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DE LA SALUD
Escuela Profesional de
Tecnologa Mdica
CURSO: BIOQUMICA CLNICA I
TEMA: LIPOPROTINAS PLASMATICAS
ESTUDIANTES:
FERNANDO CASANCA V.
KATHERINE SOTOMAYOR R.
JIMMY CESPEDES R.
Abancay Apurmac
2015
Lipoproteinas Plasmaticas
La importancia de las alteraciones en el metabolismo lipdico radica principalmente en
su asociacin con la aterosclerosis, forma de arteriosclerosis caracterizada por el
acmulo de material lipdico, especialmente colesterol, en la pared de las arterias de
mediano y gran tamao, con un desarrollo lento, progresivo y silencioso hasta que la
lesin alcanza un tamao capaz de producir isquemia. La enfermedad coronaria o
cardiopata isqumica (CI) es la principal complicacin clnica de la aterosclerosis,
proceso multifactorial que se desarrolla por la interaccin nociva entre el colesterol, las
lipoprotenas plasmticas, los monocitos-macrfagos, las plaquetas y las clulas
endoteliales y musculares lisas de la pared arterial.
Las grasas representan el 40 por ciento de la ingesta energtica en nuestra poblacin.
Una elevada proporcin son triacilglicridos y en menor medida fosfolpidos, colesterol
y otros esteroles. A nivel de la luz intestinal y por accin de una serie de lipasas y
esterasas, estos lpidos compuestos son hidrolizados y absorbidos por la mucosa,
donde se reesterifican y son exportados a la circulacin para su distribucin a los
diferentes tejidos. Pues bien, estos lpidos son transportados en sangre en forma de
lipoprotenas.
Lipoprotenas plasmticas
A diferencia de los cidos grasos libres, que se asocian a la albmina, los triglicridos
y los steres de colesterol se asocian con fosfolpidos y colesterol libre y con protenas
especficas (apolipoprotenas) para constituir las denominadas lipoprotenas. stas
presentan una forma subesfrica donde los lpidos ms apolares se sitan en el
interior de la partcula, mientras los fosfolpidos y las apolipoprotenas ocupan la
superficie de la misma, facilitando la estabilidad del conjunto en el medio acuoso. Su
misin es transportar triglicridos y colesterol de unos tejidos a otros, aunque no
puede desdearse su funcin como transportadoras de vitaminas liposolubles -retinol
acetato, tocoferol y carotenoides- y de otras molculas de inters biolgico.
Clsicamente se distinguen cuatro grandes clases de lipoprotenas plasmticas
atendiendo
sus
propiedades
fsicoqumicas
(ver
Tabla
I).
Mediante
TABLA I.
CARACTERSTICAS GENERALES Y COMPOSICIN DE LAS LIPOPROTENAS
PLASMTICAS
Quilomicrones VLDL IDL
Densidad (g/ml)
<0.95
Dimetro (nm)
Migracin
100-500
origen
electrofortica
Composicin (%)
Protena
0,5-2
Triglicrido
85
colesterol
2
esterificado
colesterol libre 2
Fosfolpido
7
Apolipoprotenas
(%)
A-I
A-II
A-IV
B-100
B-48
C-I
C-II
C-III
E
apo(a)
0,95-
1,006-
1,006
1,019
LDL
HDL2
1,019-1,063 1,063-1,125
HDL3
1,125-1,21
1,051,11
9-12
6-9
21-26
pre- -
pre-
8
55
19
23
22
6
40
5
56
3
30
5
12
29
42
17
13
35
7
18
9
19
22
8
33
5
3
25
9
21
70
10
65
20
1
0-5
0-1
10
35-40 45-50 95-100
20-25
5-10
15
35-40
5
Lp(a)
3
7-8
35-40
5-10
1
5
30-35
10-15
40-60
1
1
10
1-10
1
1
5
1
40-60
La otra tcnica que se utiliza para la separacin de las lipoprotenas y se utiliza con
fines analticos es la electroforesis de zona. La variacin en la abundancia y en el tipo
de apolipoprotenas entre las distintas lipoprotenas hace que presenten distinto punto
isoelctrico y, por lo tanto, diferente movilidad electrofortica (ver Tabla I). Si se
practica una electroforesis del plasma en un gel de agarosa, por ejemplo, y se tien los
lpidos, aparecen tres bandas, de menor a mayor movilidad hacia el nodo: , que
corresponde a las LDL; pre-, que corresponde a las VLDL, y a, que se corresponde
con las HDL. No es habitual que haya quilomicrones si la muestra de plasma se ha
tomado de un individuo en ayunas de 12 h, pero en el caso de que haya, se localizan
en el origen de la electroforesis por su gran tamao, que les impide penetrar en el gel.
