individuos de la poblacin. El polimorfismo es tan grande que en una poblacin mixta no existen dos individuos que
tengan el mismo juego de genes y molculas MHC. El polimorfismo se exhibe en los dominios de las molculas del MHC
que conforman la regin del surco, donde se expone al pptido para ser presentado al linfocito.
Las molculas del MHC se asocian a enfermedades autoinmunes. HLA A3 a hemocromatosis, HLA B27 se asocia a
espondilitis anquilosante y uvetis anterior aguda, HLA B35 a tiroiditis subaguda, HLA Cw6 a psoriasis, HLA DR2 a
esclerosis mltiple y sndrome de Goodpasture, HLA DR2/DR3 a lupus eritematoso generalizado, HLA DR3/DR4 a
diabetes tipo I, HLA DR4 a artritis reumatoide y pnfigo vulgar.

CARACTERITICAS DE LAS MOLCULAS DEL MHC.

MOLECULAS DEL MHC I.
Las molculas clsicas del MHC I son HLA A, B y C. Las no clsicas son HLA E, F
y HLA-G (relacionada con la inmunidad del embrin). La HLA H no clsica
est implicada en el metabolismo del hierro. El MHC I se encuentra en todas
las clulas nucleadas. El MHC I presenta pptidos procesados al linfocito
citotxico CD8+.
Las molculas del MHC I tiene solo UNA CADENA codificada en el brazo corto
del cromosoma 6: la cadena ALFA. La cadena ALFA pesa 44-47 KDa. La
cadena ALFA posee 3 dominios: 1, 2 y 3. Los residuos polimrficos del
MHC I se hallan en los dominios 1 y 2, cada dominio posee 90 residuos y
ambos dominios (1 y 2) forman la hendidura de unin del pptido que
mide 3 nm por 1.2 nm. Los pptidos presentados son de 8 a 11 residuos. En
el dominio 3 de la cadena alfa se une el correceptor del linfocito T CD8+.
El dominio 3 se ancla a la clula, posee una regin transmembrana de 25
aminocidos hidrfobos y una regin intracelular de 30 aminocidos.
Como la cadena ALFA es incompleta, para que la molcula del MHC I posea estabilidad, se une a ella un polipptido: la
2 microglobulina. La 2 microglobulina es codificada por el cromosoma 15, pesa 12 KDa.
Las molculas MHC I y la 2 microglobulina son miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas.
La molcula MHC I es un heterodmero, que consta de la cadena , una 2 microglobulina y un pptido antignico
unido, y la expresin estable de las molculas MHC I en la superficie celular, requiere los 3 componentes.
El IFN , IFN e IFN ; TNF y TNF aumentan la expresin celular del MHC I.
PROCESAMIENTO ANTIGNICO LIGADO AL MHC I.
ANTIGENOS ENDGENOS: VIA CITOSLICA.
Los pptidos derivan de protenas citoslicas, sintetizadas en clulas nucleadas, procesan protenas vricas o de
bacterias intracelulares; as como las que estn en fagosomas. La presentacin antignica es a linfocitos T CD8+. La
unin del pptido con su MHC es cotraduccional, es decir, se une el pptido al instante que se sintetiza la molcula del
MHC clase I.
Las protenas que sern destruidas y procesadas, estn marcadas con la UBIQUITINA. Las protenas ubicuitinizadas son
llevadas hacia el PROTEASOMA INMUNE. El proteasoma es un complejo enzimtico con actividad proteasa que se
encarga de degradar protenas citoslicas, en un proceso dependiente de ATP. El Proteasoma Inmune est compuesto
por dos subunidades: LMP 2 y LMP 7. Ambas subunidades son codificadas por la regin II del cromosoma 6. La
transcripcin de ambas subunidades y por consecuente la formacin del Proteasoma Inmune, son inducidas por IFN y
el TNF .
Los pptidos generados por el proteasoma inmune, se transportan al retculo endoplsmico mediante el
TRANSPORTADOR ASOCIADO AL PROCESAMIENTO ANTIGENICO (TAP). El TAP es sintetizado gracias a la transcripcin
de los genes TAP 1 y TAP 2, ambos al lado de los genes LMP 2 y LMP 7, que se encuentran en la Regin II del cromosoma
6p. La transcripcin de TAP 1 y TAP 2 es estimulada por IFN . El TAP transporta pptidos hidrfobos y bsicos, de 8 a 16
aminocidos.
En el lado luminal del retculo endoplsmico, la protena TAP se une de manera no covalente a las molculas del MHC I
recin sintetizadas mediante la Tapasina y ERp57.
Las molculas del MHC I recin sintetizadas, llevan un proceso de ensamblaje.
Antes de que el MHC I se exprese en la membrana celular, en el retculo endoplsmico participan varias molculas
chaperonas (acompaantes) que preparan a la molcula MHC I. La cadena recin sintetizada se pliega de manera
correcta gracias a la protena chaperona Calnexina, la cual libera a la cadena cuando se une a ella la 2
microglobulina.
Finalmente, la Calreticulina, ERp57 y Tapasina permiten que un pptido, a travs de sus extremos amino y carboxilo
terminal e idealmente de 9 residuos (recortado por ERAAP), se una al surco del MHC I, que lo forman los dominios 1 y
2. El pptido es expuesto en la membrana de clulas nucleadas, y el dominio 3 de la clula se une al correceptor CD8
de linfocito T citotxico.

