Professional Documents
Culture Documents
PLAZMA MEMBRANI
. • Zar trilaminar bir yapı gösterir.
. • Membranlar asimetriktir. Bu özellik lipidlerde olduğu kadar proteinlerde de izlenir.
. • Günümüzde membran yapısı “sıvı mozaik model” le açıklanmaktadır
.1. Lipidler
. • Hücre zarında en fazla fosfolipidler yer alır
. • Fosfolipidler içinde en fazla fosfatidil kolin yer alır.
. • Kolesterol genellikle membranlarda dışta içten fazladır.
. • TAG’ler (enerji deposu) ve kolesterol esterleri (kolesterol depo şekli) hiçbir zaman zar
yapısına girmezler.
2. 2. ProteinlerProteinler 2 şekilte zara yerleşir.
a) Membran yüzeyi ile gevşek bağlanan “periferal proteinler” (hemen her zaman enzim olarak
görev alırlar).
3. Karbonhidratlar
. • Karbonhidratlar zar yapısında hemen her zaman lipidlerle veya proteinlerle
NUKLEUS
MĐTOKONDRĐ
Mitokondriyal hastalıklar:
Leber’in Herediter Optik Nöropatisi (LHON):
Đlk tanımlanan mitokondriyal hastalıktır. Maternal kalıtımla iletilir. Genç erişkin dönemde optik sinir
ölümüne bağlı olarak ani görme kaybı şeklinde ortaya çıkar.
MĐTOKONDRĐYAL DNA MUTASYONLARI VE HASTALIKLAR
Hafif derecede baz değişimleri Ailesel sağırlık, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı
RĐBOZOMLAR
Ribozomlar tek tek granüler veya poliribozomlar halinde bulunabilirler. Bir poliribozomun her bir ribozomu
mRNA’nın bir fibrilince tutulmaktadır. Ribozomlar protein sentezi sırasında şifreyi çözmede veya
tanımada önemli roller oynarlar. Serbest sitoplazmik ribozomlar, hücre içinde kullanılacak hücre dışına
çıkmayacak sitoplazmik mitokondriyal, peroksizomal proteinler ve enzimler gibi proteinleri sentezler.
GER’un üzerindeki ribozomlar hücre dışında kullanılacak zar proteinleri, fibröz proteinler gibi proteinleri
sentezler
Bu tipte ribozomlar bulunmaz. Steroid sentez eden hücrelerde (renal korteks hücreleri), nötralizasyon
ve detoksifikasyon yapan hücrelerde (KARACĐĞER) bolca bulunur.
Görevleri:
. • Lipid (Fosfolipid, triaçilgliserol) sentezi olarak sıralanabilir
. • Sterol sentezi
. • Membran sentezi
. • Detoksifikasyon
. • DER ve GER’da glukoz 6-fosfataz enzimi bulunması nedeni ile glikojenin parçalanmasını
sağlarlar.
GOLGĐ
. • Endoplazmik retikulum ile plazma membranı arasında yer alan yassılaşmış membranlı
veziküllerdir.
. • Golgi kompleksi glikolizasyon, sülfatasyon, fosforilasyon ve proteinleri sınırlı basit
bileşiklere ayırmada rol oynar. Böylece proteinleri membran yapılarına yerleştirir veya diğer organellere
gönderir veya hücreden dışarı gönderir.
. • Bundan başka paketlemeyi, konsantrasyonu ve salgı ürünlerinin birikimini başlatır.
LĐZOZOM
. • Sadece hayvan hücrelerinde yer alan lizozomlar çift tabakalı zarla çevrilidir.
. • Eritrositler hariç tüm hücrelerde yer alır
. • Nükleik asit, protein, karbonhidrat ve lipidleri parçalayan asidik ph’da etkili hidrolitik
enzimleri içerirler. Lizozomlar sindirilecek maddeleri endositozla alırlar.
. • Lizozomal enzimler glikoproteindir ve golgide yapılırlar.
PEROKSĐZOM
Her aminoasidin (Prolin hariç) α-karbon atomuna bağlı bir karboksil grubu, bir amino grubu ve farklı bir
yan kolu (R grubu) vardır.
Sadece prolin ve hidroksiprolin iminoasit yapısındadır. Her ikiside halkasal R grubu içerirler ve primer
amin grubuna ek olarak sekonder amin grubu da (imino grup adı verilir) içerirler.
Glisin istisna olarak tutulacak olursa geri kalan 19 aminoasiddeki α-karbon atomu asimetrik karbon
atomudur.
Kapalı formülleri aynı, uzaydaki konfigürasyonları birbirinden farklı olan moleküllere izomer adı verilir. Bir
molekül izomeri olabilmesi için tek bir şart vardır: “Molekülün asimetrik karbon atomu olmalıdır” .
Moleküllerin asimetrik karbon atomu sayısı kadar izomeri bulunur ve 2n olarak (n = asimetrik karbon
atomu sayısı) formülize edilir.
Đzolösin ve treonin aminoasitlerinin 2 tane asimetrik karbonu vardır ve 4 izomeri bulunur. Glisinin
asimetrik karbonu bulunmaz ve izomeri yoktur. Diğer tüm aminoasidler 1’er asimetrik karbon
atomu ve 2’şer izomer içerirler.
Asimetrik karbon atomu olan moleküller optik olarak aktif moleküllerdir. Optik olarak aktif
aminoasidler bir düzlemde titreşen polarize ışığı sağa veya sola saptırırlar. Polarize ışığı sağa
çevirenler dekstrarotator (+) izomerler, sola çevirenler levorotator (-) izomerlerdir. Bunlara optik
izomerler denilir. Glisinde ise α-karbon atomuna R grubu olarak ikinci bir H+ grubu bağlı olduğu için
α-karbon atomu simetriktir ve glisinde optik aktivite yoktur.
α-karbonunda asimetrik merkezi olan aminoasidler birbirinin ayna görüntüsü olan D ve L formlarını
oluştururlar. Đnsan proteinlerindeki aminoasidler L aminoasidlerdir (şekerlerin ise D formları kullanılır).
Bu iki forma D ve L izomer’ler veya “enantiomer”ler denir.
AMĐNOASĐTLERĐN SINIFLANDIRILMALARI
c. Nonesansiyel aminoasidler:
Alanin, aspartik asit, asparajin, serin, glisin, sistein, tirozin, glutamat, glutamin, prolin, arjinin ve
histidin nonesansiyel olan aminoasitlerdir.
Kükürtlü aminoasidler:
Metionin-Sistein-Sistin (Sülfür Bağlı Đki Sistein)
Hidroksilli aminoasidler:
Serin, tirozin, treonin
tRNA’sı olmayan aminoasidler:
Bu aminoasitler her zaman postranslasyonel modifikasyonla sentezlenmek zorundadır.
Hidroksiprolin, hidroksilizin, γ-karboksiglutamal, metillizin örnek olarak verilebir. Diğer
aminoasidlerin spesifi k tRNA’ları mevcuttur. Bu nedenle bunların protein içine girişleri direkt
kontrol altındadır
Desmozin bağlı aminoasid:
Lizin (kollajen liflerini birarada tutar)
Üre sentezinde yer alıp protein sentezine katılmayan aminoasid:
Ornitin
Fizyolojik pH’da en iyi tampon özelliği gösteren aminoasid:
Histidin
Glisin:
. • En küçük aminoasiddir.
. • Asimetrik karbon atomu içermediği için optik aktivite göstermeyen tek α-aminoasid
glisindir.
. • Küçük R grubu nedeniyle peptid zincirinde özellikle sıkışık alanlarda bolca bulunur.
Fenilalanin:
. • Fenilalanin, tirozin ve triptofan aromatik R grupları içeren α-aminoasidlerdir ve sadece bu
üç aminoasid UV ışığı (280 nm) absorbe eder.
. • 280 nm’de en fazla absorbansı da triptofan aminoasidi vermektedir.
Triptofan:
. • Đndol halkası içeren esansiyel aminoasittir.
. • Vücutta seratonin, melatonin ve nikotinamidin öncülü olarak rol oynar.
Metionin:
. • Metionin epinefrin, kreatinin ve melatonin benzeri maddelerin sentezi için gerekli olan
transmetilasyon reaksiyonlarında metil grubu vericisi olarak rol oynar.
. • Vücutta bulunan sülfür taşıyan maddelerin hemen hemen tümü metioninden
sentezlenmektedir.
Prolin:
. • Protein yapılarından α-heliksi durduran aminoasittir.
. • Kollajende yer alan prolil kalıntılarıda hidroksillenerek hidroksiprolini oluşturur.
Aspartik asit
• Aspartik asit suda çözünen proteinlerin su ile etkileşen kısmında yer alma eğilimindedir ve protein
katlanmasının stablizasyonuna katkıda bulunur.
Glutamik asit
• Bazı proteinlerde glutamikasidin γ-karbonu ek bir karboksil grubu içerir. γ-karboksiglutamik asit
++
kalıntıları (Gla) iki negatif yük taşır ve Ca ile çok sıkı olarak bağlanır.
Lizin
. • Lizil kalıntılarının ε-NH2 (amino) grubu biotin, lipoik asit ve retinale kovalent olarak
Histidin
. • Histidin yetişkinde nonesansiyel, infant ve üremili hastalarda esansiyeldir.
. • Histidinde bulunan imidazolyum-imidazol çifti eritrosit (hemoglobinin yapısnda yer alır) gibi
bazı hücrelerde asit-baz regülasyonunda major rolü oynar.
. • Histidinin gevşek bağ doku, kan damarları çevresindeki mast hücrelerinde ve kanda
bazofillerde dekarboksilasyon reaksiyonuna uğraması ile histamin oluşur. Histidin enzimlerin aktif
merkezlerinde bolca bulunur.
Arjinin:
. • En bazik aminoasiddir.
. • Kreatinin sentezi için gereklidir ve üre siklusuna katılır.
Serin
. • Bazı enzimlerin aktif merkezleri serin hidroksil gruplari içerir.
. • Bazı hormonların etkisi ile enzimlerde (proteinlerde) yer alan bazı serin kalıntılarının
fosforilasyonu ve defosforilasyonu metabolizmanın düzenlenmesinde major rol oynar.
. • Serin proteaz adı verilen bir grup proteolitik enzimin aktif merkezinde yer alır ve bu
enzimlerin aktivite göstermesi için önemlidir.
Sistein
. • Sülfidril (-SH) grupları içerir. Serbest –SH grupları çeşitli enzimlerin ve yapısal proteinlerin
+2 +2
fonksiyonu için gereklidir. Pb ve Hg benzeri ağır metal iyonları -SH grupları ile etkileşerek bu proteinleri
ve enzimleri inaktive eder.
. • Sistein aminoasidinin yan zincirleri reaktif oksijen ürünleri ile reaksiyona girer ve yok
edilmesinde önemlidir.
. • Đki sisteinin –SH grupları disülfid bağı ile bir araya gelerek sistin’i oluşturur.
Tirozin
• Bazı proteinlerde tirozine ait OH grupları sülfatlanabilir (örnek gastrin ve kolesistokinin) veya
tirozin spesifi k protein kinazlarla fosforile edilebilir. Fosforilasyon yolu ile bazı enzimlerin
aktivasyonu veya inhibisyonu sağlanabilir.
Asparajin
• N-bağlı glikoproteinlerde karbonhidrat yan zincir asparajinin amid grubuna bağlıdır.
Glutamin
• Glutaminin içerdiği amonyaktan oluşan γ-amido nitrojen, pürin ve pirimidin sentezinde
kullanılır, KC’de üreye çevrilir ve böbrek tübüler epitelial hücrelerinde serbest amonyak olarak
atılır.
Aminoasit örnekleri
Proteinlerin yapısında bulunmayan fakat memeli metabolizmasında önemli görevleri olan α-
γ-aminobütirat (GABA):
Beyin dokuda glutamattan oluşan inhibitör etkili nörotransmitterdir.
PROTEĐNLERĐN YAPISI
Peptid bağları:
. • Peptid bağı bir aminoasidin α-amino grubu ile ikinci aminoasidin α-karboksil grubu
arasında 1 mol su çıkması ile oluşur.
. • Peptid bağları amid bağlarıdır.
. • Peptid bağları kovalent bağlardır.
. • Peptid bağı kısmi çift bağ özelliğine sahiptir.
. • Peptid bağı genel olarak trans bir bağdır.
EDMAN ayıracı:
Olarak bilinen fenilizotiyosiyanat hafif alkali şartlarda amino terminal kalıntısını işaretlemek
için kullanılır. Diğer N-terminal işaretleyiciler Sanger reaktifi 1-floro-2,4-dinitrobenzen ve dansil
kloriddir.
α-HELĐKS:
α-sarmal bir polipeptid zincirinin en düşük enerjili ve en kararlı şekli olduğu için spontan oluşur.
Doğada en sık rastalanan polipeptid heliksidir.
+
. • α-sarmalın kararlılığı temel olarak H bağlarının azami sayıda kurulması ile olur. Van der
Waals bağları da bu kararlı oluşa ek destek verir.
. • Hidrojen bağı, 1 peptid bağının karbonil grubunun oksijeni ile 4 kalıntı yukarıdaki amid
grubunun hidrojeni arasında yer alır.
. • Bir α-heliksin her dönüşünde 3,6 aminoasid bulunur.
. • α heliks genelde sağ el dönüşüne sahiptir.
. • α-helikse katılan aminoasidlerin yan zincirleri dışa gelecek şekilde yerleşir.
β tabaka:
Tüm peptid bağı parçalarının hidrojen bağına katıldığı başka bir sekonder yapı şeklidir. β-
tabakaları yüzeyleri kırmalı görünümdedir.
. • α-heliksin aksine β-tabakalarda hemen her zaman tamamen açılmış 2 veya daha fazla
polipeptid zinciri veya polipeptid parçası yer alır.
. • β-tabakalarda hidrojen bağları polipeptid omurgaya diktir.
Proteinlerin denatürasyonu:
. • Proteinlerin primer yapılarının bozulmasına hidroliz, sekonder, tersiyer ve
kuarterner yapılarının bozulmasına denatürasyon denir.
. • Denatürasyon ortam uygunsa, hatta ortamda protein disülfi d izpmeraz ve şaperonlar
gibikatlanmayı kolaylaştırıcı madde varsa reversible olabilir. Ama hidroliz asla geri dönmez.
Protein Đşlevi
Hem biyosentezinin yapıldığı başlıca yerler karaciğer (özellikle sitokrom P450 sentezlenen hücreler)
ve Hb sentezinin de aktif olduğu KĐ’deki eritrosit üreten hücrelerdir.
Porfirin sentezinde başlangıç aşaması ve son üç aşama mitokondride, ara aşamalar ise sitozolde
gerçekleşir (olgun eritrositler mitokondrileri olmadığı için hem üretemezler).
δ-Aminolevülinik asit sentezi (ALA)
Porfirin moleküllerinin tüm C ve N atomları 2 yapı taşından gelir: Glisin (aminoasid) ve Süksinil
KoA (sitrik asit döngüsünde bir ara madde).
Glisin ve süksinil KoA ALA sentazın katalizlediği bir reaksiyonla ALA oluşturmak üzere bir araya gelir.
Bu reaksiyon koenzim olarak PĐRĐDOKSAL FOSFATA gereksinim gösterir ve porfirin sentezinde hız
kısıtlayıcı basamaktır.
ALA sentazın karaciğerde bulunan formuna ALA sentaz-1, eritrositlerdeki formuna ALA sentaz-2 adı
verilir. ALA sentaz-2 ilaçlardan etkilenmez ve hem tarafından negatif feed back inhibisyonla
düzenlenmez.
++
ALA oluştuktan sonra 2 molekül ALA, δ-aminolevülinik asit dehidraz (Zn ) etkisi ile porfobilinojeni
oluşturur. Bu reaksiyon sitoplazmada gerçekleşir. Bu reaksiyon ağır metal iyonlarının yaptığı
inhibisyona çok duyarlıdır. Bu inhibisyon kurşun zehirlenmesinde ortaya çıkar ve anemi ve ALA
artışından sorumludur.
Fe’in protoporfirin IX’a katılımı spontan olur fakat hız ferroşelataz (heme sentaz) enzimi ile bir miktar
artırılabilir. Bu reaksiyon mitokondride gerçekleşir. Bu enzimde kurşun ile inhibe olur.
Myoglobin:
Hemoglobin:
. • En çok RBC’lerde bulunur. RBC’lerde sitozolde erimiş olarak yer alır. Yaklaşık olarak
sitozolik ağırlığın %34’ünü oluşturur. Oldukça yüksek konsantrasyondadır.
.• Myoglobin Hb quarterner yapıyı gösteren 4 polipeptid zincirinden meydana gelen tetramerik
moleküldür
. • Hb O ’i AC’lerden dokuya, O ’yi ve protonu dokulardan AC’e taşıyabilir.
2 2
. • Ayrıca Hb’nin oksijen bağlama kapasitesi allosterik efektörlerin bağlanması ile düzenlenir.
. • Hb’nin deoksi formuna O “T” veya taut (gergin) form denir. T formu Hb’nin oksijene
2
ilgisi düşük olan formudur. Hb’ne O bağlanması “R” veya relaks formu denen yapı ortaya çıkar. R
2
grubuna oksijen bağlanmasını takiben geri kalan hem gruplarının oksijen bağlamasının kolaylaşması
demektir.
CO bağlanması:
CO bir veya daha fazla hem bölgesine bağlanınca Hb R forma kayarak geri kalan bölgelerin
oksijene yüksek ilgi ile bağlanmasını sağlar. CO molekülü Hb’nin oksijen taşımasını bozmadan,
taşıdığı oksijeni dokuda serbestleştirmesini engellemektedir.
Allosterik etkiler:
Hb’nin O ’yi geri dönüşümlü bağlama kapasitesi ortamın pH’ı ve ortamdaki 2,3-bifosfogliserat ve CO
2
oksijenin bağlandığı yer dışında bir bölgeyle etkileşerek, hem gruplarının oksijen bağlamasını
etkilemektedirler.
BOHR etkisi: Dokuda oluşan CO dokudan 3 yolla uzaklaştırılabilir: A)Çözünmüş CO (dissolved
2
bulunur.
B)Dokularda oluşan CO ’nin küçük bir kısmı Hb’nin α-amino gruplarına bağlanarak karbomat olarak
2
değişiklik Hb’ninT (taut) veya deoksi formunu stabilize ederek oksijene olan ilgisini azaltır.