Tambin pueden llegar a distinguirse los cidos grasos libres asociados a la albmina,
en una banda de mayor migracin que la a. La Lp(a) tiene una movilidad pre-, igual
que las VLDL, de manera que pasa desapercibida si se analiza el plasma total (de ah
que tambin se denominara lipoprotena pre- oculta); por otra parte, su densidad
cabalga entre LDL y HDL2, as que para identificarla clsicamente se ha procedido al
anlisis electrofortico de la fraccin de densidad superior a 1,006 g/ml; si el plasma
contiene Lp(a), aparece una banda con movilidad pre- en esa fraccin. Actualmente,
se dispone de anticuerpos especficos contra ella, de manera que se utilizan mtodos
inmunolgicos para su identificacin y cuantificacin.
Apolipoprotenas
Las apolipoprotenas desempean un importante papel en el metabolismo de las
lipoprotenas por cuanto no slo mantienen su estructura sino que tambin determinan
su destino. Se han indentificado ms de diez apolipoprotenas distintas, cuyas
caractersticas ms sobresalientes se indican en la Tabla II y su presencia en las
distintas lipoprotenas en la Tabla I. Digamos que son numerosas las protenas que en
algn momento pueden asociarse a las lipoprotenas (por ejemplo, la propia albmina,
enzimas que actan sobre los lpidos, protenas inhibidoras de proteasas, etc) pero no
se consideran apolipoprotenas porque su papel biolgico no es formar parte integral
de la lipoprotena. Las apolipoprotenas contienen numerosos dominios con estructura
de hlice a anfiptica, con una cara hidrofbica que interacciona con los lpidos de la
lipoprotena y otra polar que se encara hacia el medio acuoso, disposicin que
estabiliza la partcula. Las apolipoprotenas A, C y E tienen numerosos de esos
dominios a lo largo de su estructura y presentan una alta analoga, de lo que se
deduce que estn relacionadas evolutivamente; la apo B y la apo D son singulares,
con una secuencia aminoacdica y una estructura gnica muy diferente.
TABLA II.
CARACTERSTICAS DE LAS PRINCIPALES APOLIPOPROTENAS
Apolipoprotenas
Masa
molecular Concentracin
(kDa)
plasma (mg/dl)
en
Funcin
A-I
28.300
100-150
A-II
17.400
30-50
Estructura HDL
A-IV
45.000
15
Activador LCAT
B-100
549.000
70-90
B-48
264.000
<5
Estructura quilomicrones
C-I
6.550
4-7
Activador LCAT
C-II
8.850
3-8
Activador LPL
C-III
8.750
8-15
Inhibidor LPL
34.200
3-6
apo(a)
300.000-800.000
0-200
receptor
Estructura
VLDL/LDL,
La
apo(a)
posee
numerosas
repeticiones
de
unos
dominios
Enzimas
La lipoprotena lipasa (LPL) es una acilglicerol ster hidrolasa sintetizada por mltiples
tejidos (excepto el hgado) y de accin extracelular. Funcionalmente, se encuentra
anclada al endotelio vascular a travs de glucosaminglicanos y ah hidroliza los
triglicridos de las lipoprotenas circulantes, quilomicrones y VLDL principalmente. Los
cidos grasos resultantes cruzan la barrera endotelial de una manera dirigida y son
captados por las clulas de los tejidos subyacentes. As, puede decirse que la LPL es
como la caa de pescar que echa la clula a la sangre cuando requiere cidos grasos;
pinsese que aquellas lipoprotenas de gran tamao nunca pueden alcanzar las
inmediaciones de las clulas de los tejidos, al no poder atravesar la pared de los
vasos. La forma activa de la LPL es dimrica y para su accin debe fijarse a la
lipoprotena, para lo cual parece interaccionar especficamente con la apo B y con los
fosfolpidos de la superficie; adems, requiere la presencia de apo C-II en la
lipoprotena, que es su activador fisiolgico. Cumplida su misin, se desprende del
endotelio y circula en sangre asociada a las lipoprotenas para ser eliminada por el
hgado; precisamente, la presencia de LPL sobre las lipoprotenas parece estimular su
interaccin con ciertos receptores de membrana, facilitando su captacin por las
clulas. La expresin de la LPL est regulada hormonalmente de manera
caracterstica y diferente en cada tejido; as, por ejemplo, la insulina activa la LPL en
tejido adiposo, de manera que en situacin de alimentacin los cidos grasos de los