CARACTERITICAS DE LAS MOLCULAS DEL MHC.

MOLECULAS DEL MHC II.
Las molculas clsicas del MHC II son HLA DP, DQ Y DR. Las no clsicas son HLA
DM, DO.
El MHC II se encuentra en todas las clulas presentadoras de antgenos, como
linfocitos B, macrfagos y clulas dendrticas. El MHC II presenta pptidos
procesados al linfocito cooperador CD4. Las molculas del MHC II son las que
exhiben el mayor polimorfismo.
Las molculas del MHC II tiene DOS CADENAS: la cadena ALFA y la cadena BETA.
La cadena alfa y la cadena beta son codificadas por el cromosoma 6p. La cadena
ALFA pesa 34 kDa y la BETA 32 KDa. La cadena alfa posee dos dominios: 1 y 2.
La cadena Beta posee dos dominios: 1 y 2.
Los residuos polimrficos del MHC II se hallan en los dominios 1 y 1, y ambos
dominios (1 y 1) forman la hendidura de unin del pptido. Los pptidos
presentados son de 10 a 30 residuos. En el dominio 2 se une el linfocito
cooperador CD4+.
La molcula MHC II es un heterodmero, que consta de la cadena , la cadena y un pptido antignico unido, y la
expresin estable de las molculas MHC II en la superficie celular, requiere los 3 componentes.
Los linfocitos NK y los linfocitos T producen IFN que induce la expresin celular del MHC II.
En los linfocitos B, la expresin del MHC II est ligada a la Interleucina 4 (IL 4).

PROCESAMIENTO ANTIGNICO LIGADO AL MHC II.

ANTIGENOS EXGENOS: VIA ENDOSOMAL O ENDOCTICA.
Los pptidos derivan de antgenos proteicos que son captados e internalizados en endosomas de Clulas Presentadoras
de Antgenos (APC), como linfocitos B, macrfagos y clulas dendrticas.
Los endosomas son vesculas intracelulares con un pH cido que contiene enzimas proteolticas, como las catepsinas tiol
y aspartil proteasas. Hay endosomas tempranos (pH 6 a 6.5), endosomas tardos (pH 5 a 6) y lisosomas (ph 4.5 a 5). Los
microbios son internalizados tambin en Fagosomas.
La presentacin antignica es a linfocitos T CD 4. La unin del pptido con su MHC es postraduccional, es decir, se une
el pptido despus de que se sintetiza la molcula del MHC clase II.
Las molculas del MHC II son sintetizadas en el Retculo Endoplsmico, el plegamiento correcto de la molcula del MHC
II es facilitada por la chaperona calnexina. Recordemos que las molculas del MHC tipo I tambin son sintetizadas en
el Reticulo endoplsmico, y es ah donde las molculas del MHC I recin sintetizadas son cargadas con pptidos. Por lo
tanto, el MHC II recin sintetizado no debe cargar pptidos en el Retculo Endoplsmico, lugar donde slo carga
pptidos el MHC I. Por consiguiente, las molculas del MHC II tienen bloqueada la regin del surco o la hendidura de
carga de pptidos. Esta accin es lograda gracias a la Cadena Invariante CD 74. Entonces, la Cadena Invariante forma
un trmero con las cadenas y de las molculas del MHC II y bloquea el sitio de unin de pptidos endgenos, que
slo deben ser cargados por el MHC I. La cadena Invariante CD 74 tambin gua el transporte de molculas MHC II a las
vesculas endocticas, y es ah donde cargarn pptidos las molculas del MHC II. La Cadena Invariante es degradada por
Catepsina S conforme llega a los compartimientos endocticos, dejando un residuo de 24 aminocidos en el surco de
unin al pptido del MHC II, llamado CLIP. Finalmente, el CLIP es removido por la molcula MHC II no clsica HLA DM,
y a su vez, la HLA DM es regulada mediante la molcula MHC II no clsica HLA DO.
La HLA DO es expresada en linfocitos B, y su expresin NO es inducida por IFN .
La unin HLA DM y HLA DO es reducida por un pH cido.
Una vez removido el CLIP por la HLA DM, el pptido de 10 a 30 residuos se une al surco formado por los dominios 1 y 1
de las molculas del MHC II en el endosoma, a travs de puentes de hidrgeno, y posteriormente es expuesto en la
membrana de clulas presentadoras de antgenos, y el dominio 2 de la clula se une al correceptor CD4 de Linfocito T
Cooperador.