CO ve oksijen Hb molekülünün farklı yerlerine bağlanırlar.
2
C)Metabolizma sırasında oluşan CO ’nin büyük kısmıysa su ile birleşerek karbonik anhidraz enzimi ile
2
karbonik aside çevrilir. Bu da 1 proton kaybederek bikarbonat haline gelir. Oluşan bikarbonat
Hb Tipleri:
sonra gelişmekte olan kemik iliğin’de (KĐ) önce HbF daha sonra HbA sentezlenmeye
başlar.
HbA: Sentezi yaklaşık olarak 8. Gebelik haftasında başlar ve giderek HbF’in yerini
alır
HbA doğumdan yaklaşık 12 hafta sonra dolaşımda saptanır .
2
HbA bir heksozun nonenzimatik ve kovalent olarak eklenmesi ile modifi ye olabilir.
HbA 1c
FĐBRÖZ PROTEĐNLER
Fibröz proteinler, belirli aminoasidlerin düzenli sekonder yapısal elemanlar halinde birleşmesi ile
oluşan, kendine özgü fakat nisbeten basit yapıları olan proteinlerdir. Bunlar belirli mekanik ve yapısal
özellikler gösterirler. Fibröz proteinlerin boy/en oranı 10’dan büyüktür.
Kollajen:
. • Sert ve çözünmez bir protein ailesinden gelmektedir ve vücutta en fazla bulunan
proteindir Fibroblast, osteoblast, kondroblast ve odontoblastlardan sentezlenmektedir.
. • Kollajen α-zincirleri adı verilen ve α-heliks yapısından biraz farklı olan helikslerden meydana
gelir.
. • α-zincirlerinin hepsi 1000 aminoasid içerir.
. • α-zincirler (Gly-X-Y) şeklinde ifade edilebilecek bir polipeptiddir. α-zincirlerinin yapısı
333
Kollajen tipleri:
. • Tip 1 kollajen: Kemik, deri, tendon, fasya, kan damarı, kornea, skar dokusu, kalp
kapakları uterus ve barsak dokusunda bolca bulunur.
. • Tip 2 kollajen: Kıkırdak, nukleus pulpozus, notokord, corpus vitreus’da bulunur.
. • Tip 3 kollajen: Kan damarı, fetal cilt’te bulunur.
. • Tip 4 kollajen: Bazal membran, böbrek glomerüller, lens kapsülü ve descement
membranda yer alır. Yüksek OH lizin ve karbonhidrat içeriği vardır.
Osteogonozis imperfecta:
. • Kemik kitlesinde jeneralize azalma (osteopeni) ile karakterize bir hastalıktır.
. • Çoğu hastada Tip 1 prokollajeni kodlayan 2 genden birinde hata vardır.
Marfan sendromu:
. • Kollajende çapraz bağlanma bozuktur.
. • Hastalarda 15. Kromozomda mutasyonlar izlenir 15. Kromozom glikoprotein yapılı
“fibrillin”I kodlar. Atipik marfan sendromlu bir kaç hastada Prokollajenin α2 geninde mutasyon
saptanmıştır.
Menkes Sendromu:
. • X’e bağlı olarak kalıtılan bir bakır metabolziması bozukluğudur. Sadece erkeklerde ortaya
çıkar.
. • Temel problem bakır bağımlı P-tipi ATPaz’ı kodlayan gende problem olmasıdır. Bu
enzim bakırın hücrelerden çıkışını yönetmektedir.
. • Lizin oksidaz eksiktir.
Alport sendromu:
• Böbrek glomerülünün BM’nını yapan tip IV kollajen bozuktur.
Epidermolizis bülloza:
• Hastalarda tip VII kollajende bozukluk vardır. Bu kollajen bazal laminayı dermisdeki kollajen
fiberlerine bağlayan küçük fiberler oluşturur.
α-Keratinler
. • Saç, tırnak ve dış epidermal tabakada bulunur.
. • Saç α keratini tamamen α helikslerden meydana gelmektedir.
. • Sisteinden zengindir. Yapılarında bolca disülfid bağı izlenir. Yapısal sertliğini veren
yapısında bol miktarda bulunan disülfid bağlarıdır.
. • Keratinler tamamen nonpolar aminoasidlerden oluşurlar.
Kollajen Elastin
Molekül içi aldol çapraz bağları Molekül içi desmozin çapraz bağları
Sentez sırasında uzatma peptidleri var Sentez sırasında uzatma peptidleri yok
SĐSTEMĐK ĐSĐM
1. 1. Oksidoredüktazlar:Oksidasyon redüksiyon tepkimelerini katalizlerler (LDH).
2. 2. Transferazlar:C, N veya P taşıyan grupların transferlerini yaparlar (serin hidroksimetil
transferaz)
3. 3. Hidrolazlar: Bağları su sokarak yıkmayı katalizler (Üreaz).
4. 4. Liyazlar: C-C, C-S ve belli C-N bağlarının yıkımını katalizlerler (pirüvat dekarboksilaz).
5. 5. Đzomerazlar: Optik veya geometrik izomerlerin birbirine dönüşümünü katalizlerler (metil
malonil KoA mutaz).
6. 6. Ligazlar: Yüksek enerjili fosfatların hidrolizi ile birlikte yürüyen karbon ve O, S, N arası bağ
oluşumunu katalizlerler (pirüvat karboksilaz).
Pirüvat kinaz K +
Üreaz Ni +2
kadar artar.
2. Isı:
reaksiyon hızı maksimum hıza gelinceye kadar ısı ile artar. Fakat ısı daha da artar ise enzim
denatüre olur.
3. pH:
. • Aktif bölge iyonizasyonuna etki eder:
. • pH aşırılıkları enzimi denatüre edebilir.
Km’nin özellikleri:
Michealis menten sabiti bir enzime ve belirli bir substrata özeldir ve o enzimin substrata olan
ilgisini yansıtır. Km sayısal olarak, reaksiyon hızının ½ Vmax’a eşit olduğu noktadaki substrat
konsantrasyonudur
Küçük Km:
Sayısal olarak küçük Km enzimin substratına karşı ilgisinin yüksek olduğunu gösterir.
Büyük Km:
Sayısal olarak yüksek Km, enzimin substratına karşı olan ilginin düşük olduğunu gösterir.
ENZĐM AKTĐVĐTESĐNĐN
ĐNHĐBĐSYONU Đnhibisyon tipleri:
1. Geri dönüşümlü
A) Yarışmalı (kompetetif)
B) Yarışmasız (nonkompetetif)
C) Ankompetetif
2. 2. Geri dönüşümsüz
Bu inhibisyonda inhibitör substratın normalde bağlanması gereken yere yani katalitik bölgeye
bağlanır ve substratla o bölge için yarışır. Vmax değişmez, Km değeri büyür .
Yarışmasız inhibisyon:
Bu tip inhibisyonda substrat ve inhibitör enzimin farklı bölgelerine bağlanmaktadır.
Đnhibitörler serbest enzime veya enzim substrat kompleksine bağlanabilirler. Bu tip
inhibisyon Vmax’a tipik etkisi ile dikkat çeker. Vmax azalır, Km değişmez:
Ankompetetif inhibisyon:
Enzim substrattan farklı bir yere ve daima enzim-substrat kompleksine bağlanır. Enzim-
inhibitör-substrat kompleksi hiç bir zaman ürün veremez. Vmax, Km azalır.
Đrreversible inhibisyon:
Đnhibitörle enzim arasında kovalent bağlar oluşur. Đnhibitör enzim aktivitesi için gerekli olan
fonksiyonel grupları bağlar veya bunların yapısını bozar. Đnhibitörün yapısı substrata
benzemez ve substrat konsantrasyonu artışı ile geri dönmez. Kinetik olarak nonkompetetif
inhibisyonla aynı özellikleri taşır.
Hücreler arası sinyalizasyon metabolizmanın geniş alanda düzenlenmesini sağlar ve hücre içi
organizasyonlara göre daha yavaştır.
Grup 1 Grup 2
Polipeptidler, proteinler, glikoproteinler, katekolaminler
Steroidler, iyodotironinler, kalsitriol,
Tip
retinoidler
Sekonder mesajcı Reseptör-hormon kompleksi CAMP, cGMP, Ca+2, fosfolipid metabolitleri, kinaz şelaleri
KĐMYASAL SĐNYALĐZASYON
. • Đnsülin metabolizmada yer alan diğer tüm enzimleri ise “ protein fosfataz“lar yardımı ile
defosforile hale çevirir.
. • Böylece, insülin hakimiyetinde çalışan tüm metabolik yollardaki hız kısıtlayıcı basamakları
katalizleyen enzimler defosforile formda aktiftir (sitrat liyaz, fosfodiesteraz, protein fosfataz hariç).
. • Glukagon hakimiyetinde çalışan tüm metabolik yollardaki hız kısıtlayıcı basamakları
katalizleyen enzimlerde fosforile formda aktiftir.
. • Bu tip reseptörlerde hormonun reseptöre birleşmesi ile reseptörde dimerizasyon (şekil
değişikliği) oluşur ve reseptörde bulunan tirozinlerde fosforillenir. Reseptöre aktarılan bu fosfor gruplarıda
src homoloji 2 (SH2) yapısı içeren çeşitli proteinlerle etkileşir. Bu sistemin çalıştırılması mitojenle aktive
edilen protein kinazı (MAPK) çalıştırır. MAPK nukleusa geçerek bazı transkripsiyon faktörlerini aktifler
ve böylece gen uyarılması yaratılır. Böylece hücre proliferasyonu ve farklılaşması oluşur.
Glikojen metabolizması
Glikojen sentaz Artar Defosforilasyon
Glikoliz ve glukoneogenez
Pirüvat dehidrogenaz Artar Defosforilasyon
Lipid metabolizması
Asetil KoA karboksilaz Artar Defosforilasyon
Bir çok hormon veya nörotransmitterin adenilat siklazı inhibe veya aktive etme yeteneği G proteini
tipine bağlıdır.
G proteini-GTP kompleksinin etkileri kısa sürelidir. Çünkü G proteini α-subünitesi yapısal olarak
GTPaz aktivitesine sahiptir
C) Adenilat siklaz: Membrana bağlı enzimdir. G proteinlerinle etkileşir. Gs tarafından aktive, Gi tarafından
inhibe edilmektedir. Görevi sitozolden aldığı ATP’leri cAMP’ye çevirir.ve GTP’nin hızla GDP’ye
hidrolizine neden olur.
D) cAMP: Adenilat siklaz sistemindeki sekonder mesajcı cAMP’dir. cAMP
sitoplazmik enzim olan protein kinaz A’yı aktifler. E) Protein kinazlar:
cAMP ikinci mesajcı sisteminde bir diğer anahtar bağlantı ise cAMP
bağımlı protein kinazlar veya protein kinaz A olarak isimlendirilen bir grup
enzimin cAMP ile uyarılmasıdır.
Protein kinaz molekülü 2 düzenleyici alt birim ve 2 katalitik alt birim olmak üzere 4 alt birimden
oluşmaktadır. cAMP protein kinazı 2 düzenleyici alt biriminden bağlayıp aktif katalitik alt birimlerini serbest
bırakmaktadır. Protein kinaz A’nın serbest katalitik alt birimleri (protein kinaz A’nın aktif şeklidir) ATP’den
aldıkları terminal fosfor grubunu proteinlerdeki serin ve treoninlere transferini katalize eder. Fosforillenmiş
proteinler de:
1. • Direkt olarak hücrenin iyon kanallarına etki edebilir veya
2. • Enzimleri aktive veya inhibe edebilir.
3. • Protein kinaz A DNA’nın bağlayıcı bölgelerine bağlanan spesifik proteinleri fosforilleyerek
spesifik genlerin daha fazla ekspresyonuna neden olarak hücre içi etkileri oluşturur.
Etkinin sonlandırılması:
Hücre içi etkiler oluşturulup hormon reseptörden ayrıldıktan sonra:
. 1. Proteinlerin defosforile edilmesi: Proteinlere protein kinazlarca eklenmiş fosfat grupları,
fosfat esterlerini hidrolitik olarak parçalayan protein fosfatazlarca ayrılır.
2. cAMPhidrolizi: cAMP siklik 3’-5’ fosfodiester bağını parçalayan bir grup enzimden biri olan
fosfodiesterazla hızla 5’-AMP’ye hidrolize olur.
Fosfodiesteraz kafein ve teofilin gibi metilksantin türevleri ile inhibe olur.
. 3. G proteini: G proteini α-subüniti aynı zamanda GTPaze aktivitesi de taşır ve hormonal uyarı
kesilince kendi üzerinde bulunan GTP’yi GTPaze ile parçalayarak GDP haline çevirir ve eski dinlenim
haline döner. Adenilat siklaz uyarımı kesilir ve yeni cAMP’ler üretilemez.
Sistemin bileşenleri:
A) Reseptör: Bu sekonder mesajcı sistemde de reseptör membrana yerleşmiştir ve G proteinleri ile
B) Fosfolipaz C: Adenilat siklaz benzeri membrana bağlı bir enzimdir. Fosfolipaz C G proteinin α-
subünitesi tarafında uyarılır ve aktiflenir. Fosfolipaz C’nin substratı membrana bağlı fosfolipid olan
fosfatidil inozitol 4,5-bifosfattır ve inozitol trifosfat (IP3) ve diaçil gliserol (DAG) iki tane ürün ortaya
çıkar.
++
C) Đnozitol 1,4,5 trifosfat (IP3): Bu madde ER’daki reseptörlere bağlanıp ĐCL alana hızla Ca salınımını
++
sağlar. ĐCL Ca artışı Ca-kalmodulin kompleksi oluşumuna neden olur. Bu kompleks kısa süreli kimyasal sinyaldir. Hızla ikinci haberci
D) DAG: DAG proteinleri fosforilleyen enzim olan protein kinaz C’yi uyarır. Protein kinaz C
maksimum aktivite için Ca’a gereksinim gösterir. Bu iki mesajcı (inozitol 1,4,5 trifosfat ve DAG)
sinerjist etki gösterir.
E) Protein kinaz C: cAMP bağımlı protein kinazlardan farklıdır. Protein kinaz C DAG tarafından
aktiflendikten sonra, hedef proteinlere ATP’den aldıkları terminal fosfat grubunu aktararak
fosforillenmiş aktif proteinlerle hücre içi etkileri ortaya çıkarırlar.
Etkinin sonlandırılması:
Hücre içi etkiler oluşturulup hormon reseptörden ayrıldıktan sonra:
F) Proteinlerin defosforile edilmesi: Proteinlere protein kinazlarca eklenmiş fosfat grupları,
fosfat esterlerini hidrolitik olarak parçalayan protein fosfatazlarca ayrılır.
G) G proteini: G proteini α-subüniti aynı zamanda GTPaze aktivitesi de taşır ve hormonal uyarı
kesilince kendi üzerinde bulunan GTP’yi GTPaze ile parçalayarak GDP haline çevirir ve eski
dinlenim haline döner. Fosfolipaz C uyarımı kesilir ve yeni sekonder mesajcılar üretilemez.
Kalmodulin:
-7
ĐCL Ca →10 mol/L, ECL Ca →5 mol/L (10000 kat). Bu fark Ca’a geçirgen olmayan ve ATP
bağımlı Ca pompası ile Ca girişini düzenleyen hücre membranınca sağlanır.
Ca tüm ĐCL etkilerini Ca bağlayıcı protein olan kalmodulin ile sağlar. Kalmodulin yaygındır ve
tüm hücrelerde yer alır. Kalmodulin troponin C (iskelet ve kalp kasında kasılma işleminde Ca
etkisine aracılık eden) ile yapısal ve fonksiyonel benzerlik gösterir.
4Ca kalmodulin ile bağlanınca yapısal değişiklik ortaya çıkar ve uyarılmış Ca-kalmodulin
kompleksi, büyük bir kısmı enzim olan proteinleri uyarır.
. • Fosforilaz kinaz
. • Pirüvat karboksilaz
. • Pirüvat dehidrogenaz
. • Pirüvat kinaz
. • ATP bağımlı Ca pompasıdır.
1. 1. Membrana bağlı guanilat siklaz: Membrana bağlı guanilat siklaz enzimi reseptörünün yapısal
bir parçasıdır. Sistemde G proteini kullanılmaz.
2. 2. Bir çok doku guanilat siklazın, hücre yüzey reseptörüne bağlı olmayan sitozolik şeklini içerir. Bu
enzim Hem taşır ve nitrik oksid (NO) ile stimüle olur ve sadece NO’in etkilerine aracılık eder.
C) cGMP: Bu sistemdeki sekonder mesajcıdır ve sitozolde inaktif formdaki protrein kinaz G’yi aktifler.
Aktiflenmiş protein kinaz G’lerde hedef proteinleri fosforiller ve fosforillenmiş proteinlerle hücre içi
etkiler ortaya çıkar.
. • Çok gelişmiş etki yelpazesi olan cAMP’ye zıt olarak cGMP daha özelleşmiş bir
mesajcıdır. Düz kas gevşemesi, PLT agregasyonu ve görmede etkilidir.
. • cGMPböbrekte ANF ile aktive edilir (ANF atriumlardan plazma volüm artışına cevap olarak
salınmaktadır). Toplayıcı kanallarda guanilat siklazı ve cGMP’yi uyarır. cGMP artışıda Na ve su atılmasına
neden olur. Aynı zamanda damar düz kasıda ANF reseptörü/guanilat siklaz sistemi içermektedir ve
vazodilatasyon oluşur.
2. 2. Uyarılabilen (iNOS): Hepatosit, makrofaj ve nötrofillerde yer alan Ca’dan bağımsız enzim.
. → NO sentez uyarıcıları hücre tipine göre değişir. TNF ve ĐL-1 enzim sentezini artırır.
. → Damar düz kası gevşetir ve vazodilatasyon yapar (endotel kökenli gevşetici faktörün eşi).
. → No cGMP aracılığı ile vazodilatasyon yapar. NO endotel hücrelerinde sentezlenir. Nitrogliserin,
nitroprussid gibi nitratlar NO’e dönerek etki yaparlar. Bu nedenle NO endojen nitro-vazodilatatör olarak
adlandırılır.
. → Penis ereksiyonuna katılır. Sildenafil sitrat (viagra) cGMP’yi yok eden fosfodiesterazı
baskılayarak bu işi yapar.