triglicridos circulantes se dirigen principalmente a ese tejido; por otro lado, la
progesterona estimula la LPL de glndula mamaria y ello permite que en poca de
lactacin ese tejido se abastezca suficientemente de cidos grasos. La actividad global
de LPL en el organismo determina la tasa de hidrlisis de los triglicridos circulantes y,
as, cualquier deficiencia congnita o adquirida de esta enzima conduce a la
hipertrigliceridemia. El caso ms grave es la deficiencia de LPL, que en su condicin
homocigota produce la hiperpidemia tipo I o hiperquilomicronemia.. Un sndrome
similar se observa en la deficiencia de apo C-II. En esos casos debe restringirse el
consumo de cidos grasos de cadena larga y el de alcohol, que estimula la
lipognesis. No se dispone de un tratamiento eficaz para estimular la actividad de LPL,
salvo el ejercicio fsico, que produce un modesto incremento de la actividad de
msculo esqueltico. Los fibratos disminuyen la sntesis heptica de apo C-III y con
ello indirectamente estimulan la accin de la LPL.
La lipasa heptica endotelial (HL) se sintetiza en hgado y acta fisiolgicamente
anclada a los endotelios de los vasos que irrigan este rgano. Presenta actividad de
fosfolipasa A1, aunque in vitro tambin hidroliza triglicridos y monoglicridos. Sus
efectos sobre el metabolismo de las lipoprotenas son variados: acta sobre las
Receptores
El primer receptor de lipoprotenas que se identific fue el receptor LDL, a cargo de
Joseph L. Goldstein y Michael S. Brown en los aos 70, por lo cual recibieron el
premio Nobel en 1985. Se trata de una protena de membrana de 839 aminocidos,
con cinco dominios perfectamente diferenciados, tres de ellos expuestos hacia el
medio extracelular, uno que la ancla en la membrana y el ltimo citoplasmtico. El
dominio 1, en la regin N-terminal, es el de reconocimiento de la apo B-100 y la apo E
(de ah que tambin se denomine receptor B/E), presenta siete bucles caractersticos
estabilizados por puentes de cistinas y diversos aminocidos cidos. El dominio 2
presenta una alta homologa con el precursor del factor de crecimiento epidrmico; el
dominio 3 contiene diversos stios de glicosilacin; el 4 es la regin hidrofbica que
atraviesa la membrana; finalmente, el dominio 5 citoplasmtico interacciona con la
clatrina y permite que el receptor se localice precisamente en las denominadas fosas
de clatrina. Estas fosas tienen la propiedad de invaginarse formando endosomas que
contienen las lipoprotenas (LDL) unidas a sus receptores. Por un descenso del pH en
el endosoma, se disocian los complejos LDL-receptor; las molculas de receptor
recirculan hacia la membrana dentro de vesculas, mientras que el endosoma se
fusiona con lisosomas y las lipoprotenas son hidrolizadas a cargo de las enzimas
lisosomales. Los productos finales de esta hidrlisis -colesterol libre, cidos grasos,
aminocidos y tambin la vitamina E- son finalmente transferidos al citoplasma o a
otras estructuras para su utilizacin por la clula. Concretamente, el colesterol es
transferido a la membrana plasmtica -principal reservorio de este lpido- o al retculo
endoplasmtico, donde es esterificado por la acil-CoA: colesterol aciltransferasa
(ACAT), que permite la formacin de gotas lipdicas que se acumulan en el citosol. El
exceso de colesterol libre ejerce una serie de acciones reguladoras, como la inhibicin
de la biosntesis endgena de colesterol y la inhibicin de la actividad del receptor
LDL. Esta regulacin se ha esclarecido en los ltimos aos gracias tambin a la labor
del mecanismo antes indicado. Ahora bien, de acuerdo con ese mismo mecanismo,
cualquier agente que produzca una disminucin de la concentracin de colesterol libre
en el retculo, deber estimular la expresin del receptor. Pues bien, los cidos grasos
insaturados y especialmente el oleico en comparacin con los saturados estimulan la
accin esterificadora de la ACAT y, efectivamente, incrementan la actividad del
receptor LDL.