LA MOLCULA CD 1.
Durante la infeccin por Mycobacterium tuberculosis, el macrfago es la clula hospedera de la micobacteria,
localizndose especialmente en el fagosoma temprano, el cual no es acidificado debido a que la micobacteria inactiva la
bomba de protones. Esto retarda el proceso de maduracin del fagosoma permitiendo a la micobacteria residir
indefinidamente dentro del macrfago. Los componentes de la pared celular de la micobacteria son presentados por las
molculas CD 1, ejemplos de estos componentes son Lipoarabinomanano y cidos miclicos.
Las molculas CD1 son expresadas en clulas presentadoras de antgenos (CPA), como macrfagos y clulas dendrticas.
Presentan lpidos, glicolpidos y lipopptidos a linfocitos NK T.
Las molculas CD1 son codificadas en el brazo largo del cromosoma 1, locus 22 y 23 (1q22-23). Los genes que codifican a
las molculas CD 1 son inducidos por IL 3 y GM CSF. Existen 5 subtipos: CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, CD1e. Estas molculas
a su vez, estn organizadas en 2 grupos.
El grupo 1 posee a las molculas CD1 a, CD1 b, CD1 c y CD1 e. Son expresadas en CPA como Langerhans, clulas
dendrticas y monocitos. Sus ligandos son micolatos, glicolpidos, lipopptidos, sulfoglicolpidos y ganglisidos; y estas
molculas lipdicas a su vez son presentadas por el CD1 a linfocitos NK T.
El grupo 2 posee a la molcula CD1 d, expresada en clulas epiteliales. Sus ligandos son Glicoesfingolpidos y
Glicofosfolpidos; y estas molculas lipdicas son presentadas por el CD1d a linfocitos NK T.
La estructura de la molcula CD 1 es similar a la del MHC I, ya que posee una cadena: la cadena ALFA. Su cadena alfa a
su vez, posee 3 dominios: 1, 2 y 3. Los dominios 1 y 2 forman el surco para el alojamiento del lpido. Este surco
est recubierto por aminocidos hidrofbicos, y por esta razn une ligandos antignicos de naturaleza hidrofbica. Por
sta razn los antgenos que presentan las molculas CD1 son lpidos y glicolpidos. El sitio de unin hidrofbico de estas
molculas lipdicas son sus colas hidrofbicas.
La molcula de CD1 tambin posee una 2 microglobulina, que le confiere estabilidad a la cadena alfa.
Las colas hidrofbicas que se alojan en el surco de la molculas CD1 poseen aproximadamente 10 Carbonos, pero la
cantidad vara de acuerdo a la isoforma de la molcula CD1, por ejemplo, la isoforma CD1 b transporta lpidos con
cadenas hidrofbicas muy largas (micolatos), llegando a tener hasta 80 carbonos.
La molcula del CD1 posee adems, una cola intracitoplasmtica con la secuencia YXXZ, donde Y es tirosina, X es
cualquier aminocido y Z es un aminocido hidrofbico. En esta secuencia se unen las Protenas Adaptadoras AP2 y AP3,
lo cual facilita la localizacin de las molculas CD1 en compartimentos endosomales.

PROCESAMIENTO ANTIGNICO DE LPIDOS MEDIADO POR CD1.