. → Beyin ve periferal otonom sinir sisteminde nörotransmitterdir.
. → Nörotoksisitede rolü vardır.
. → Infantil hipertrofik pilor stenozunda, pilor spazmının oluşumuna düşük NO düzeyleri katılır.
. → PLT agregasyonunu önler, makrofaj fonksiyonu için önemlidir.
. → Makrofaj NO sentaz aktivitesi genelde düşüktür. Sentezi bakteriyal lipopolisakkarit ve γ-
interferon ile artar. Uyarılmış makrofajlar serbest oksijen radikalleri oluşturur. Bunlar NO ile birleşip daha
fazla bakterisidal etki oluşturur.
. → NO oksijen ve süperoksitle tepkime vermesinden dolayı dokularda çok kısa yarı ömre sahiptir.
.
Süperoksit radikali iel tepkimesi sonucunda, peroksinitrit (ONOO-) oluşur. Bu madde de OH Radikali
vermek üzere parçalanır.
ATP
++
ATP, 1 mol adenin, 1 mol riboz ve üç fosfor grubu içeren bir nükleozid trifosfattır.. Yapısında Mg
bulundurur. Adenin ve riboz glikozidik bağ ile, Fosfat grupları ise fosfodiester bağı ile bir bağlanır.
Fosfajenler:
Fosfajenler denilen bir grup bileşik yüksek enerjili fosforun depo şekli olarak davranır. Bunlar
omurgalıların iskelet kası, kalp, spermatozoa ve beyninde bulunan kreatinin fosfat ile
omurgasız kasında bulunan arginin fosfatı kapsar.
Malat-aspartat mekiği:
+
Sitozolik malat dehidrogenaz enzimi, NADH H’I kullanarak oksaloasetatı malata çevirir.
Malat mitokondri içine taşınır ve burada malat dehidrogenaz ile oksaloasetata döner ve
NADH+H sentezlenir ve ETZ’ye girer.
ETZ reaksiyonları:
Kompleks I (NADH-Ubikinon, NADH dehidrogenaz kompleksi,
NADH-Q oksidoredüktaz):
+
. • Kompleks I NADH H’dan bir hidrid iyonu ( iki e- ve bir proton) ve matriksden bir proton kabul eder
ve koenzim Q’ya iletir.
. • Prostetik grup olarak FMN ve FeS merkezler taşır. Kompleks FMN’den ubikinona e-’ları
geçiren 6 adet Fe-S merkezi içermektedir.
. • Kompleks I transmemebran proteinidir ve aynı zamanda proton pompası görevide yapar
+
ve elektronların aktarımı sırasında intermembraner aralığa 4 tane proton (4H ) pompalarlar. Ubikinon
kompleks I’den aldığı elektronları kompleks III’e taşır.
• Đnhibitörleri:
• Amital, amobarbital, sekobarbital gibi barbitüratlar
• Rotenon: Đnsektisit
• pierisidin A: Antibiyotik
Koenzim Q (Ubikinon):
. • Ubikinon ETZ’de tek lipit yapılı moleküldür ve yapı olarak E ve K vitaminlerine
benzer.
. • Sıkıca membrana yerleşmiş durumdadır.
. • Mitokondriyal DNA tarafından kodlanmaz ve mitokondride sentezlenmez. Dışarıdan
alınmak zorundadır. ETZ’deki tek ekstrensek substrat gibi ele alınabilir.
. • Kolesterol biyosentezinde ara ürün olarak ortaya çıkan isoprenoid birimlerden
(Isopentenil pirofosfattan) sentezlenir.
. • ETZ’deki hareketli elektron taşıyıcılardan birisidir. Kompleks I’den ve kompleks II’den
aldığı elektronları kompleks III’e iletir.
. • Koenzim Q ETZ’de tüm elektronların ilk toplanma noktasıdır.
Kompleks III
Sit c:
+2
1. • Küçük bir hem proteinidir ve Fe içerir.
2. • Tek tek elektron taşımaktadır.
3. • Diğer elektron taşıyıcılardan farklı olarak soluble bir proteindir.
4. • Sitokrom c mitokondri iç zarı dış yüzüne yerleşiştir ve elektronları intermembraner
aralıkta kabul edip kompleks IV’e taşır.
OKSĐDATĐF FOSFORĐLASYON
Elektronların ETZ ile NADH’dan oksijene taşınması, direkt ATP sentezi ile sonuçlanmaz. ETZ sonunda
nasıl ATP üretiminin gerçekleştiğini açıklayan birkaç teori vardır. Bunlardan en geçerlisi Kemiosmotik teori
(mitchell hipotezi) dir. Bu hipoteze göre e’’ların ETZ’de oksijene transportu sırasında komplek I, kompleks
III ve kompleks IV proton pompası görevi yaparak intermembraner aralığa proton pompalarlar. Bu sayede
mitokodri içi (-) negatif yüklü, intermembraner aralık (+) pozitif yüklü hale geçer. Bu işlem mitokondri iç zarı
boyunca bir elektriksel fark ve pH farkı yaratır. Membran bütünlüğünü korumak için protonlar mitokondri
içine dönme eğilimindedirler. Kemiosmotik teoriye göre; intermembraner alandaki fazla protonlar ATP
sentetaz molekülündeki bir kanaldan geçerek mitokondri matriksine geri döner. Protonların ATP sentazın
Malonat
Yapısal olarak süksinata benzer ve kompleks II’yi yani süksinat dehidrogenazı yarışmalı olarak
inhibe eder.
Thenaytrifloroaseton, karboksin
Kompleks II’de elektronların FeS merkezlerden ubikinona transferini engeller.
3. Ayırıcılar: 2,4 dinitrofenilhidrazin lipofilik bir bileşiktir ve dış yüzeyde elektronu kabul
edip kolaylıkla mitokondri içine geçer. Esmer yağ
dokuda yer alan termogenin doğal bir ayırıcıdır. Diğer ayırıcılar pentaklorofenol ve p-krezol gibi
antimikrobik ajanlardır.
4. Đyonoforlar:
Örneğin valinomisin mitokondriyal membrandan K iyonu geçişini kolaylaştırarak mitokondri iç ve
dıştaki membran potansiyelini değiştirir. Nigerisin’de K iyonları için iyonofordur ancak beraberinde
H iyonlarınıda etkiler.
5. Arsenat:
Fosfat analoğudur ve ayırıcı olarak rol oynar.
KARBONHĐDRATLARIN YAPISI
A) Disakkaridler:
Hidrolizlendikleri zaman aynı yada farklı iki monosakkarid oluşur.
B) Oligosakkaridler:
3-12 monosakkaridden meydana gelir.
C) Polisakkaridler:
Hidrolize edildikleri zaman 12’den fazla monosakkarit oluşur
. • Eğer polisakkarid tek bir monosakkarid ünitesinden oluşmuşsa homopolisakkarid (nişasta,
glukojen, inülin, dekstrinler, selüloz) adı verilir.
. • Polisakkarid bir kaç çeşit monosakkarid ünitesinden oluşmuşsa heteropolisakkarid
(karbonhidratların lipidler ve proteinlerle oluşturdukları komplekslerdir, glikozaminoglikanlar, glikolipidler ve
glikoproteinler).
. • Nişasta gibi hidrolize edildiğinde sadece glukoz veren bileşiklere glukozan veya glukan
denilir.
• Nişastanın 2 temel yapı taşı vardır:
1. Dallanmamış yapı olan amiloz (%15-20)
2. Temel zincirin α1-4 bağları ile yapıldığı, her 24-30 glukoz kalıntısında bir α1-6 bağları ile
dallandığı α-amilopektin (%80-85)
. • Glikojen ise Temel zincirin α1-4 bağları ile yapıldığı, her 12-14 glukoz kalıntısında bir α1-6
bağları ile dallanma gösteren yapıdır. Glikojenle amilopektinin yapıları hemen hemen aynıdır. Sadece
glikojenin dallanma sıklığı fazladır.
. • Đnülin enginar benzeri bazı bitkilerde yer alan bir nişastadır. Fruktoza hidrolize edilebildiği
için bir fruktozandır.
• Epimer: Eğer 2 monosakkarid (izomer) sadece 1 C atomunda (karbonil karbonu hariç)
konfi gürasyon değişikliği taşıyorsa birbirinin epimeridir denir.
• Glukoz-Galaktoz → C4 epimeri
• Glukoz-Mannoz → C2 epimeri
Monosakkarid türevleri
Şeker alkolleri:
Monosakkaridin karbonil grubu hidroksil grubuna redükte edilmesiyle yani aldehit veya keton
gruplarının indirgenmesi ile oluşurlar.
. • Glukozdan → Sorbitol
. • Galaktozdan → Galaktitol
. • Gliseraldehit veya Dihidroksiasetondan → Gliserol
. • Fruktozdan → Sorbitol
. • Fruktoz ve mannozdan → Mannitol
. • Xylozdan → Xylitol
Şeker asidleri:
Kh’ların 1. Anomerik C atomu okside olmuş ise Glukonik asid, sadece 6. C atomu okside
olmuş ise Glukronik asid (uronik asid) ve 1. ve 6. C atomu okside olmuş ise sakkarid asit
Amino şekerler:
Bir monosakkaridin OH grubunun amino grubu ile değişmesi sonucunda oluşurlar. En sık
karşılaşılan amino şekerler D-glukozamin ve D-galaktozamin’dir. Amino şekerler insanda
glukozaminoglikan, glikoprotein ve glikolipid sentezinde aktif olarak kullanılamktadır.
Deoksi şekerler:
Halka yapısına bağlı 1 OH grubu yerine bir H atomunun geçtiği şekerlerdier. Örnek nükleik
asitlerdeki deoksiriboz.
KARBONHĐDRATLARIN SĐNDĐRĐLMESĐ
Diğer disakkaridazlardan farklı olarak laktaz indüklenmeyen bir enzimdir. Bu nedenle laktozun
hidrolizinde hız kısıtlayıcı faktör laktozun hidrolizidir ve galaktoz/glukoz transportundan etkilenmez.
Genel olarak disakkaridlerin emiliminde hız kısıtlayıcı basamak disakkarid hidrolizinden oluşan
monomerik şekerlerin transportu ile ilgilidir.
GLĐKOLĐZ
GLUT-1:
RBC, damar endotel hücrelerinde, beyin, böbrek, kolon ve plasentada yer alır.
GLUT-2:
Karaciğer, pankres, incebarsak ve böbrek proksimal tüp hücrelerinde bulunan ve bu dokularda
glukozun hızlı yakalanması ve salınmasını sağlayan taşıyıcıdır. Aynı zamanda pankreas β-
hücreleri için glukoreseptör görevi de görürü ve kan glukoz konsantrasyonu artışı ile insülin
salınımını uyarır.
GLUT-3:
Glukoza affinitesi en yüksek olan, temel olarak beyin nöronlarında ve böbrek ve plasentada
bulunur.
GLUT-4:
Yağ, kas hücrelerinde bulunan glukozun insülinle uyarılan yakalanmasını gerçekleştiren
taşıyıcıdır.
Đnsülinle uyarılabilen tek GLUT budur.
GLUT-5: Đnce barsakta ve böbrekte yer alır. Aynı zamanda fruktozunda taşınımını
gerçekleştirir.
GLUT-6:
Nonfonksiyonel
GLUT-7:
Karaciğerde mikrozomal fraksiyonda yer alır. Endoplazmik retikulumdan glukozun salınımını
gerçekleştirir.
SGLT1:
Đnce barsaklarda ve böbrekte yer alır. Glukozun ince barsakta Na’a bağlı kotransport sistemi
ile hücreye alınmasını ve böbrek proksimal tübülünde konsantrasyon gradiyentine karşı
emilimini sağlar.
GLĐKOLĐZ
. • Glikoliz tüm dokularda oluşur.
. • Sitoplazmada sitoplazmik enzimlerle gerçekleşir
. • Temel amaç enerji elde etmektir.
. • Glikolitik yol, glukozun enerji (ATP ve NADH+H) ve diğer metabolik yollara ara ürün
sağlamak için pirüvata kadar yıkılmasıdır.
. • Glukoz karbonhidrat (kh) metabolizmasının merkezinde yer alır çünkü hemen hemen tüm
şekerler glukoza dönüştürülebilir.
. • Glukozun pirüvata kadar yıkım sürecine glikoliz adı verilir. Pirüvatın bundan sonraki kaderi
ortamın oksijenizasyon derecesine, dokunun mitokondrisi olup olmaması gibi faktörlere bağlı olarak
belirlenir. Glikoliz hem aerob hem de anaerob şartlarda gerçekleşen bir süreçtir.
1. Aşama:
Glukozun fosforilasyonudur. Glikoz bu sayede hücrede hapsolur ve tekrar hücre dışına
çıkamaz. Đrreversible basamaktır. Bu basamakta 1 mol ATP hidrolizi gerçekleşir.
2 enzim rol alır:
HEKZOKĐNAZ
1. • Bir çok dokuda yer alır.
2. • Geniş özgüllüğü vardır. Yani glukozun yanısıra diğer heksozları da fosforilleyebilir.
3. • Glukoz için düşük Km’e sahiptir (yüksek afinite). Bu glukozun yeterli fosforilasyonuna ve
kan glukoz konsantrasyonu düşük olsa bile, dokular tarafında glukozun dolaşımdan alınıp
kullanılabilmesini sağlar.
4. • Heksokinaz glukoz için düşük Vmax’a sahiptir bu nedenle de büyük miktarda glukozu
fosforilleyemez.
5. • Hekzokinaz glukoz 6-fosfat (G6P) ile inhibe olur.
6. • Heksokinaz insülinden etkilenmez.
GLUKOKĐNAZ
. • KC’de ve pankreas β hücrelerinde glukoz fosforilasyonunda temel enzimdir.
. • Glukoz için yüksek Km’e sahiptir. Bu nedenle yemek sonrası dönem gibi (postprandiyal
dönem) hepatosit içi glukoz konsantrasyonu arttığında etki eder.
. • Glukokinaz bu yüksek konsantrasonu ortadan kaldıracak şekilde yüksek Vmax’a sahiptir.
. • Glukokinaz düzeyleri karbonhidratdan zengin diyet ve insülin ile artar. Glukoz 6-P ile
inhibe olmaz.
1. 2. Aşama:
2. 3. Aşama:
Fruktoz 6-P fosforillenir ve fruktoz 1,6 bifosfat oluşur. Enzim fosfofruktokinaz-1 (PFK-1) dir.
Glikolizdeki
2. irreversible aşamadır ve glikolizin en önemli hız kısıtlayıcı basamağını oluşturur.
1. • Bu aşamada 1 mol ATP kullanılır.
+2
2. • PFK-1 allosterik bir enzimdir. Aktivasyonu için Mg iyonu gerekir. Fosfoglikolik asit ile
inhibe olur.
3. • PFK-1 ATP ve sitratla allosterik olarak inhibe, yüksek AMP ve ADP ile de aktive edilir.
Sitrat ATP’nin yaptığı inhibisyonun etkinliğini artırmaktadır.
4. • AMP ile PFK-1 aktivasyonu özellikle kasta önemlidir.
5. • Fruktoz 2,6 bifosfat PFK-1’in en güçlü aktivatörüdür, aynı zamanda fruktoz 1,6
bifosfatazın (glukoneogenez) inhibitörü olarak da görev görür.
6. • Glikoliz ve glukoneogenezin birlikte aktivitelerinin düzenlendiği basamak bu basamaktır.
4. Aşama:
Aldolaz A ile fruktoz 1,6-bifosfat (6 karbonlu molekül), dihidroksiaseton fosfat ve gliseraldehit 3-fosfata
ayırır. Daha sonra bu iki ürün triozfosfat izomeraz ile birbirine çevrilir ve glikoliz reaksiyonları 2 mol
gliseraldehit üzerinden (2 mol 3 karbonlu molekül) devam eder. Aldolaz A reaksiyonu ile glikolizin
verimliliği %100 artırılmış olur.
Aldolaz B ise fruktoz metabolizmasında yer alır ve fruktoz-1-fosfatı DHAP ve gliserol olmak
üzere iki 3 karbonlu metabolite çevirir.
Aldolaz A ve B karaciğer böbrek ve bir çok dokuda yer alır.
5. Aşama:
Gliseraldehit 3-fosfat, gliseraldehit 3-fosfat dehidrogenaz ile 1,3-bifosfo gliserata çevrilir.
Glikolizdeki ilk oksidasyon redüksiyon basamağı olup 2 mol NADH+H oluşur.
Đodoasetat bu basamağın inhibitörüdür.
6. Aşama:
Glikolizde ilk substrat düzeyinde fosforilasyonun olduğu ve ATP sentezlendiği
basamaktır. 2 mol ATP üretilir. Bu basamakta 1,3 bifosfogliserat, fosfogliserat kinaz enzimi
ile 3-fosfogliserata dönüşür. Ayrıca özellikle eritrositlerde 1,3-bifosfogliserat, fosfogliserat
mutaz enzimi ile 2,3 bifosfogliserata (2,3 BPG) döner. 2,3 BPG eritrosit dışı hücrelerde çok az
bulunur.
Eğer ortamda arsenat varsa, bu madde P’la yarışmaya girir ve ısı üretilmesine neden
olur. Arsenat oksidasyon ve fosforilasyon eşleşmesini bozar.
7. Aşama:
3-fosfogliserat, fosfogliserat mutazla 2-fosfogliserata döner.
8. Aşama:
2-fosfogliserat ile fosfoenol pirüvata (PEP) döner. Enolaz enzimi florürle inhibe edilir. Enolaz
etkinliği için ortamda Mg ve Mn bulunmalıdır.
9. Aşama:
PEP’in pirüvata dönüşümü üçüncü irreversible aşamadır ve Pirüvat kinaz (PK) ile katalize
edilir.
. • Tek yönlü reaksiyon ATP’nin sentezlendiği 2. Basamaktır (2 mol ATP üretilir).
. • PK glikolizin son düzenleyici basamağıdır. PK enzimide ATP ile inhibe AMP ve ADP ile
aktive olmaktadır. Ayrıca alaninde PK enzimini inhibe etmektedir.
10. Aşama
Pirüvat oluştuktan sonra pirüvatın kaderi bulunduğu dokunun oksijenizasyon derecesi,
mitokondrisi olup olmaması gibi faktörlere bağlı olarak göre değişir:
. 1. Pirüvattan:Alanin ve etanol oluşabilir.