En los ltimos aos se han identificado toda una plyade de protenas de membrana
con analoga con el receptor LDL, que constituyen la familia del receptor LDL. A ella se
adscriben, entre otros, la protena relacionada con el receptor LDL o LRP y el receptor
VLDL. Ambas protenas poseen estructuras con alta homologa con el dominio rico en
cistenas del receptor LDL y se supone que ste es el dominio de reconocimiento, en
este caso de la apolipoprotena E. El LRP se expresa principalmente en hgado y ah
puede desempear un papel importante en el aclaramiento de las lipoprotenas
remanentes. Tambin se expresa en macrfagos y en cerebro, donde puede participar
en el activo metabolismo lipdico que se da en este tejido. El receptor VLDL se expresa
tambin en macrfagos y cerebro y, caractersticamente, en tejido adiposo y msculo,
donde puede facilitar la captacin de triglicridos a partir de las lipoprotenas ricas en
apo E. Muy recientemente se ha demostrado que este receptor permite la endocitosis
de la Lp(a). Ahora bien, la funcin de estos receptores es ms amplia que su accin en
el metabolismo de las lipoprotenas, por cuanto interaccionan con diversos tipos de
ligandos, por ejemplo, los complejos formados por los inhibidores de protesasas con
sus proteasas correspondientes.
Otro gran grupo son los denominados receptores barrenderos o "scavenger" (SR), de
los cuales se conocen dos familias: los SR-A y los SR-B. Los SR-A (actualmente
compuesto por las protenas SR-AI y la SR-AII) son protenas homotrimricas, con un
dominio prominente que tiene una alta homologa con el colgeno. De hecho se cree
que sta es la regin que interacciona con las lipoprotenas. Este tipo de receptor lo
presentan los macrfagos y fue identificado por primera vez tambin por los cientficos
Goldstein y Brown. Reconocen las lipoprotenas modificadas qumicamente o por
peroxidacin, con una aumentada carga negativa, pero tambin polianiones de diversa
naturaleza, includa la endotoxina, por lo tanto, su papel puede exceder el
metabolismo de las lipoprotenas. En cualquier caso, este receptor permite a los
macrfagos captar las LDL alteradas del medio. Es interesante tambin sealar que su
actividad, a diferencia del receptor LDL, no est regulada. Pues bien, dado que los
macrfagos pueden modificar las lipoprotenas -y otros materiales- como resultado de
su propia actividad oxidativa, ante seales que los activen estas clulas pueden
cargarse literalmente de colesterol procedente de las lipoprotenas, situacin que
ocurre en la lesin aterosclertica. La funcin de limpieza que ejercen los macrfagos
puede
volverse
en
contra
del
propio
organismo
cuando
aumenta
en
el
plasma,
desarrollndose
la
hiperlipidemia
tipo
del plasma por accin del receptor heptico LRP y quizs tambin por la participacin
del proteoglicano de heparn sulfato (HSPG), que interacciona con las lipoprotenas
retenindolas en la membrana. No obstante, el principal protagonista del aclaramiento
de las IDL por el hgado parece ser el receptor LDL, reconociendo no tanto la apo B100 sino la apo E de las mismas.
Una parte de las IDL, aproximadamente la mitad en condiciones fisiolgicas normales,
no son eliminadas por el hgado sino que permanecen en el plasma y sufren la accin
de la lipasa heptica y la prdida de las apolipoprotenas C y E. Las lipoprotenas
resultantes siguen conservando la apo B-100, son ligeramente ms densas que las
IDL y ricas en steres de colesterol: son las LDL.