Al igual que las molculas del MHC, las molculas CD1 son sintetizadas en el Retculo Endoplsmico. El procesamiento
antignico de las molculas CD1 se parece al procesamiento antignico ligado al MHC II, es decir, es dependiente de
endosomas tempranos, endosomas tardos y lisosomas.
La molcula CD1 es sintetizada en el retculo endoplsmico. A la cadena de la molcula CD1 recin sintetizada se le
une calnexina y calreticulina, para su adecuado plegamiento. Posteriormente se le une la 2 microglobulina, con lo cual
se desprende la calnexina y la calreticulina.
El CD1 recin sintetizado, curiosamente se le une en el retculo endoplsmico un lpido endgeno mediante la Protena
Transportadora de Lpidos, para viajar a la superficie celular y ser presentado.
Posteriormente el CD1 con el lpido endgeno, es internalizado en un proceso clatrina dependiente, y en el endosoma
se le unen al CD1 las Protenas Adaptadoras AP2 y AP3.
La permanencia en el endosoma de las molculas CD1 se debe a la unin de las protenas adaptadoras AP2 y AP3 en la
secuencia intracitoplasmtica YXXZ.
Los lpidos exgenos son captados del exterior por receptores de tipo basurero, receptores de manosa o receptores del
complemento como CR3. Son transportados al interior de endosomas.
En el endosoma el lpido endgeno es removido, mientras que los lpidos exgenos son cortados en monmeros por
glicosidasas, posteriormente los lpidos con colas hidrofbicas de 10 Carbonos se unen al CD1, los cules son
transferidos al surco del CD1 por la Protena Transportadora de Lpidos y la Protena Activadora de Esfingolpidos.
Finalmente el CD1 viaja a la superficie celular para presentar lpidos exgenos a linfocitos NK T.

OTRAS MOLCULAS NO CLASICAS DEL MHC.

MIC A y MIC B.
Son molculas no clsicas del MHC tipo I, no poseen la 2 microglobulina. Son codificadas por los genes MIC A y MIC B
en el cromosoma 6, en la regin I del MHC. Son protenas inducidas por estrs y expresadas en clulas tumorales. Su
ligando es el DAP10/NKG2D de las clulas NK. Este receptor posee secuencias YxxM, lo cual produce la activacin de las
clulas NK.
HLA E.
Molcula no clsica del MHC clase I asociada con la 2 microglobulina. Tienen un limitado polimorfismo.
Las clulas NK expresan el CD94/NKG2A-B-C, un receptor de Lectina tipo C, reconoce al HLA E. La unin de
CD94/NKG2A-B al HLA E inactiva a las clulas NK.
HFE (antes HLA H).
Molcula no clsica del MHC clase I asociada con la 2 microglobulina. Se cree que esta protena sirve para regular la
absorcin del hierro mediante la interaccin del receptor de transferrina con la transferrina. El trastorno de
almacenamiento de hierro Hemocromatosis hereditaria, es un desorden autosmico recesivo que suele ser resultado
de defectos en el gen HFE, al haber una mutacin en el aminocido 282, cambindose una Cys por una Tyr. La HLA H se
expresa principalmente en las criptas del intestino delgado, lugar donde ocurre la mayor absorcin de hierro.
HLA G.
Molcula no clsica del MHC clase I asociada con la 2 microglobulina. El HLA G se expresa en el citotrofoblasto. Las
clulas NK expresan el KIR, un receptor que reconoce al HLA G. La unin del KIR al HLA G inactiva a las clulas NK. Este
paso es importante para favorecer la tolerancia en el embrin durante el embarazo. El HLA G tambin va a estimular en
el trofoblasto la produccin de factores estimulantes del crecimiento de la placenta.
FcRn.
Es una molcula no clsica del MHC clase I, asociada a 2 microglobulina. El FcRn se expresa en la placenta, ayuda al
transporte de IgG de la circulacin materna a la fetal. FcRn une IgG a un pH cido de 6.0 a 6.5. FcRn enlaza IgG desde el
lumen intestinal y la libera a la circulacin sangunea, jugando un papel importante en su recuperacin en el neonato.
Los receptores FcRn en los endosomas tempranos endocitan la IgG mediante un mecanismo de pinocitosis,
transportndose despus a la superficie de clulas endoteliales cuando existe un pH bsico. Esto impide que la IgG sufra
una lisis en los lisosomas.

Bibliografa.
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Isabel SadaOvalle, Luis TorreBouscoulet, Mara del Carmen JimnezMartnez, Salvador MartnezCairo, Edgar Zenteno-Galindo, Ricardo
Lascurain-Ledesma; La va de CD1 y la activacin de clulas T NK hacia los antgenos glicolipdicos de Mycobacterium tuberculosis. Gaceta mdica
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Antonioni de Jess Ortega Luis.