2. Pirüvat: Pirüvat dehidrogenaz enzim kompleksi ile Asetil koenzim A’ya (Asetil KoA) döner.
• Pirüvat dehidrogenaz enzim kompleksi üç enzimden oluşur ve pirüvatın Asetil KoA’ya
dönüşümü bu üç enzimin beraber çalışması ile gerçekleşmektedir.
• Tiamin pirofosfat (TPP), lipoikasit, NAD, FAD ve KoA bu enzim kompleksinde koenzim
olarak rol oynar.
• Bu basamakta üretilen Asetil KoA’lar TCA siklusu ve yağ asidi sentezinde kullanılır.
• Tek yönlü (irreversible) bir reaksiyondur.
• Mitokondride gerçekleşir.
• Reaksiyon sırasında 1 mol pirüvattan 1 mol Asetil KoA oluşumu sırasında 1 mol NADH+H
oluşur.
• Oksijenizasyonu iyi olan ve mitokondrisi bulunan dokularda glikolizde oluşan pirüvatlar
daha çok bu reaksiyonu kullanarak Asetil KoA’ya çevrilir ve TCA’da parçalanır. Bu sayede 1 mol glukozda
36 veya 38 ATP sentezi gerçekleşmektedir.
3. Pirüvat: pirüvat karboksilaz ile TCA siklusu ara ürünü olan oksaloasetat’a (OAA) döner. (KC
ve beyinde aktif, kasda inaktiftir)
• Enzimin koenzimi biotindir ve biotin her zaman enzimine prostetik grup olarak yani
kovalan güçlerle bağlanır.
• Pirüvat karboksilazın en önemli pozitif uyaranı Asetil KoA’lardır.
• Tek yönlü (irreversible) bir reaksiyondur.
• Mitokondride gerçekleşir.
• Bu basamakta 1 mol pirüvattan 1mol OAA oluşumu sırasında 1 mol ATP kullanılır.
4. Pirüvat: laktat dehidrogenaz ile laktata döner
• Sitozolde oluşan bir reaksiyondur.
• Çift yönlü (reversible) bir reaksiyondur.
• Ökaryotik hücrelerde anaerobik glikolizin son ürünüdür. Laktat oluşumu eritrosit, gözde
lens, retina ve korneada, böbrek medullasında, testis, deri, beyin ve lökositler gibi oksijenizasyonu düşük
veya mitokondrisi olmayan dokularda pirüvatın temel sonudur.
• Laktat dehidrogenaz reaksiyonunun yönü pirüvat ve laktatın hücre içi konsantrasyonlarına
ve hücre içi NADH/NAD oranına bağlıdır olur.
Glikolizde laktata dönüşüm sırasında 2 mol ATP üretilir. Anaerobik glikolizin verimi düşük olsa da
egzersizdeki kaslar gibi oksijenin düşük olduğu dokularda, olgun eritrosit, lökosit ve böbrek medullası gibi
mitokondrisi az veya hiç olmayan dokularda önemli bir enerji kaynağıdır. Anaerobik glikolizde net NADH
üretimi ve tüketimi yoktur.
Kori siklusu- Kas/KC
Özellikle kaslar için acil enerji gerektiğinde ortaya çıkar (örnek koşucular). Glikojen kasta glukoza
yıkılır ve glukoliz ile kasda laktat oluşur. Oluşan laktat kapillerler ve hepatik arterioller yolu ile KC’e
gelir. KC’de önce pirüvata sonra glukoza çevrilir. KC santral veni ile oluşan glukoz kasa verilir ve
kasda glikojen olarak depolanır.
oksidayonudur.
. • Karbonhidrat, lipid ve aminoasid metanolizmasını birleştirmektedir.
. • Ayrıca glukoneogenez, transaminasyon, deminasyon ve lipogenezde de büyük rol oynar.
Hem sentezi gibi reaksiyonlarda da görev yapmaktadır.
. • TCA siklusu tamamen mitokondri matriksinde gerçekleşir.
. • Siklus hem katabolik hem de anabolik reaksiyonları içerir. Bu nedenle amfi bolik
yoldur.
2
Pirüvat dehidrogenaz enzim kompleksi, KoA ve NAD varlığında Asetil KoA, NADH+H ve CO üretmek 2
(3 enzimden oluşan ve TPP, lipoik asit, NAD, FAD ve KoA gerektiren) 3 tane enzim bulunur:
1. 1. Pirüvat dehidrogenaz enzim kompleksi
2. 2. α-Ketoglutarat enzim kompleksi
3. 3. Dallı zincirli aminoasid dehidrogenaz enzim kompleksi
TCA reaksiyonları
1. • Asetil KoA ve oksaloasetatın birleşmesi sitrat sentaz ile katalizlenir ve sitrat oluşur.
2. • Bu reaksiyon TCA’nın bir ara ürününü kullanır (OAA) ve bir ara ürününü oluşturur (sitrat).
Bu nedenle Asetil KoA’nın siklusa girmesi ile siklus ara ürünlerinin net üretimi veya tüketimi olmaz.
3. • Tek yönlü bir basamaktır.
• Sitrat sentaz reaksiyonu TCA siklusunun ilk reaksiyonudur ve ilk düzenleyici
basamağını oluşturur. Tek yönlü reaksiyondur. Sitrat sentaz enzimi:
• Yüksek ATP
+
• Yüksek NADH H
• Yüksek süksinil KoA
4. • Irreversible reaksiyondur.
• α-ketoglutarat enzim kompleksi:
• 3 enzimin beraber çalışması ile reaksiyon gerçekleşir. Gerekli olan koenzimler TPP, lipoik
asit, FAD, NAD ve KoA’dır.
+2
• Enzim artmış ATP, GTP, NADH+H ve süksinil KoA ile inhibe edilir. Ca artışıyla aktive
edilir.
• Arsenit reaksiyonu inhibe eder. Siklusta ara ürünlerin net bir üretimi ve tüketimi yoktur. 1
döngüde 4 çift e’ transferi olur:
• üç çift e’→NAD’I NADH+H’a indirger
• 1 çift e’→FAD’yi FADH2’ye indirger.
Düzenleyici enzimler:
. • Sitrat sentaz
. • Đzositrat dehidrogenaz
. • α-ketoglutarat dehidrogenaz
. • Đzositrat dehidrogenaz
. • α-ketoglutarat dehidrogenaz
• Süksinat dehidrogenaz
TCA siklusunda mitokondri iç membranına bağlı enzim:
• Süksinat dehidrogenaz
Sadece mitokondride yerleşen TCA enzimleri:
1. • α-KG dehidrogenaz
2. • Süksinat dehidrogenazdır.
b) glutamat dehidrogenaz
c) dallı zincirli aminoasitler ve tek karbonlu yağlardan süksinil KoA sentezi.
Đnhibitörler
. • Gliseraldehit 3-fosfat dehidrogenaz → Đodoasetat
. • Enolaz → Florür
. • Fosfofruktokinaz-1 → Fosfoglikolik asid
. • α-ketoglutarat dehidrogenaz → Arsenit
. • Akonitaz → Floroasetat
. • Süksinat dehidrogenaz → Malonat
. • Pirüvat dehidrogenaz kinaz → Dikloroasetat
GLUKONEOGENEZ
. • Beyin, RBC, böbrek medullası, kornea, lens, testis ve egzersiz halindeki kas gibi bazı
dokular metabolik yakıt olarak devamlı glukoza gereksinim gösterirler.
. • Beyin yettiği sürece sadece glukoz kullanan bir organdır. Sadece kendine yetmemeye
başladığı zaman keton cisimlerini de yakıt maddesi olarak kullanmaktadır.
Đrreversible basamaklar:
. 1. Glukokinaz basamağı
. 2. Fosfofruktokinaz 1 basamağı
. 3. Pirüvat kinaz basamağı
1. Đrreversible aşama
Pirüvat kinazın katalizlediği ve PEP’dan pirüvat oluştuğu aşamadır. PK reaksiyonu pirüvat karboksilaz
ve fosfoenolpirüvat karboksikinaz enzimleri ile geri çevrilir. 1. aşamada pirüvat pirüvat karboksilaz
enzimi ile oksaloasetata (OAA) döner.
Pirüvat Karboksilaz Enzimi:
. • Pirüvat karboksilaz KC ve böbrek hücre mitokondrilerinde bulunur fakat kas hücrelerinde
bulunmaz. Bu enzim kovalent olarak bağlı şekilde Biotin içermektedir ve ATP gerektirir.
. • Mg gerektiren bir enzimdir.
. • Đrreversible reaksiyondur
. • Asetil KoA düzeylerinin artışı ile allosterik olarak aktive edilir. Bu nedenle açlıkta aktiftir.
. • ATP/ADP oran artışı ile etkisi artar. ADP artışı ile inhibe olmaktadır.
. • Pirüvat/OAA oran artışı ile etkisi artar.
. • Glukagon ve epinefrin ile indirekt olarak aktive edilir.
Oksaloasetat mitokondriden dışarı çıkamaz (mitokondri iç zarının geçirimsiz olması nedeni ile). Bu
nedenle OAA önce malata çevrilir, malat şeklinde mitokondriyi terk eder ve daha sonra sitozolde
tekrar OAA’e döner.
olur.
Bu aşamadan sonra fruktoz 1,6-bifosfat sentezlenene kadar glikoliz reaksiyonları aynı olarak geri
döner. Fosfogliserat kinaz basamağı terse dönerken 2ATP, gliseraldehit 3-P dehidrogenaz
basamağı terse dönerken 2NADH+H harcanır.
2. Đrreversible aşama
. • PFK-1 reaksiyonu glukoneogenezdeki ikinci aşılması gereken irreversible basamaktır.
. • FPK-1 reaksiyonu, fruktoz 1,6-bifosfataz ile geri çevrilir. Fruktoz 1,6-bifosfataz fruktoz 1,6-
bifosfatı fruktoz 6-fosfata çevirir. Bu reaksiyon glukoneogenezin önemli düzenleyici reaksiyonudur.
• Fruktoz 1,6 bifosfataz:
o Glukagon, adrenalin ve glukokortikoidlerle aktiflenir.
o ↑ AMP ile inhibe olur (düşük enerji)
o ↑ ATP ve ↓ AMP ile aktive olur (yüksek enerji)
3. Đrreversible aşama:
. • Glukokinaz enzimi ile katalizlenen basaktır.
. • Glukoz 6-fosfataz, Glukoz 6-fosfatı parçalayarak serbest glukoz oluşturur. Glikolizdeki
son irreversible basamak geri çevrilmiş olur.
• Glukoz 6 fosfataz:
o Glukagon, adrenalin, tiroksin ve glukokortikoidlerle aktiflenir.
o KC, böbrekte ve ince garsak GER ve DÜZ endoplazmik retikulumlarında da yer alır. Kas
ve yağ dokusunda bulunmaz. Bu nedenle kas glukoneogenez ile kana glukoz sağlayamaz. Ayrıca kas
glikojeninden elde edilen glukoz 6-fosfatta serbest glukoz oluşturmak üzere defosforile edilemez.
o Glukoz 6- fosfat artışı ile aktive olur.
Glukoneogenezde her glukoz molekülü oluşumu için 6 yüksek enerjili fosfat bağı (2GTP ve 4
ATP) ve 2 NADH+H oksidasyonu gerekir.
SUBSTRATLAR
Glukoneogenezin en önemli sorunu glikoza çevrilecek substratların azlığıdır. Glukoneogenezde
aşağıda yazılan substratlar kullanılabilir:
. • Tüm glikolitik ara ürünler ve ve sitrik asit siklusuda α-ketogutarattan itibaren OAA’a kadar
olan tüm ara ürünler.
. • Laktat: RBC ve kas gibi tüm anaerobik çalışan dokularda oluşur. Glikoz egzersizdeki
kasca laktata çevrilir. Bu laktat KC’ce alınır ve glukoza dönerek dolaşıma geçer. Bu siklusa Cori siklusu
adı verilir. Cori siklusu anaerobik çalışan tüm dokularla kas arasında gerçekleşir.
. • Gliserol: Yağ dokusunda TAG hidrolizi ile oluşur. Sadece gliserolü etkinleştirebilen
enzime “gliserol kinaz” sahip dokularda etkin olarak glukoneogenezde kullanılabilir. ATP gerektiren gliserol
kinaz enzimi özellikle KC ve böbrekte bulunmaktadır. Gliserol, gliserol kinazla gliserol-3-fosfata döner.
Gliserol-3-fosfatta DHAP’a dönüşerek glukoneogeneze katılır.
. • α-ketoasitler: Pirüvat, oksaloasetat ve α-ketoglutarat gibi α-ketoasitler glukojenik aa
metabolizmasından elde edilir. Bu maddeler TCA ile OAA oluştururlar.
Glukoneogenezin görevleri
1. 1. Kan glukoz düzeylerinin devamlılığını sağlar
2. 2. Asit-baz dengesinin kontrolünde önemlidir:
3. 3. Aminoasid dengesinin devamını sağlar:
4. 4. Biyosentetik prokürsörleri üretir:
Hipogisin A ve hipoglisin:
1. • Hipoglisin A karaciğerde metabolize olmaz ve KoA-SH ve karnitinle birleşir. Karnitin ve
KoA tükenir ve β-oksidasyon bozulur.
2. • Hipoglisin β-oksidasyon ilk enzimi açil KoA dehidrogenazı inhibe eder. Her ikisinde de β-
oksidasyonun bozulması sonucunda glukoneogenez yapılamaz ve hipoglisemi ortaya çıkar.
Faz Kan glukoz kaynağı Dokularca glukoz kullanımı Beynin major yakıt maddesi
Glukoneogenez over aktivite: Katekolaminler, kortizol, gh, glukagon/insülin orani artişina bağli olabilir
ve hiperglisemi oluşabilir.
Açlık Đnhibe
Karbonhidratla Uyarıcı
ve edici hor Uyaranlar inhibitörler
beslenme hormon
diabet mon
Glikojenez, glikoliz, pirüvat oksidasyon enzimleri
Glukoz-6-
Glikojen sentaz ↑ ↓ Đnsülin Glukagon glikojen ↑
fosfat1
glukoz 6-
Hekzokinaz
fosfat
Glukagon
Glukokinaz ↑ ↓ Đnsülin
(cAMP)
AMP,
fruktoz
Glukokortikoidler
Fosfoenolpirüvatkarboksikinaz ↓ ↑ Glukagon Đnsülin
Adrenalin
Glukokortikoidler fruktoz 2,6-
Glukagon bifosfat,
Fruktoz 1,6-bifosfataz ↓ ↑ Đnsülin ATP, sitrat
Adrenalin fruktoz 1,6-
bifosfat, AMP
Glukokortikoidler
Glukoz 6-
Glukoz 6-fosfataz ↓ ↑ Glukagon Đnsülin
fosfat
Adrenalin
GLĐKOJEN METABOLĐZMASI
1. • Başlıca glikojen depoları iskelet kası ve karaciğerdedir. Fakat pek çok hücrede de çok az
miktarlarda olabilir.
2. • Kas glikojeni, kas kasılması sırasında ATP sentezi için enerji deposu görevi üstlenir.
Çünkü kasta glukoz 6-fosfataz enzimi yoktur ve glikojen yıkımı ile oluşan glukozun tümü glikolize girer.
Kas kana serbest glukoz sağlayamaz. Karaciğer glukojeni ise özellikle erken açlık döneminde kan glukoz
düzeyini belirli seviyede tutmak için çalışmaktadır.
3. • KC glukojeni açlıkta azalır ve toklukta artar fakat kas glukojeni bir kaç gün süren kısa
süreli açlıklardan etkilenmemektedir. Ancak uzun süren açlıklarda orta derecede azalmaktadır.
Karaciğer %4 72 gr
GLUKOJEN
SENTEZĐ
Glikojenin yapısı:
. • Glukojen sadece glukoz birimlerinden oluşmuş bir homopolisakkariddir.
. • Yıkıldığı zaman sadece glukoz verdiği için “glukozan” madde adı verilir.
. • Glukojen molekülünde glukoz birimleri α 1→ 4 bağlanmaları ile bir araya gelir. Sadece
dallanma noktalarında glukoz kalıntıları α 1→ 6 bağlanmaları ile bir araya gelmektedir.
Glikojen sentezi sitoplamada gerçekleşen bir süreçtir glikolitik ara ürün olan glukoz 6-fosfatlardan
itibaren başlar.
1. basamak:
Glukoz 6-P, fosfoglukomutaz enzimi ile glukoz 1-P’a dönmektedir. Reversible reaksiyondur.
2. basamak:
Glukoz 1-P ve UTP’den UDP glukoz pirofosforilaz etkisi ile UDP-glukoz (bu glukozun glikojen
sentezinde kullanılan aktif formudur) sentezlenir.
3. basamak:
Glikojen sentaz glikojenin α1-4 bağlarını yapmaktan sorumludur.
. • Bu enzim UDP glukozdan glukoz alıcısı gibi davranarak glukojen sentezini başlatamaz.
Sadece var olan zinciri uzatabilir. Glikojen sentazın çalışabilmesi için başta en az 4 glukoz kalıntısının bir
araya gelmesi lazımdır.
. • Glikojen parçasının yokluğunda ise “glikogenin” denilen özel bir protein glikoz
kalıntılarının alıcısı olarak iş yapar. Glikogenindeki tirozin aminoasidinin yan zincirinin OH grubu
başlangıçta glikozil ünitelerinin eklendiği yerdir.
. • UDP-glukozdan glikogenine ilk glukoz transferini “glikojen sentezini başlatma” enzimi
sağlar. Bundan sonra bir kaç glikozil ünitini glikogenin kendisi büyüyen α 1-4 glikozil zincirine ekleyebilir.
Bu glikogenin ve 4 glukoz kalıntısı içeren zincir oluştuktan sonra glukojen sentaz devreye girer.
. • α1-4 bağlarını yapan enzim glikojen sentazdır.
4. basamak:
Glikojen yaklaşık olarak her 8-10 glukoz kalıntısında bir dallanma gösterir.
. • Dallandırıcı enzim, amilo (α1-4 - 1-6) transglikolaz (glikozil α4:6 transferaz) dır.
. • Dallanma ayrıca glukozun eklenip çıkarılacağı indirgenmiş uçlarında çok olmasını sağlar.
Böylece glukojen yapım ve yıkım hızıda artar.