Las LDL constituyen una reserva circulante de colesterol, con un tiempo de residencia
en el plasma de 2-3 dias. Cuando las clulas requieren colesterol, expresan el receptor
LDL en su membrana, el cual les permite captar las LDL mediante endocitosis. A
excepcin del hgado, que puede excretar el colesterol a la bilis o utilizarlo para la
sntesis de cidos biliares, y de las glndulas esteroidognicas, que lo destinan a la
sntesis de hormonas, los requerimientos de colesterol del resto de las clulas son
muy bajos puesto que nicamente lo utilizan para la formacin de membranas y, el
caso, es que tambin pueden sintetizarlo a partir de acetil-CoA. En coherencia con
ello, aproximadamente el 75 por ciento de las LDL del plasma acaban siendo
catabolizadas por el hgado. En cuanto a los receptores que protagonizan el
aclaramiento de las LDL, ms de dos tercios corresponde al receptor LDL.
La concentracin de cLDL en el plasma viene determinada por la tasa de produccin
de VLDL, por un lado, y la tasa de eliminacin de IDL y de LDL, por otro. Cuando el
hgado recibe un exceso de colesterol procedente de la dieta (a travs de los
quilomicrones remanentes y del receptor LRP, no regulado), se reprime la actividad del
receptor LDL heptico, por los mecanismos antes comentados, lo cual se agrava si
recibe cidos grasos saturados, que no favorecen la accin de la ACAT. Al tiempo, la
sntesis de triglicridos puede estar incrementada por efecto de una aumentada
lipognesis (por exceso de glcidos, etanol, etc) o por estmulos hormonales,
estimulndose la secrecin de VLDL. En estas circunstancias se produce claramente
un desbalance entre la tasa de entrada de colesterol al plasma en forma de VLDL,
aumentada, y la tasa de eliminacin de LDL a travs del receptor, disminuida, lo que
provoca el aumento de la concentracin de estas ltimas, causa principal de la
hipercolesterolemia. Se entiende entonces cmo debe modificarse la dieta con fines
profilcticos y teraputicos: reduccin del contenido de colesterol, de la proporcin de
cidos grasos saturados y del contenido calrico. El aclaramiento de las LDL puede
aumentarse farmacolgicamente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa que,
secundariamente estimulan la actividad del receptor LDL. Estos inhidores de la
sntesis de colesterol pueden incluso llegar a inhibir la produccin de VLDL, por lo que
su beneficio en el tratamiento de la hipercolesterolemia es doble.
en las
VLDL/LDL,
cedido a
los tejidos,
de las mismas, que tiene como causa ltima la deficiencia de ABC-1, que impide el
abastecimiento de colesterol a las HDL. Aunque el defecto no afecta primariamente a
las HDL, en este apartado de hipoalfalipoproteinemias tambin debe mencionarse la
deficiencia de LPL, que en su condicin homocigtica cursa con niveles
extremadamente bajos de HDL, probablemente debido al enriquecimiento de
triglicridos de las HDL, lo cual acelera su catabolismo. Ms frecuentes son los
descensos moderados de las HDL que, resumidamente, pueden tener origen en una
disminuida actividad de LPL o una hipertrigliceridemia por otras causas, donde
tambin se estimula la transferencia de triglicridos a las HDL por accin de la CETP y
aumenta su degradacin. En el otro extremo tenemos la deficiencia de CETP, donde
se produce hiperalfalipoproteinemia. En este caso es fcil entender el aumento de la
concentracin de HDL, ya que los steres de colesterol quedan confinados a las HDL,
donde se forman. Menos evidente es la causa del aumento de la concentracin de apo
A-I, en definitiva, del nmero de partculas de HDL; en el terreno de la especulacin
podra decirse que la falta de transferencia de triglicridos desde las VLDL/IDL a las
HDL, evita la accin de las lipasas sobre estas ltimas y, con ello, aumenta el tiempo
de residencia de la apo A-I en el plasma. Estas alteraciones dan luz sobre algunos de
los pasos metablicos que sufren estas lipoprotenas pero son muchos an los
aspectos que estn por descifrar, como el significado de las diferentes subpoblaciones
de HDL o los factores que controlan el trasiego de apolipoprotenas entre ellas.
Nota CETP: protena de transferencia de steres de colesterol