Kalan tek glikozil kalıntısının α1-6 bağı, amilo α1-6 glikozidaz ile hidrolize edilerek,
serbest glukoz açığa çıkar.
. • Glikojenin α-1,4 bağlarının yıkılması ile glukoz 1-P elde edilir. Ayrıca her α1-6 bağının kopması
ile de serbest glukoz elde edilmektedir.
. • Glikojen fosforilazca açığa çıkarılan glukoz 1-P’lar, fosfoglukomutaz ile glukoz 6-P’a
çevrilir. Glukoz 6-fosfatta glukoz 6-fosfatazla serbest glukoza çevrilir.
Az miktarda glikojen lizozomal enzim olan α1-4 glukozidaz ( asit maltaz) tarafından devamlı olarak
yıkılmaktadır. Bu yolun amacı bilinmemektedir. Fakat eksikliğinde glikojen depo hastalığı Tip 2
(Pompei hastalığı) diye adlandırılan, sitozolde glikojen vokuollerinin birikimi ile seyreden ciddi bir
hastalığa neden olur.
GLĐKOJEN SENTEZ VE YIKIMININ DÜZENLENMESĐ
2 şekilde yapılır:
1. • Glikojen sentaz ve glikojen fosforilazın allosterik kontrolü
2. • Glikojen sentez ve yıkımının hormonal kontrolü
Glikojen yıkımı:
. • Enerji ve glukoz düzeyleri düşük olduğunda glukojen yıkımı izlenir.
. • Glukoz 6-P, aynı ATP gibi glikojen fosforilazı allosterik inhibisyona uğratır
. • Karaciğerde glukoz da glukojen fosforilaz için allosterik inhibitör gibi davranmaktadır.
. • Kas kasılması sırasında, hızlı ve acil şekilde glikojen deposundan elde edilen ATP’ye
gereksinim vardır. Sinir uyarıları zarları depolarize eder, bu da sarkoplazmik retikulumdan kas hücresi
+2 +2
sarkoplazması içine Ca salınımına yol açar. Ca kalmoduline bağlanır ve cAMP bağımlı protein
kinazca fosforile edilmesine gerek kalmadan fosforilaz kinazı aktifl eştirir. Kas gevşediğinde ise Ca
sarkoplazmik retikuluma geri döner ve fosforilaz kinaz inaktif olur.
. • Kas glikojen fosforilaz B’si (inaktif form) anoksi ve ATP tükenmesi gibi durumlarda
aktifl eşir.
. • Glikojen fosforilaz A (aktif form), kasda fosfokreatinin, karaciğerde kafein ile inhibe
edilir.
. • Glukagon veya epinefrin gibi hormonların reseptöre bağlanması ile glikojen yıkımı başlar.
Glukagon ve epinefrin KC’de, epinefrin kasda cAMP’yi artırırken, insülin azaltmaktadır.
2
1. • Sit P450 sisteminde
2. • Lökositler ve fagositozda gereklidir.
1. Đndirgeyici biyosentez:
NADPH, NADH’a benzer şekilde yüksek enerjili molekül olarak kabul edilebilir. Ancak
NADPH’ın elektronları NADH’da olduğu gibi oksijene transfer edilmekten çok yağ asidi,
steroid sentezi, kolesterol biyosentezi gibi indirgeyici biyosentezde kullanılır.
2. HO indirgenmesi:
2
2
• Eritrositte HO ’in yok edilmesinde redükte glutatyondan yararlanılır.
2
2
. • Glutatyon molekülü glutamat, sistein ve glisin (γ-glutamilsisteinilglisin) aminoasitlerinden
peroksidazla (Se) katalizlenen bu reaksiyon ile koruyucu etkisi olmayan okside-glutatyon (GS-SG) oluşur.
Hücre NADPH’I kullanan glutatyon redüktaz (koenzimi FAD) ile indirgenmiş glutatyonu tekrar sentezler.
. • Askorbat, vitE, β-karoten gibi indirgeyici ajanlar hücre içinde reaktif oksijen ara ürünlerini
datoksifi ye edebilir.
Nötrofiller ve monositler fagosite ettikleri mikroorganiz-maları yok etmek için temel olarak iki sistem
kullanırlar:
Kollagenaz α2-makroglobulin
Katepsin G α1-antikimotripsin
Plazminoej
Plazminojen aktivatör inhibitör-1
aktivatörü
indirgenir.
. • Fagolizozomda bulunan lizozomal bir enzim olan myeloperoksidaz varlığında peroksid ve
clorür iyonları, bakterisidal etkili hipokloröz aside (HOCl) dönüştürülür. Fazla hidrojen peroksidde, katalaz
ve glutatyon peroksidaz ile nötralize edilir.
. • Makrofaj NO sentaz aktivitesi genelde düşüktür. Sentezi bakteriyal lipopolisakkaritler ve γ-
interferon ile uyarılı. Uyarılmış makrofajlar serbest oksijen radikalleri oluşturur. Bunlar NO ile birleşip daha
fazla bakterisidal etki oluşturur.
derivelerini
2
tanımlar.
BAŞLICA ROS’LAR
Süperoksid Hipokloröz asid
Hidrojen peroksid Peroksidler
Süperoksit üretilmesi O2 + e→ O2 4
Dokuların, serbest radikal zincir tepkimelerinin başlamasını engellemek ve bunları sonlandırmak için
kullandığı kişisel savunma mekanizmaları, antioksidanlardır. Vücutta kullanılan başlıca antioksidanlar:
Đnsanda metabolizmada süperoksit radikali üreten reaksiyonlar:
. o Ksantin oksidaz,
. o NADPH oksidaz,
. o Sitokrom P450 redüktaz
Koruyucu antioksidanlar:
Yeni ROS oluşumunu engellerler.
. • Serüloplazmin
. • Metallotinoin
. • Albumin
. • Transferrin
. • Ferritin
. • Myoglobin
Yokedici antioksidanlar:
Oluşmuş ROS’ları yok ederler.
Enzimler:
. • Süperoksid dismutaz
. • Glutatyon peroksidaz
. • Glutatyon redüktaz
. • Katalaz
. • Metionin sülfoksid redüktaz
. • Metalloenzimler
Küçük moleküller
. • Glutatyon
. • Askorbat (vitamin C)
. • Tokoferoller (Vitamin E)
. • Ürik asid
. • Karotenoidler
. • Selenyum
. • Flavonoidler
MONOSAKKARĐD VE DĐSAKKARĐDLERĐN
METABOLĐZMASI
Fruktoz Metabolizması
Biomedikal önemi:
. • Kolay metabolize edilen iyi bir enerji kaynağıdır
. • Seminal vezikülde çoktur ve spermatozoa fruktozu enerji kaynağı olarak kullanır.
. • Fazla fruktozlu diet lipogenezi uyardığı için zararlıdır.
. • Diabetiklerde fruktoz metabolizması sorbitol yoluna kayar ve katarakt oluşur.
2. Genetik hastalıklar:
SORBĐTOL
. • Şeker alkolü olarak tatlandırıcılarda kullanılır.
. • Aldoz redüktaz: Glukozu redükliyerek sorbitol (glukitol) oluşumuna neden olur. Lens,
retina, eritrosit, böbrek, plasente, periferik sinir schwann hücreleri, vesica seminalis ve yumurtalık hücreleri
gibi pek çok dokuda bulunmaktadır.
. • Karaciğer, yumurtalık, sperm ve vesica seminalis hücrelerinde sorbitolü fruktoza
oksidleyen sorbitol dehidrogenaz (NAD’den NADH üretir) enzimi bulunur. Vesica seminalisde glukozdan
fruktoza olan bu iki reaksiyon enerji kaynağı olarak fruktozu tercih eden sperm hücreleri içindir. Bu sayede
sorbitol glikoliz ve glukoneogeneze girebilir.
. • Aldoz redüktazı olan hücrelere glukoz girişi için insüline gerek olmadığı için, kontrolsüz
diyabet gibi hiperglisemi durumlarında bu hücrelere büyük miktarda glukoz girer. Artmış glukoz
konsantrasyonu ve yeterli NADPH varlığında aldoz redüktaz fazla miktarda sorbitol sentezlenmesine yol
açar. Sorbitol dehidrogenazın yok veya az olduğu retina, böbrek ve sinir hücrelerinde bu artış çoktur.
Sonuçta sorbitol bu hücrelerde birikir (hücre dışına kolay çıkamaz) ve beraberinde su çekilmesine neden
olarak hücre şişmesine yol açar. DM’daki bazı patolojiler (katarakt, retinopati, periferal nöropati ve
nefropati) bu fenomene bağlanabilir.
Galaktoz metabolizması
Biomedikal önemi:
. • Galaktozemi ve galaktozüri
. • Galaktitol birikir ve hastalarda 1 yaş civarında katarakt ortaya çıkar.
Klasik galaktozemi:
. • Galaktoz 1-fosfat üridil transferaz eksiktir
. • Otozomar resesif olarak kalıtılır
. • Infant doğumda normaldir. Sonra gelişme geriliği, letarji, kusma ve hipoglisemi izlenir.
• Hipoglisemi nedenleri:
• Galaktoz glukoza çevrilemez
• Galaktoz artışı insülin sekresyonunu uyarır
• Galaktoz-1-p birikimi fosfoglukomutazı inhibe eder.
. • Geç neonatal periyotta sarılık gelişir.
• 2-3 aylık periyotta
• Karaciğerde yağ infiltrasyonu ve siroz oluşur
• Serebral korteksde galaktoz ve galaktoz-1-fosfat birikimi mental retardasyona yol açar.
• Lensde galaktitol (dulsitol) birikiminebağlı olarak katarakt oluşur
. • Kan galaktoz seviyeleri artar, glukoz konsantrasyonu azalır (hipoglisemi), inorganik fosfor
azalır. Idrarda galaktoz seviyeleri artar. Albuminüri ve aminoasitüri (özellikle serin, alanin, glisin) oluşur.
Laktoz metabolizması
. • Laktoz β-galaktozun β1-4 bağı ile glukoza bağlanması ile oluşan bir disakkarittir (süt şekeri).
. • Laktoz laktoz sentaz tarafından sentezlenir. Bu enzim protein A ve B olmak üzere iki
proteinden oluşur.
Protein A:
β-D-galaktozil transferaz’dır ve bazı dokularda yer alır. Membrana bağlı bir enzimdir ve
glikoprotein sentezine katılır.
Protein B:
Sadece meme bezinde yer alır. Bir α-laktalbumin’dir ve sütte bolca bulunur.
• Gebelik öncesi ve gebelik süresince sadece protein A aktiftir ve meme bezlerinde N-asetil
laktozamin sentezlenir. Gebelikte progesteron protein B sentezini baskılar. Doğum ile
beraber progesteron azalır ve prolaktin artar. Bu sayede protein B sentezi uyarılır. Protein
Proteoglikan:
Proteinlere kovalan olarak bağlanmış glukozaminoglikanlar-dır. Proteoglikanların ise karbonhidrat
içerikleri %95’ler oranındadır.
Glukozaminoglikan (GAG):
Proteoglikanların karbonhidrat kısımlarıdır. Bunlar glikoproteinlerin karbonhidratlarından farklı olarak
düz zincirli yapılardır. Yapıları oldukça basittir. Tekrarlayan disakkarid ünitelerinden oluşmuş yapıladır.
Glikoproteinlerin karbonhidrat kısmı genelde nötr yapılarken, GAG’lar üzerlerinde çok fazla negatif yük
taşırlar. Negatif yükleri yapılarındaki üronik asitlerin karbonil grubundan ve sülfat gruplarından
kaynaklanır.
GLĐKOPROTEĐNLER
Farklı işlevlere sahip bir çok protein glikoproteinlerdir. Albumin dışı insan plazma proteinlerinin tümü
glikoproteindir. Hücre zarı proteinlerinin çoğu önemli miktarda karbonhidrat taşır. Bir bölüm kan grubu
maddesi glikoproteinken diğerleri glikosfingolipidlerdir.
YAPI
Glikoproteinler yapısal olarak 3 ana sınıfa ayrılabilir:
. 1. Karbonhidratların, proteinin serin, treonin gibi OH grubu içeren aminoasidine bağlanmasıyla
oluşan O-bağlı glikoproteinler
. 2. Karbonhidratların, proteinin asparajin aminoasidinin amid azotuna bağlanması ile oluşan N-
bağlı glikoproteinler
. 3. Glikozilfosfatidil inozitol (GPI) yardımıyla proteinin karboksil ucu aminoasidine bağlanmış
olanlar. Bu yapıda GPI’e bağlanmış karbonhidratlar fosfatidiletanolamin yardımı ile amid bağıyla proteinin
karboksil ucuna bağlanır. Bu oluşan glikoprotein yapıda GPI’nın yağ asitleriyle plazma membranına
bağlanır.
I-Cell hastalığı:
. • Mannozu fosforilleme yeteneği bozulmuştur.
• Đskelet anomalileri, eklemlerde hareket kısıtlılığı, kaba yüz görünümü ve ağır psikomotor
bozukluk oluşur.
• Genelde 8 yaş civarında ölüm oluşur.
• Yalancı Hurler polidistrofisi I-hücre hastalığı ile yakından ilişkilidir fakat hastalığın seyri
hafifdir ve hastalar genelde erişkin yaşa kadar ulaşırlar.
Yıkım
Glikoproteinlerin oligosakkaridlerinin yıkımı α-nöraminidaz, β-galaktozidaz, β-heksozaminidaz, α- ve β-
mannozidaz, α-N-asetilgalaktoz aminidaz, α-fukozidaz, endo-β-N-asetilglukozaminidaz ve
aspartilglukozaminidaz dahil lizozomal hidrolazlar tarafından sağlanır.
GAG
Özellikleri:
GAG’lar:
. • Dokunun, hücre ve fibröz kompenentlerinin kararlılığını sağlar.
. • Aynı zamanda vücudun tuz ve su dengesinide sağlamaktadırlar.
. • Örnek; deri, tendon, kıkırdak, bağlar ve kemik matriksin bağ dokusu, ground substance’da
dağılmış, çözünmez proteinlerden oluşur.
GAG’lar uzun, çoğunlukla dallanmamış ve genellikle tekrarlayan disakkarit birimlerinden (asit şeker-
• Kollajen sentezleyen hücreler hücre yüzeyinde, hücre dışı yatakta ve kanda bulunan iri bir
glikoprotein olan fibronektin salgılarlar.
• Fibronektin suda çözünür halde bulunur. Fibronektin heparin, fibrin, kollajen, heparan
sülfat, DNA ve integrinler adı verilen bir grup proteinle etkileşir.
• Hücre adezyonu ve göçüne katılır.
• Hücre haberleşmesine katılırlar.
Laminin:
• Böbrek glomerülleri ve bazal laminanın ana glikoproteinidir.
• Bazal laminanın yapı taşları laminin, entaktin, tip IV kollajen, heparin ve heparan sülfattır.
• Laminin üç ayrı polipeptid zincirinden oluşur. Hücre yüzeylerindeki tip IV kollajen, heparin
Fibrillin:
• Bir çok dokuda yer alan iri bir glikoproteindir ve mikrofibrillerin yapı taşıdır.
• Fibroblastlar tarafından salgılanır ve elastin depolanmasını sağlamak üzere mikrofibrillerin
içinde bir çatı oluşturur.
Entaktin:
Glikoprotein yapıdadır, laminine bağlanır ve hücre bağlanma faktörü olarak iş yapar.
PROTEOGLĐKANLARIN YAPISI
Hiyalüronik asid hariç GAG molekülleri sülfatlanmıştır. Sülfatın kaynağı 3’-fosfoadenozil 5’-
fosfosülfattır (PAPS). Sülfotransferaz enzimleri ile gerçekleştirilir. PAPS aynı zamanda “sülfatid”
(sülfatlanmış glikosfingolipid) sentezinde de kullanılır.
GAG YIKIMI
GAG’lar lizozomlarda yıkılır. Yarı ömrü 120 gün olan keratan sülfat hariç GAG’ların yarılanma ömrü
kısadır.
Hiyalüronidaz:
GAG yıkımına katılan önemli bir enzimdi. Bu enzimin eksikliği bildirilmemiştir ve buna bağlı bir
mukopolisakkaridoz yoktur.
MUKOPOLĐSAKKARĐDOZLAR
• Hunter sendromu hariç hepsi OR’dir.
• Prenatal tanıları vardır fakat etkin tedavileri yoktur.
• GAG yıkımında rol alan enzimler aynı zamanda glikolipid ve glikoprotein yıkımında da rol
alırlar. Bu nedenle mukopolisakkaridozis vakalarında aynı zamanda lipidozis ve glikoprotein
oligosakkaridozisde görülür.
eksiktir.
Tanıda:
• Lizozomal enzim düzeyi ölçülür.
• Periferal kanda vokuollü lenfositler vardır
• Hunter sendromunda yaygın vokuollü hücreler diğer bir isimlendirme ile “Gargoyle
hücralari” izlenir.
• Đdrarda GAG’lara rastlanır
LĐPĐDLERĐN SĐNDĐRĐMĐ
Ağızda sindirimi başlayan tek besin meddesi karbonhidratlardır. Ağızda karbonhidratlar α-amilazla
sindirilir. Fakat besinlerin ağızda kalış sürelerinin kıs olması nedeni ile ağızda etkin bir sindirim
gerçekleşmemektedir. Ağızda bir miktarda mekanik parçalanma oluşur.
GASTRĐN
. • Besinlerin mideye geçişi ile beraber ilk olarak “Gastrin” salınır.
. • Gastrin midede en fazla antral mukozada bulunan G hücrelerince sentezlenir ve
depolanır. Bunun yanında proksimal duodenumdaki G hücreleri ve pankreas delta hücrelerince de
salgılanır.
. • Gastrin antran mukoza hücrelerinin gerilmesi, yemekler ve serbest aminoasitlere yanıt
olarak salınır. En fazla uyarımı yapan aminoasitler glisin, triptofan ve fenilalanindir.
. • Gastrin mide asit sekresyonunu, pepsinojen sekresyonunu ve intrensek faktör salınımını
uyarır. Ayrıca mide motilitesini, mukozal gelişimi ve mide kan akımını da artırmaktadır.
. • Gastrin uyarımına yanıt olarak mide de periatal hücrelerden HCl ve esas hücrelerden
pepsinojen salınır. Aynı zaman da gastrine yanıt olarak mide kan akımı ve hareketleri de artmaktadır.
Böylece mide de sindirim süreci başlatılır.
Kolesistokinin:
. • CCK tüm ince barsak boyunca bulunmaktadır fakat en fazla duodenum mukozal I-cellerde
ve jejenumda yer alır. Đleum ve kolonda ise sinir sonlanmalarında saptanmıştır. Ayrıca periferal ve SSS’de
de yaygın olarak saptanır.
. • Safra kesesinin kasılmasını ve safra içeriğinin barsağa ulaşmasını sağlar
. • Pankreas ekzokrin hücreleri tarafından sindirim enzimlerinin salgılanmasını ve bunların
barsağa geçişini sağlar (Oddi sfinkterini gevşetir).
. • Mide üzerine inhibitör etkilidir.
. • Minör düzeyde pankreasdan bikarbonattan zengin sıvı salgılanmasını, antral motilite,
gastrik HCL ve pepsinojen salınımını minör düzeyde uyarır (gastrine yapısal bezerlik gösterir).
. • Đnsülin sekresyonunu ve barsak motilitesini uyarır.
. • CCK salınımı somatostatinle komplet olarak inhibe edilir.
Sekretin:
. • Duodenum ve jejenum S hücrelerinden salgılanır ve aynı zamanda beyinde de yer alır.
. • pH’I düşük sindirim materyalinin (pH<4.5) duodenuma ulaşması ile sekretin salgılanır.
. • Sekretin bikarbonattan zengin pankreatik sıvının salgılanmasını sağlar. Bu etki membrana
bağlı adenilat siklaz ve cAMP ile oluşturulur.
. • Safra kesesi kasılmasını ve safranın barsağa gelişini artırı.
. • Đnsülin salınımı içinse zayıf bir uyarandır.
. • Gastrik ve duodenal motiliteyi azaltır, alt özefagial sfinkter basıncını azaltır.
Fosfolipid yıkımı:
Pankreas sıvısı, tripsince barsakta aktifleştirilen fosfolipaz A nin ön enzimince zengindir.
2
. • Fosfolipaz A PL’in 2. C’nuna bağlı yağ asidini ayırır, böylece lizofosfolipid ve FFA oluşur.
2
++
. • Fosfalipaz A aktivasyonu için Ca gereklidir.
2
Emilim:
Jejenumda dietsel lipidlerin yıkılımının başlıca ürünleri olarak:
. • Serbest kolesterol
. • Monoaçilgliseroller (2 MAG) bulunur.
. • Kısa ve orta zincirli yağ asidleri diğer yağlardan biraz daha farklıdır. Çünkü bu yapıların
hidrofilik özellikleri yüksekdir. Bu nedenle bıunlar lingual ve pankreatik lipazlarla hızla yıkılırlar ve safra ile
emulsifikasyone gereksinim göstermezler. Bunlar duodenum ve jejenumdan pasif difüzyonla hücreye
alınıp, hücrenin kontrluminal yüzünden kan dolaşımına geçirilip, albuminle beraber portal dolaşımla
karaciğere gönderilirler.
. • Sindirilen lipidlerden uzun zincirli yağ asidleri, serbest kolesterol ve 2-MAG’ler emilmek
için tekrar safra tuzları ile beraber miçelleri oluşturur ve miçeller halinde incebarsak fırçamsı kenarlarından
emilirler.
+
. • Emilim duodenum ve jejenumda pasif difüzyon ve Na ’bağlı kotransportla olur..
Şilomikron oluşumu:
. • Diyetle alınan TAG’ler, kolesterol esterleri ve barsak mukoza hücrelerinde de novo olarak
üretilen fosfolipidler ve apolipoprotein B48 biraraya getirilir. Bir araya getirmede en fazla hidrofobik özellik
taşıyan lipidler en merkeze gelecek şekilde yerleştirilir (TAG ve kolesterol esterleri), fosfolipidlerin fosfatlı
polar uçları su ile temas edecek şekilde yerleştirilerek nonpolar lipidler sarılır. Üzerinede işaretleyici olan
(kimlik) Apolipoprotein B48 eklenerek şilomikron (ŞL) oluşturulur.
. • ŞL’lar Barsak mukoza hücrelerinden ekzositozla salınır, barsak lenfatik kanallarından,
duktus torasikus yolu ile subklavyan vene ulaşır.
TAG’lerin
3.pozisyonundaki
Dil bezleri Lipaz Optimum pH 3-6 Yağ asitleri ve DAG
yağ
asidi
Pepsinojen HCl ve
Pepsin A (fundus)
otokatalizle aktiflenir. pH 1- Proteinler Peptidler
Pepsin B (pilor)
2
Mide bezleri: Esas ve
pariatal hücreler refl
TAG’lerin
eks
uyarı ve gastrine Gastrik lipaz Optimum pH 3-6 3.pozisyonundaki Yağ asitleri ve DAG
yanıt yağ
olarak salınım asidi
yaparlar
Etkinlik için Ca gerekir pH
Rennin Sütün kazeini Sütü pıhtılaştırır
4.0
Tripsinojen pH 5.2-6.0’da
barsağın enterokinazı
Polipeptidler
Tripsin tarafından tripsin haline Proteinler Peptidler
Dipeptidler
çevrilir. PH 7.9’da
otokatalitiktir.
Karaciğer ve safra
Safra tuzları Yağlar Miçel oluşumu
kesesi: CCK ile salınır
Proteinin
kısa peptidler ve
Đnce barsak Aminopeptidaz aminoterminal uçtaki
serbest aminoasitler
aminoasitleri
Dipeptidazlar Dipeptidler Aminoasitler
Tripeptidazlar Tripepidler Aminoasitler
Sukraz Sükroz Fruktoz, glukoz
Maltaz Maltoz Glukoz
Laktaz Laktoz Glukoz, galaktoz
Trehalaz Trehaloz Glukoz
5. 2. Karmaşık lipidler:
YAPI
. • Yağ asidleri amfipatik bileşiklerdir
. • Özellikle uzun zincirli yağ asidlerinde hidrofobik kısım baskın olduğu için suda
çözünürlükleri çok düşüktür. Bu nedenle albumine bağlı olarak taşınmak zorundadırlar.
. • Plazmadaki yağ asidlerinin %90’dan fazlası lipoproteinlerin yapısında bulunur.
. • Yağ asidi zinciri çift bağ içermiyorsa doymuş (palmitik asid v.b), 1 veya daha fazla
çift bağ içeriyorsa doymamış yağ asidi (oleik asid v.b.) denilir.
. • Memelilerdeki tüm yağ asidleri düz zincirlidir. Doğada dallanmış zincirlileride bulunur
(fitanik asid). Fitanik asid yıkım eksikliği Refsum hastalığını oluşturur. Plazma ve dokularda fitanik asid
birikir.
. • Lipidler birbirinden kromatografik yöntemlerle ayrılır. Đnce tabaka kromatografisi ve gaz-
sıvı kromatografi si tercih edilen yöntemlerdir.
. • Palmitik asid ve Stearik asid insanda en fazla bulunan doymuş yağ asidleridir. Palmitoleik
asid ve Oleik asid insanda en fazla bulunan doymamış yağ asidleridir
kaynağı olarak) dır. Asetil KoA tek substrat olup son ürün palmitattır.
Tek substrat Asetil KoA’dır:
. • Asetil KoA mitokondri içinde karbonhidratların yıkımından elde edilen pirüvattan elde
edilir. Az miktarda aminoasitlerden de oluşmaktadır
. • Mitokondri iç zarını aşabilmek için mitokondride karbonhidratlardan oluşan asetil
KoA, oksaloasetatla birleştirilir ve sitrat oluşturulur. Sitrat trikarboksilat taşıyıcı ile sitoplazmaya
taşınır. Sitoplazmada KoA ve ATP varlığında sitrat liyazla katalizlenen tepkime ile sitrat, asetil KoA
ve oksaloasetata çevrilir.
3. 2. Malonil KoA oluştuktan sonra yağ asidi sentezi bir çoklu enzim kompleksi olan “Yağ asidi
sentaz enzimi” ile gerçekleşir.
Yedi basamak sonunda son üç karbonu tamamen doymuş olan ve halen ACP’ye bağlı
bulunan 4C’lu bileşik üretilmiş olur. 4C’lu zincirin ACP’den sistin yan grubuna transferi ile
başlayan (8), 1 molekül malonatın ACP’ye bağlanması (9) ve CO2 ayrıldıktan sonra 2
molekülün kondensasyonu (10) ile devam eden bir süreçten sonra bu yedi basamak
tekrarlanır. Her seferinde gittikçe uzayan yağ asidi zincirine 2C’lu birim sokulur (malonil
KoA’dan gelen). Bu reaksiyonlar 7 kez tekrarlanıp Yağ asidi 16C’a ulaşınca sentez sonlanır.
Böylece tamamen doymuş bir palmitat molekülü oluşur.
. • Palmitat 16 C’lu doymuş bir yağ asididir ve yağ asid sentaz aktivitesinin son ürünüdür.
Palmitatın ayrı enzimatik aktivitelerle zincir uzunluğu artırılabilir ve/veya doymamış hale getirilebilir. Bu
enzimler düzendoplazmik endoplazmik retikulumda bulunur. Mitokondride de bir zincir uzama sisitemi
vardır ama çok az aktiftir.
. • Đnsanlar 9.C’dan daha ileride bir yere çift bağ sokamadıkları için, çoklu doymamış yağ
asidleri olan linoleik ve linolenik asidler diyetle alınmalıdır.
TAG temel olarak yağ dokuda, az miktarda da KC’de depolanır. Karaciğerde üretilen
TAG’ler, çoğu kolesterol, kolesterol esterleri, fosfolipidler ve protein (ApoB-100) ile birlikte
paketlenerek VLDL oluşur. Bu partikül kana salgılanır ve periferik dokulara yeni
sentezlenen lipidler olarak verilir.
Yağ dokuda depolanan TAG’lerin kaynakları:
1) Diyetle gelen lipidler ŞL’la yağ dokuya gelir.
2) KC’de üretilen TAG’ler VLDL ile VC’ye gelir.
3) Yağ dokusu kendisi TAG üretir ve depolanır.
β-oksidasyon mitokondri matriksinde olduğu için, oluşan yağ açil KoA esterleri mitokondri iç
membranını geçmelidir.
. • Kısa ve orta zincirli yağ asidleri mitokondri matriksine karnitinden bağımsız olarak taşınır.
.• Membrandaki özgün taşıyıcı ile açil grupları sitozolden mitokondri matriksine girer. Bu taşıyıcı
karnitindir. Karnitin sistemi uzun zincirli yağ asidlerini mitokondriye taşımakta kullanılır. Taşıma işlemide
karnitin mekiği olarak adlandırılır:
1. 1. Sistemde yağ açil-KoA’daki yağ açil grubu sitozolik KoA’dan karnitine karnitin açil transferaz 1
ile transfer edilir ve açil-karnitin meydana gelir. Bu reaksiyon mitokondri dış membranı iç yüzünde
gerçekleşir.
2. 2. Açil-karnitin esterleri açil karnitin/karnitin taşıyıcısı ile mitokondri iç zarını geçer.
3. 3. Mitokondri iç membran iç yüzünde karnitin açil transferaz 2 enzimi tarafından açil grubu
mitokondriyal KoA’ya transfer edilir. Karnitinde açil karnitin/karnitin taşıyıcısı ile intermembraner aralığa
geri döner.
Karnitin
. • Karnitin 2 esansiyel özellikteki aa olan “lizin” ve “metionin”den sentezlenir. SAM
(S-adenozil metionin) lizin’e 3 metil grubu verir ve oluşan trimetilizinin kısmi proteolizisi ile karnitin
sentezlenir.
. • Karnitin esas olarak karaciğer ve böbrekte sentezlenir. Buradan iskelet kası ve
kardiak kasa iletilir. Bu taşıyıcı sistem özellikle kaslarda bolca bulunmaktadır.
. • Diğer hızkısıtlayıcı basamaklar: β-OH Açil KoA dehidrogenaz NADH/NAD artışı ile
inhibe olur. Tiolaz da Asetil KoA artışı ile inhibe olmaktadır.
β-oksidasyon reaksiyonları:
Yağ asidlerinin mitokondriyal oksidasyonu 3 aşamada gerçekleşir:
5. 1. β-oksidasyon: β-oksidasyonda yağ asid zincirinin karboksil ucundan başlamak üzere, 2C’lu
birimler Asetil KoA’lar şeklinde zincirden oksidatif yolla ayrılır. Örneğin 16C’lu palmitattan 8 tane 2 C’lu
Asetil KoA oluşur. Her 2Asetil KoA oluşumunda 4 H atomu dehidrogenazlar aracılığı ile serbestleşir. Bu
H’ler NAD ve FAD’lerce tutularak NADH+H ve FADH’ler sentezlenir.
6. 2. Aşamada elde edilen Asetil KoA’lar TCA’da metabolize edilir.
7. 3. Aşamada 1. ve 2. aşamalarda elde edilen NADH+H ve FADH’ler elektronlarını ETZ’ne verir ve
ATP
2
2
sentezlerler.
• Tiokinaz reaksiyonu için 2 ATP eşdeğeri harcandığından net enerji kazancı 129 ATP olmaktadır.
TEK SAYILI C’LU YAĞ ASĐDLERĐNĐN OKSĐDASYONU
Son üç C’a ulaşana kadar, çift C sayılı yağ asidlerinin oksidasyonunun aynı basamaklarını izler.
Bu son 3 C’lu bileşik propiyonil KoA’dır ve iki basamaklı yol ile metabolize edilir.
Đnsanda tek karbonlu yağ asidi azdır. Diyele propionil KoA’nında çok fazla alındığından
bahsedilemez. Insanda propionil KoA’nın ana kaynağı valin, izolösin, metionin ve treonin
aminoasitlerinin yıkımıdır.
1. Basamak metilmalonil KoA sentezi:
Propionil KoA önce okside olur ve metilmalonil KoA meydana gelir. Propionil KoA
karboksilaz enzimi biyotin koenzimine gereksinim gösterir.
2. Basamak süksinil KoA sentezi:
Metilmelonil KoA’dan süksinil KoA meydana gelir. Süksinil KoA TCA’ya girebilir. Enzim
metilmalonil KoA mutaz’dır ve koenzim olarak vit.B12 gerektirir. Bu nedenle vit.B12 eksik
olanlarda hem propiyonat hemde metilmalonat idrarla atılır.
Vitamin B12’nin insanda koenzim olarak iki formu bulunur. 5’-deoksiadenozil kobalamin
metilmalonil KoA mutaz enziminin koenzimidir. Metilkobalamin de homosisteinden
metionin sentez reaksiyonunda kullanlır.
PEROKSĐZOMAL β OKSĐDASYON
Peroksizomlar en fazla KC ve böbrek olmak üzere hemen hemen tüm hücrelerde bulunan ve tek
katlı bir zar ile çevrilmiş organellerdir.
Peroksizomun görevleri:
7. 1. Peroksizomlar, hidrojen peroksit üreten oksidazları ve hidrojen peroksidi inaktive edern katalazı
içermektedir.
8. 2. Çok uzun zincirli doymuş, düz zincirli yağ asidlerinin (C24, C26) oksidasyonu peroksizomlarda
β-oksidasyon defektleri:
. • Genel olarak hipoglisemi, koma ve yağlı karaciğere yol açarlar.
. • Uzun zincirli 3-hidroksiaçil-KoA dehidrogenaz eksikliği gebeliğin akut yağlı
karaciğerine yol açabilir.
. • Glibürid, glibenklamid, tolbutamid benzeri hipoglisemik sülfanilüreler karnitinpalmitoil
transferazı inhibe eder.
. • Hipoglisin β-oksidasyonu Açil KoA dehidrogenaz basamağında inhibe eder ve hem ATP sentezi
hemde glukoneogenez inhibe edilmiş olur. Hipoglisin aynı zamanda dallı zincirli aminoasid yıkımınıda
engeller ve hipoglisemi ve metabolik asidoz ortaya çıkar.
. • Hipoglisin A’da karnitin sistemini bloke eder.
Dikarboksilik asitüri:
. • C6-C10 ω-dikasrboksilik asitlerin atılımı ve ketotik olmayan hipoglisemiyle karakterizedir.
. • Hastalarda mitokondriyal orta zincirli açil KoA dehidrogenaz eksikliği vardır.
Refsum hastalığı:
α-oksidasyon yağlardan enerji üretiminde minör bir yol olsa da, metillenmiş diyet lipidlerinin
esas yıkılım yoludur. Bu lipidlerin temel örneği fitanik asiddir. Fitanik asid bitkilerde klorofilde
oluşturulur. Ayrıca süt lipidlerinde ve hayvansal yağlarda da bulunmaktadır.fitanik asid
insanda temel olarak α-oksidasyonla metabolize edilir.
Nadir görülen genetik hastalık olan Refsum hastalığında peroksizomal α-oksidasyon
reaksiyonları bozulmuştur ve hastalarda yüksek miktarda fitanik asid birikir. Hastalarda
retinitis pigmentoza, periferal nöropati, cerebellar ataxi gibi ciddi nörolojik problemler ortaya
çıkar. Diyetten fi tanik asid çıkarılması ile semptomlar geri döner.
YAĞ ASĐDLERĐNĐN α-ω OKSĐDASYONU
Yağ asidi oksidasyonunda nicel olarak en aktif yol mitokondriyal β-oksidasyondur. Öte yandan beyin
dokuda α-oksidasyon izlenmiştir. Özellikle dallı zincirli yağ asidlerinin oksidasyonunda önemlidir. Bu
yolda KoA ara maddeleri gereksinmez ve yüksek enerjili fosfatlar üretilmez.
ω oksidasyon normalde çok önemsiz bir yoldur ve ER’da sitokromlardaki P450’yi kapsayan hidroksilaz
enzimleri ile gerçekleştirilir.
Asetil Koenzim A’lar glukoneogenetik substrat olarak kullanılamazlar. Çünkü pirüvatı asetil
koenzim A’ya çeviren enzim pirüvat dehidrogenaz tek yönlüdür. Bu nedenle asetil koenzim A’lar
pirüvata çevrilemez. Asetil koenzim A’lar TCA üzerinden de oksaloasetata çevrilemez çünkü asetil
koenzim A’larla TCA’ya giren 2 karbonlu birimler izositrat dehidrogenaz ve α-ketoglutarat
dehidrogenaz basamaklarında kaybedilirler. Yani glukozda asetil koenzim A’lardan gelen karbonlar
bulunmaz.
Çift sayıda karbon içeren yağ asitlerinin β-oksidasyonla yıkılması ile Asetil KoA oluşur ve asetil
KoA’lardan sadece keton cismi üretilebilir. Glukoz üretimi yapılamaz.
Tek sayıda karbon içeren yağ asidlerinin yıkımı ile son ürün olarak süksinil KoA oluşur. Süksinil
KoA’lardan glukoz elde edilebilir.
Fitanik asidin α-oksidasyonla yıkımından da son ürün olarak süksinil KoA oluşturulur. Süksinil
KoA’lardan glukoz elde edilebilir.
Çift sayıda karbon içeren yağ asidlerinin ω-oksidasyonla yıkımından süksinat elde edilir. Süksinat
glukoneogenezde kullanılabilir.
. • Keton cisimleri metabolizmanın normal işleyişi sırasında da ürtilen ve dokular tarafından
enerji metaboliti olarak kullanılan maddelerdir. Fakat keton cismi üretimi açlık, uzun süreli şiddetli egzersiz
ve kontrolsüz diabet gibi durumlarda artmaktadır.
. • Keton cisimlerinin tek öncül molekülü Asetil koenzim A’lardır. Keton cismi üretimine
katılan asetil KoA’ların büyük kısmı yağ asidlerinin yıkımından elde edilir. Bununla beraber lösin, izolösin,
lizin, fenilalanin, tirozin ve triptofan aminoasidlerinden de keton cisimleri sentezlenir.
. • Keton cisimleri mitokondride üretilen asetil KoA’lar TCA’nın kapasitesini aşmaya
başladığında senzlenmektedir.
KETON CĐSĐMLERĐ
. • Asetoasetat
. • β-hidroksibütirat
. • Aseton’dur (aseton metabolize olmayan bir yan üründür)
Bu bileşikler kan yolu ile periferik dokulara taşınırlar. Bu dokularda tekrar Asetil KoA’ya dönüşürler ve
TCA’da oksitlenirler.
KETON CĐSMĐ SENTEZĐ
7. 1. Basamak 2 Asetil KoA birleşerek, asetoasetil KoA thiolaz enzimi ile asetoasetil KoA’nın
oluşumudur.
2. Basamakta oluşan asetoasetil KoA’ya 3. bir asetil KoA birleşerek, HMG KoA sentaz varlığında
3-hidroksi 3-metilglutaril KoA (HMGKoA) oluşur (HMGKoA ayrıca kolesterolün öncül maddesidir).
• Mitokondriyal HMGKoA sentaz keton cismi sentezinde hız kısıtlayan basamktır ve
sadece karaciğerde bulunur.
8. 3. basamakta HMG KoA HMG KoA liyaz enzimi ile asetoasetat ve Asetil KoA oluşturmak üzere
ikiye ayrılır. Asetoasetat, D-3-hidroksibütirat oluşturmak üzere H vericisi olan NADH’ın kullanıldığı
reaksiyon ile D-3-hidroksibütirat dehidrogenaz enzimi ile indirgenebilir veya aseton oluşturmak için
kendiliğinden dekarboksile olabilir.
• KC’de 3-ketoaçil KoA transferaz bulunmaz ve keton cisimlerini yakıt olarak kullanamaz.
Diabetik ketoasidozda β-hidroksibütirat (BOHB) dominant keton cismidir ve asetoasetata göre klinik
durumu daha iyi yansıtır. BOHB/Asetoasetat oranı normalde 3/1’dir. Bu oran ketozisde 6/1, 12/1’e
kadar artabilir.
Etkileri bakımından hormonlara benzetilmelerine karşın bazı özellikler açısından hormonlardan farklıdırlar:
fosfolipidlerden serbestleştirilir. Membranda araşidonik asid deposu olarak iş gören fosfolipid özellikle
fosfatidil inozitoldür (PI). PI’ün 2. Pozisyonuna araşidonik asit bağlanır ve fosfalipaz A ’nin etkisi ile
2
Pg sentez inhibisyonu
EĐKOSANOĐD SENTEZ REAKSĐYONLARINA KATILAN ENZĐMLER VE ĐNHĐBĐTÖRLERĐ
PROSTAGLANDĐNLERĐN FONKSĐYONLARI
d. o Pg’ler sekonder mesajcı olarak cAMP’yi kullanırlar
++
e. o Pg-F’ler ve TX’lar sekonder mesajcı olarak Ca kullanırlar. TXA2 cAMP düzeylerini azaltır
f. o Pg-F2α bazı dokularda cGMP’yi kullanır.
• Pg-E2 Malign hücrelerden salınan pgler N-killer hücrelerini inhibe ederek immüniteyi azaltır.
PGE2 ve PGF2α bir çok dokuda birbirine çevrilebilir. Bu önemlidir çünkü her ikisi ters etkilidir.
NANA
Membran
FFA Gliserol Sfi ngozin Fosfat Karbonhidrat (sialik
lipidi
asit)
TAG - - - - -
Fosfatidik asit - - -
Fosfolipid - -
Sfi ngolipid -
Seramid - - - -
Serebrozid - - -
Gangliozid - -
FOSFOLĐPĐDLER
. • Polar ve iyoniktirler
. • Yağ asitleri gibi PL’lerde amfipatiktir.
. • Olgun eritrositler hariç tüm hücreler PL sentezlerler. Oysa TAG sentezi esas olarak
karaciğer, yağ doku, süt veren meme bezleri ve barsak mukoza hücrelerinde gerçekleşmektedir.
. • Gliserofosfolipidler ve sfingozin içeren sfingomyelin hücre zarının bileşenidir.
• Gliserol içeren PL’ler ek olarak:
• Safranın esansiyel bileşenidir
• Bazı proteinlerin hücre membranına tutunmasını sağlar
• Membran boyunca yayılan sinyal geçişinde yer alır
• Akciğerde sürfaktanın bileşenidir.
FOSFOLĐPĐD SENTEZĐ
Đnsanda fosfatidilserin CDP-diaçilgliserolden sentezlenemez. Fosfatidil serin fosfatidiletanol-aminden
alkol grubu değiştirilerek sentezlenebilir.
Karaciğerde metil vericisi olarak S-adenozilmetiyonin kullanılarak fosfatidil etanolaminden
direkt olarak fosfatidil kolin sentezlenebilir.
Fosfatidilinozitol (PI):
. • PI membranlarda, araşidonik asit deposu gibi görev görür ve gerekli olduğunda
prostaglandin sentezi için substrat sağlar.
. • Membranlara bağlı fosfatidilinozitol 4,5-bifosfat sekonder mesajcı sistemde rol alır. Bu
++
sistemin aktiflenmesiyle intrasellüler Ca mobilizasyonu ve protein kinaz C aktivasyonu ile sonuçlanır. Her
iki olay sinerjist çalışır ve membran boyunca sinyal geçer.
. • Özgün proteinler ve enzimler membrana bağlı PI’e bir karbonhidrat köprüsü ile
bağlanabilirler (ALP, Asetilkolinesteraz, lipoprotein lipaz).
Kardiyolipin:
. • Kardiyolipin antijenik olan tek insan fosfogliserididir.
. • Đç mitokondri zarı ve bakteri zarının önemli bileşenidir. Özellikle kalp kasında fazladır.
. • Yüksek negatif yük taşıyan bir fosfolipiddir.
. • Fosfat taşıyıcısı işlevi için ve sitokrom oksidaz etkinliği için özgün olarak gerekmektedir.
Sfingomyelin:
7. • Molekül omurgası olarak sfingozin içeren grubun en basit bileşiği seramiddir.
8. • Sfingomyelin sinir liflerinin önemli bileşenidir.
9. • Sinir doku membranlarının temel yapısal elemanlarından birisidir. Sfingomyelin ağırlıklı
olarak lignoserik ve nervonik asitler gibi daha uzun zincirli yağ asitlerini içerir.
10. • Oysa beyin gri cevherinde sfingomyelin sadece stearik asit içermektedir.
FOSFOLĐPĐD YIKIMI
Fosfolipaz A : 2
. • Bir çok memeli dokusunda ve pankreas sıvısında da bulunmaktadır. Ayrıca yılan ve arı
+2
zehirinde de bulunur. Aktivitesi için Ca gerektirir.
. • PI etki ettiğinde araşidonik asit salınır.
. • Pankreas sekresyonlerı özellikle Fosfolipaz A2’ce zengindir. Ön enzim şeklindedir. Tripsin
ile aktive olur. Aktivitesi için safra tuzları gerekir.
. • Glukokortikoidlerle inhibe olur.
Fosfolipaz C:
. • KC lizozomlarında, klostridyanın α-toksininde ve diğer basillerde yer alır.
. • Membrana bağlı fosfolipaz C ikinci haberci sisteminde rol oynamaktadır.
SFĐNGOMYELĐN YIKIMI
Sfingomyelin lizozomal enzim olan sfingomelinazla yıkılır. Sfingomyelinaz fosfatidilkolini ayırır
geriye seramid kalır. Seramid, seramidazla yıkılır ve sfingozin ve yağ asidi ortaya çıkar.
GLĐKOLĐPĐD METABOLĐZMASI
6. • Vücutta tüm membranların esas bileşenidir, en fazla sinir dokuda yer alır. Her zaman
plazma membranı dış yüzeyinde yer alırlar ve dış ortamla etkileşirler.
7. • Hücresel etkileşimler büyüme ve gelişmenin düzenlenmesinde rol oynar.
8. • Oldukça antijeniktirler. Kan grubu antijenleri, çeşitli embriyojenik antijenler ve bazı tümör
antijenleri tanımlanmıştır.
9. • Ayrıca bazı virüsler için olduğu gibi difteri ve kolera toksinleri içinde hücre yüzey reseptörü
olarak görev görürler.
Globosid:
• Seramid + 2 mol veya daha fazla şeker’den oluşmıştur.
Gangliozid:
. • Seramid + olgosakkarid ve 1 veya daha fazla N-asetil nöraminik asid (siyalik asid)’den
oluşmıştur.
. • Siyalik asid gangliozide nötral pH’da (-) yük kazandırır ve pH 7’de globosidden ayrılmasını
sağlar.
. • En karmaşık glikosfingolipidlerdir.
. • Esas olarak santral sinir sistemi ganglion hücrelerinde ve özellikle sinir uçlarında yer alır.
Sülfatidler:
Sülfatlanmış galaktozil kalıntısı içeren serebrozidlerdir. Esas oalark sinir dokuda yer alırlar.
Sülfat grupları PAPS (fosfoadenozil fosfosülfat)’dan sağlanır.
SFĐNGOLĐPĐDOZLAR
Hastalık Enzim kusuru Biriken lipid Klinik semptom
Serebral dejenerasyon, kas
Fukozidizis α-fukozidaz Cer-Glc-Gal-GalNAc-/-fuc
spastisitesi, kalın deri
Cer-Glc-Gal(NeuAc)-GalNAc-/- Zeka geriliği, karaciğer büyü-
Genel gangliyozidiz GM1-β-galaktozidaz
Gal GM1-Gangliyozid mesi, iskelet kusuru
. • Vücuttaki kolesterolün yarıdan fazlası sentezle, geri kalanı ise ortalama bir diyetten
sağlanır.
. • Kolesterol sentezinin başlıca yapıldığı yerler: karaciğer, barsak, adrenal korteks,
yumurtalıklar ve testisleri kapsayan üreme dokularıdır.
. • Đnsanda total sentezin %10’u KC’de diğer %10’u da barsaklarda gerçekleşmektedir.
. • KC vücudun kolesterol dengesinin düzenlenmesinde merkezi bir role sahiptir. Hücrenin
mikrozomal (ER) ve sitoplazmik kısımları kolesterol sentezinden temel olarak sorumlu noktalardır.
KOLESTEROL SENTEZĐ
. • Lanesterol kolesterol sentezinde ilk ortaya çıkan steroid bileşiktir ve ata steroid olarak
adlandırılır.
. • Skualen kolesterol sentezinde halkalaşmanın başladığı noktadır. Tam kapanmış halkalar
ise lanesterolde izlenir.
6. Lanosterolün üç metil grubunun yitirilmesi dahil daha ileri bir çok basamaktan geçmesiyle
kolesterolün oluşması
• NADPH kullanılır.
KOLESTEROL SENTEZĐNĐN KONTROLÜ
Feed-back inhibisyon:
• Kolesterol ve mevalonat HMG KoA redüktazı feaed-back inhibe ederler. Böylece daha
Hormonal düzenleme:
. • Glukagon: HMG KoA redüktazın inaktif formunun (fosforile) oluşumunu kolaylaştırır ve
böylece kolesterol sentez hızını azaltır.
. • Đnsülin: HMG KoA redüktazın aktif formunun (fosforsuz) oluşumunu kolaylaştırır ve
böylece kolesterol sentez hızını artırır.
. • Tiroid hormonları HMG KoA redüktazı aktifler
. • Hücre içi kolesterol miktarları arttığında (aşırı kolesterol ikmali) ilk olarak hücre içinde
kolesterolü ester hale çeviripi depolanmasını sağlayan ACAT (Açil KoA-kolesterol açil transferaz) enzimini
aktifler ve kolesteroller ester forma çevrilip depolanır. Aşırı kolesterol miktarına yanıt olarak HMG KoA
redüktaz enzimi proteolizise uğratılarak de novo kolesterol sentezi baskılanır. Aynı zamanda hücrede
lipoprotein partiküllerinin hücreye alınmasını sağlayan reseptörlerin sayısı yeni reseptör sentezi inhibe
edilerek azaltılır ve hücre içi kolesterol miktarı sabit tutulmaya çalışılır.
Đlaçlar:
Lovastatin, mevostatin, atarvostatin, provastatin ve sinvastatin HMG KoA redüktazı geri
dönüşümlü ve yarışmalı olarak inhibe eder. Bu ilaçların çok uzun süre kullanımları toksik
etkiler oluşturur.
Kolesterol sentezi ara ürünlerinden olan isopentenil pirofosfat bir çok madenini öncülüdür:
. • Kolesterol sentezinde izopentenil pirofosfattan farnesil pirofosfat sentezlenir.
. • Farnesil pirofosfatta ubikinon (Koenzim Q), dolikol, karetinoidler, tokoferoller, izopentenil
tRNA, vitamin K, vitamin E ve izopren içeren proteinlerin (G proteinleri, RAS onkojenler, protonkojenler
v.b.) öncülüdür.
KOLESTEROL YIKIMI
Kolesterol halka yapısı insanlarda CO ve H O’ya yıkılamaz. Daha ziyade bütün sterol halkası olarak
2 2
APOLĐPOPROTEĐNLER
. • Partiküllerin yapısal bir bileşenidir.
. • Hücre yüzey reseptörleri için tanıma bölgeleri oluşturur.
. • Lipoprotein metabolizmasında yer alan enzimlerin aktivatörü veya koenzimidir.
. • ApoB-100 bilinen en uzun tek polipeptid zincirlerden biridir. 4536 aminoasit içerir.
. • ApoB-48, ApoB-100’ün %48’idir ve ApoB-100 ile aynı mRNA’dan oluşur.
. • Đnsanda ApoE’yi kodlayan genin 3 aleli vardır. En sık apoE3 bulunur (%78). E4 %15 ve
E2 %7 oranında bulunur. ApoE4 baskın olan hastalar ileri yaşta alzheimer hastalığı için yüksek risk
taşırlar.
ŞL METABOLĐZMASI
• Barsak mukoza hücrelerince salınan partikül “Nascent ŞL” olarak adlandırılır ve apolipoprotein
B48 (apoB48) içerir. ŞL plazmaya ulaştığında HDL’den apoE ve apoC’leri alarak hızla
değişikliğe uğrar. Alınan apoC’lerden biri apo C-II’dir. Bu apoprotein lipoprotein lipazın (LPL)
aktivasyonu için gereklidir.
VLDL METABOLĐZMASI
4. • VLDL karaciğerde sentezlenir.
5. • VLDL’nin fonksiyonu TAG’ü KC’den periferik dokulara taşımaktır.
6. • VLDL’ler KC’den apoB100, içeren olgunlaşmamış VLDL olarak salınır. Bunlar dolaşımdaki
HDL’den apoCII ve E alarak olgunlaşır.
7. • VLDL’ler dolaşımda yapısal değişikliğe uğrarlar. TAG’leri LPL ile yıkılır ve VLDL’nin
boyutu küçülür ve daha yoğun hal alır. ApoC ve E yüzey bileşenleri HDL’ye transfer edilir. Oluşan partikül
IDL’dir.
LDL METABOLĐZMASI
. • LDL sadece apoB100 içerir.
. • LDL, VLDL’den az TAG içerir fakat kolesterol ve kolesterol esterleri içeriği yüksektir.
. • LDL partiküllerinin ana işlevi periferik dokulara kolesterol sağlamaktır. Bunu hem hücre
yüzeyine temas ettiklerinde hücrenin membranları üzerine serbest kolesterol bırakarak hem de LDL
reseptörüne (apoB100E) bağlanarak yapar.
. • Bağlanma sonrası LDL endositozla hücre içine alınır
. • Veziküldeki lipoproteinler enzimatik olarak parçalanır kolesterol, aminoasitler, FFA ve PL
salınır. Bu bileşiklerde hücre tarafından yeniden kullanıma alınırlar.
. • LDL alımı için yukarıda açıklanan oldukça özgün, reseptör aracılı metabolik yola ek
olarak, dolaşımdaki makrofajlar yüksek düzeyde çöpcü reseptör (Scavenger reseptör) aktivitesine
sahiptir. Bu reseptörler kimyasal olarak değişikliğe uğramış LDL’nin metabolizmasına aracılık
edebilirler. Dolaşımdaki LDL’yi bu reseptörlece tanınabilen ligandlara çeviren kimyasal
değişiklikler apolipoprotein B’nin asetilasyonu ve oksidasyonudur. Bu işlem E vitamini gibi
antioksidanlarca inhibe edilir.
HDL METABOLĐZMASI
5. • HDL partikülleri KC’de ve ince barsaklarda sentezlenir ve eksositoz yolu ile kana
salınır.
6. • ApoE ve C başkıca KC’de sentezlenirken, ApoA1 KC ve ince barsaklarda eşit oranda
sentezlenmektedir.
HDL partikülünde:
. • %90’dan fazlası apoA’dır ve Apo A1/A2 oranı yaklaşık 3/1 dir
. • HDL’nin toplam protein içeriğinin yaklaşık %3-5’lik kısmını ApoC oluşturur bu da plazma
toplam apoC’nin yaklaşık olarak yarısıdır.
Lp(a) →
Plazmada yüksek miktarda bulunduğu zaman koroner kalp hastalığı riskini artırmaktadır. LDL ile
hemen hemen aynıdır tek fark apolipoprotein (a) bulunmasıdır. Lp(a)’daki aa’lerin %80’I plazminojen
ile aynıdır. Lp(a) kalp krizini başlatan ve hücre proliferasyonuna neden olan kan pıhtı yıkımını
yavaşlatır.
LĐPOPROTEĐN LĐPAZ
. • LPL çoğu dokunun kapiller damarlarında bulunan eksi yüklü hücre dışı yerleşimli bir
enzimdir.
. • Yağ dokusu, dalak, akciğer, böbrek, aorta, diafram, meme bezi (süt verdiği
dönemde)kalp, iskelet kası ve yeni doğan karaciğerinde kapillerlerinde bulunur. Yetişkin
karaciğerinde yer almaz.
. • Apo CII’ler LPL’ın aktivasyonu için gereklidir. Apo CIII’lerinde LPL’I inhibe ettiği
düşünülmektedir.
. • LPL enzimi hemen hemen her dokuda bulunmaktadır. LPL özellikle iskelet kası ve yağ
dokusunda bulunur. Dokularda bulunan LPL’ın görevi dokuya göre değişir.
. • Yağ dokusunda bulunan LPL dışındaki LPL’ların hiç birisi insülinden etkilenmez.
. • Heparinin Đ.V. verilmesini takiben lipolitik enzimler heparan sülfat bağından
kurtularak hızlı bir şekilde plazmaya salınırlar. Hem trigliserid lipazlar hem de lipoprotein lipazlar için
geçerli olan bu olaya “post heparin lipolitik aktivite” denilir. Maksimum aktivite için kg başına 1 mg (100ĐU)
verilmelidir.
LĐPOTROPĐK MADDELER
KC’de yağ depolanmasını engelleyen maddelere “lipotropik maddeler” adı verilir. Örneğin kolin,
metionin, betain, inozitol, EFA gibi.
HĐPOLĐPOPROTEĐNEMĐLER
ABETALĐPOPROTEĐNEMĐ
8. • Otozomal resesif olarak kalıtılan ender bir hastalıktır.
9. • Homozigot hastalarda hiç ŞL, VLDL ve LDL yoktur
10. • Hastalarda total kolesterol 50 mg/dl kadardır ve bunun tamamı HDL kolesteroldür.
11. • Hastalardaki biyokimyasal defekt apolipoprotein B içeren lipoproteinlerin sentez ve
salınım bozukluğudur.
Tangier hastalığı
En iyi tanımlanmış HDL metabolizması bozukluğudur. OR olarak kalıtılır. Hastalarda HDL, apoA1
ve apoA2 düzeyleri çok azalmıştır. Hastalarda biyokimyasal problemin HDL ve apoA’ların çok
hızlı yıkılması olduğu gösterilmiştir. Hastalarda kolesterol depolanmasına bağlı büyük,
lobule, sarı-turuncu tonsiller ve adenoidler ortaya çıkar. Hastalarda periferal nöropati, motor
zayıflık, pitozis, oküler motor palsi, kas atrofi si ve azalmış derin tendon refl eksleri ortaya çıkar.
Splenomegali ve orta derecede trombositopeni izlenir. Retiküloendotelyal sistemde lipid
depolanması organ fonksiyon bozukluğuna yol açmaz.
PRĐMER HĐPERLĐPOPROTEĐNEMĐLER
HĐPERKOLESTEROLEMĐ TABLOLARI
Hastalarda yüksek kolesterol ve normal trigliserid düzeyleri izlenir. Kolesterol yüksekliğinin nedeni LDL
HĐPERTRĐGLĐSERĐDEMĐ TABLOLARI
12. • Trigliserid yüksekliği ile giden hastalıklarda hasta serumları bulanıktır. Hastada
ŞL’lar yüksekse serum +40C’de bir süre bekletilirse üstte bir krema tabakası ortaya çıkar.
13. • Trigliserid yüksekliklerinde tendon ve tüberoz ksantomlar izlenmez ancak
hastalarda en çok gövde ve ekstremitelerde yerleşen turuncu-kırmızı papüller yani erüptif
ksantomlar ortaya çıkar. Erüptif ksantomlar serum trigliserid düzeyleri 1000 mg/dl’yi geçtikten sonra
saptanır. Bu trigliserid düzeylerinde retinada sarı-turuncu görülür (Lipemia retinalis).
14. • Hastalarda en sık ortaya çıkan komplikasyon akut pankreatittir ve trigliserid düzeyleri
1000 mg/dl’yi geçtikten sonra saptanır. Pankreatit sonucu insülinojenik kapasite azalınca karbonhidrat
metabolizması da bozulur.
Tip I Hiperlipoproteinemi
Otozomal resesif geçer.
9. • Lipoprotein lipaz eksikliği ve ApoCII yetersizliği vardır
10. • Şilomikrona ait trigliserit seviyesi yükselir.
11. • Tanı için en önemli bulgu lipemia retinalistir.
12. • En önemli komplikasyonu akut pankreatittir
13. • Pankreatit sonucu insülinojenik kapasite azalınca karbonhidrat metabolizması da bozulur.
14. • Heparin dokulardaki lipoprotein lipaz’ın plazmaya geçmesini sağlar.
Tip V Hiperlipoproteinemi
♦ Elektroforezde geniş beta bandı vardır.Broad beta band hastalığı olarakda bilinir.
Tip IIb
. • Otozomal dominant geçer.
• Lipoprotein sentezinde artma vardır.
• VLDL, LDL sentezler artmıştır.
• Kolesterol ve trigliserid düzeyleri artmıştır.
PROTEĐN TURNOVERĐ
Sağlıklı kişilerde yapım, yıkım hızı birbirine eşittir. Turnover hızı proteinin cinsine göre değişir. Sindirim
enzimleri ve plazma proteinleri gibi hücre dışı alanda görev yapan proteinler çabuk yıkılırken (t ½ =
saat, gün), kollajen gibi yapısal proteinler dayanıklıdır (t ½ = ay, yıl).
Kimyasal yapısı okside olmuş olan veya ubikitin (ısıya dirençli küçük protein) ile birleşmiş olan bazı
proteinler daha önce ykılırlar. Ubikitin yıkılacak proteinleri işaretlemekte kullanılamaktadır. Ayrıca
prolin, glutamat, serin, treonin dizesi (PETS dizesi) bakımından zengin proteinler daha çabuk
yıkılırlar.
BESĐNSEL PROTEĐNLERĐN BĐOLOJĐK DEĞERĐ
. • Diyetsel proteinin biyolojik değerinin olabilmesi için, tüm esansiyel aminoasitleri
içermesi gerekir. Herhangi bir aminoasit olmadığında protein sentezi sona erer.
. • Genelde hayvansal proteinler yüksek biyolojik değere sahiptir. Bunun en belirgin istisnası
esansiyel aminoasit olan triptofanı içermeyen jelatindir. Jelatinin biyolojik değeri yoktur. Bitkisel
proteinlerde düşük biyolojik değere sahiptir.
SERĐN PROTEAZLAR
Peptid bağlarını parçalamakta substrat bağlama bölgelerinde bulunan aktif serin rezidülerini
kullanan enzimlere verilen isimdir.
Peptid bağlarını parçalamakta sisteinleri kullananlara (sistein proteaz), aspartatı kullananlara (aspartat
proteaz) veya metal iyonlarını kullananlara (meyallo proteaz) denilir.
Serin proteazlar inaktif “zimojen” formunda salınırlar ve serin proteazlarla aktiflenirler. Serin proteazlar kan
pıhtılaşması, fibrinoliz, komplement aktivasyonu, fertilizasyon ve hormon üretimi gibi çok sıkı denetlenen
fizyolojik olaylara katılır. Serin proteazlar peptid dizesinde çok belirgin peptid bağlarından koparma
Proteaz Görevi
Plazma kallikrein Koagülasyon
Faktör Xa Koagülasyon
FaktörD Kompleman
Faktör B Kompleman
C3 kovartaz Kompleman
Tripsin Sindirim
Kimotripsin Sindirim
Elastaz Sindirim
Enteropeptidaz Sindirim
Urokinaz plaminojen
Fibrinolizis, hücre migrasyanu
aktivatör
Doku plazminojen aktivatör Embriyogenezis, menstruasyon
Plazmin
Doku kallikreinleri Hormon aktivasyonu
Akrosin Fertilizasyon
γ-glutamil cycle
. • Aminoasidlerin hücreye girişlerinin açıklanmasında kullanılan diğer mekanizmadır.
. • Bu sistem l-prolin hariç diğer L-aminoasitlerin hücreye girişinde kullanılır. Ince
barsaklar, böbrek, seminal vezikül, epididim ve beyinde etkindir.
. • Bu siklusda 6 enzim (1 adet membrana bağlı, 5 adet sitozolik), glutatyon (GSH, γ-
glutamilsisteinglisin) ve her aminoasid için 3 ATP gereklidir. Bu siklusda GSH’ın tüketimi gerçekleşmez.
Membrana bağlı olan enzim GGT’dır ve temel olarak bu enzim sayesinde transport gerçekleştirilir.
AMĐNOASĐD YIKIMI
Transdeaminasyon sistemi:
Karaciğerde bu sistem sitozolde gerçekleşen transaminasyon ve mitokondride gerçekleşen
deaminasyonu içerir.
1. Transaminasyon:
Karaciğere ulaşan L-aminoasidlerin katabolizmasında 1. Basamak aminoasidlerden amino
grubunun aminotransferaz veya transaminaz olarak adlandırılan enzimlerle uzaklaştırılmasıdır.
Transaminazlar (aminotransferaz) insan organizmasında yaygın olarak dağılmışlardır ve özellikle
kalp kası, karaciğer, iskelet kası ve böbrekte aktiftirler.
αKetoglutarat / L-glutamat çifti tüm transaminasyon reaksiyonlarında amino grup alıcı /
verici çiftini oluşturur.
α-ketoglutaratın aminoasit metabolizmasındaki tek rolü aminoasidlerden amino grubu alarak
glutamat haline geçmektir.
Lizin, treonin, prolin ve hidroksiprolin aminoasidleri hariç tüm aminoasidler
transaminasyona uğrar. Serin ve treonin aminoasidleri serin dehidrataz ve treonin
dehidrataz enzimleriyle ve glisinde glisin oksidazla genelde direkt olarak deamine
edilmektedir.
2. Deaminasyon:
Aminoasidlerin çoğunun α-amino grubu α-ketoglutarat ile transaminasyona girerek glutamatta
toplanır. Hepatositte glutamat sitozolden mitokondriye glutamat taşıyıcıları ile taşınır ve
Glutamat dehidrogenaz:
Karbon ve nitrojen metabolizmasında önemli bir enzimdir.
6. • Hem NAD hemde NADP’yi koenzim olarak kullanabilen nadir enzimlerdendir.
7. • Allosterik bir enzimdir.
8. • Reaksiyonun yönü glutamat, α-ketoglutarat ve NH konsantrasyonuna ve okside redükte
3
koenzim oranlarına bağlıdır. Örneğin proteinli diyet sonrası enzim yönü aminoasid yıkımı yönüdür.
9. • ATP ve GTP enzimin allosterik inhibitörleri ike GDP ve ADP ise aktivatörleridir.
Karaciğer:
10. • Aminoasid katabolizmasında major rol oynayan organdır. Lösin, izolösin ve valin
hariç tüm aminoasidlerin katabolizmasına katılır. Ayrıca nonesansiyel aminoasidlerin uygun karbon
zincirlerinden de sentezinden sorumludur.
11. • Gastrointestinal sistemde ve diğer dokularda çeşitli deaminasyon reaksiyonları ile oluşan
amonyak karaciğerde üreye çevrilip detoksifiye edilir ve idrarla atılır.
12. • Üre siklusu reaksiyonlarıda sadece karaciğer mitokondrilerinde gerçekleşmektedir.
Đskelet kası:
. • Vücutta en fazla yer kaplayan dokulardan biridir ve nonhepatik aminoasid
katabolizmasının önemli bir kısmını gerçekleştirir.
. • Kas doku, dolaşımdan aminoasidleri spesifik proteinlerinin sentezi için alır ve alanin,
aspartat, glutamat ve dallı zincirli aminoasit’lerin katabolizmasına katılır. Nitrojen oluşturan α-
aminoasit’lerin %50 sini alanin ve glutamin oluşturur.
. • Kasda transaminasyonla oluşan glutamat önce glutamat dehidrogenaz ile α-KG ve NH ’e 4
parçalanır. Serbest amonyak glutamin sentazın katalizlediği reaksiyon ile glutamatla birleşir ve glutamin
sentezlenir.
. • Glutamin amonyağın nontoksik transport formudur ve normalde kanda diğer
aminoasidlerden yüksek oranlarda bulunur. Glutamin ayrıca biyosentez reaksiyonlarında amino
grubu vericisi olarak da rol oynar.
. • Kasda ayrıca alanin oluşur
varlığında
2
karbamoil fosfata çevrilir. Bu reaksiyon karbamoil fosfat sentetaz I enzimi ile katalizlenir.
. • Karbamoil fosfat sentaz-I üre siklusu hız kısıtlayıcı enzimidir ve N-asetilglutamatla (NAG)
aktiflenir. NAG sentezide insanda arjinin aminoasidi ile artırılmaktadır. Arjinin aynı zamand üre siklusunun
da bileşenidir. Bu nedenlede üre siklusunu en fazla destekleyen aminoasittir.
. • Mitokondriyal reaksiyondur. Bu reaksiyonda 2 mol ATP kullanılır.
. • Karbamoil fosfat sentetaz II enzimi sitozoliktir ve pirimidin biyosentezinde kullanılır.
Üre sentezi hız kısıtlayıcı enzimi Pirimidin sentezi hız kısıtlayıcı enzimi
2. Reaksiyon:
• Karbamoil fosfat karbamoil grubunu ornitine verir ve sitrüllin oluşur.
3. Reaksiyon:
• Aspartattan gelen ikinci amino grubu, argininosüksinat sentazla katalizlenen reaksiyonla
sitrülline eklenir ve arginino süksinat oluşur. Bu reaksiyonda 1 mol ATP kullanılır.
4. Reaksiyon:
• Aşamada arginino süksinat, arginino süksinat liyazla (arjininosüksinaz) serbest arjinin ve
fumarat oluşturmak üzere parçalanır.
• Fumarat mitokondriye girip TCA’ya katılır.
. 5. Reaksiyon:
• Arjinin arjinaz enzimi ile üre ve ornitin oluşturmak üzere parçalanır. Ornitin mitokondriye döner ve
tekrar siklusa katılır.
Üre siklusu kontrolü:
g. • Diyet primer olarak proteinlerden oluştuğu zaman, aminoasidlerin karbon iskeletleri
metabolik yakıt olarak kullanılır ve fazla miktardaki amino grubundan yüksek miktarda üre elde edilir. Uzun
süreli açlıkta metabolik enerji olarak kas proteinleri kullanılmaya başlayınca da üre sentezi artmaktadır.
Amonyak kaynakları:
4. 1. Aminoasidler:
5. 2. Glutamin:
6. 3. Barsak bakterileri: Amonyak barsak lümenindeki ürenin bakteriyel yıkımı ile elde edilir. Portal
vene geçen amonyak karaciğerce tutulup üreye çevrilir.
7. 4. Aminler: Besinlerden veya hormon ve nörotransmitterler gibi monoaminlerden elde edilen
aminler, MAO ile amonyağa çevrilir.
Đnsanda paba sentezi için gerekli olan enzimler ve pteroik asiti glutamata bağlayan
enzimler yoktur. Bu nedenle folik asid sentezi yapılamaz.
Folik asitin aktif şekli olan tetrahidrofolik asit (THF), iki molekül NADP’ın kullanıldığı iki
aşamalı reaksiyon ile dihidrofolat redüktazla sentezlenir.
Folinikasit, N5 formilTHF (citrovorum faktör) veya lökoverin olarak adlandırılır.
Kimyasal olarak stabil bir moleküldür ve folat antimetabolitlerinin toksik etkisinden
korunmada kullanılır (metotreksat ve trimetoprim gibi).
5. • Tek C’lu birimler metan, metanol, formaldehit, formikasit ve karbonik asittir. Bu tek C
birimleri tetrahidrofolik asit (N-5 veya N-10 THF) ve SAM (S-adenozilmetionin) gibi taşıyıcı bileşiklerden
sentezlenen veya modifiye edilen yapılara aktarılabilir.
6. • THF ayrıca N-5’de metil grubu taşımasına rağmen bu metil grubu biyosentetik
reaksiyonlar için kullanışsızdır. S-adenozilmetionin biyolojik reaksiyonlar için tercih edilen metil grubu
taşıyıcısıdır.
7. • CO ’in hidrate şekli olan karbonik asit biyotinle taşınır. Biyotin karboksilasyon reaksiyonlarında
2
görev alır.
8. • Tetrahidrobiopterin aminoasid katabolizmasındaki diğer önemli kofaktördür. Tek C’lu
birim transferinde değil, oksidasyon reaksiyonlarında rol oynar.
. • Histidinin glutamata çevriminde ara ürün olarak Figlu (N-formiminoglutamat) oluşur. Figlu
formimino grubunu THF’a aktararak glutamata çevrilir. Eğer folat eksikliği varsa histidin yıkımında figlu
birikimi ortaya çıkar ve idrarla atılır. Folat eksikliğinin saptanmasında kullanılmaktadır.
. • Yüksek serum folat düzeyleri ve yüksek figlu atılımıda beraber görülebilir. Vitamin B12
eksikliğinde THF oluşturulamaz ve figlu’dan formimino grubu transferi gerçekleştirilemez.
. • Arjinin yıkımı sırasında oluşan ornitin spermidin ve spermin sentezinde kullanılır.
Homosistinüriler:
. • Hastalarda idrarda günlük 300 mg’a kadar homosistin bazende SAM’le beraber atılır.
. • Plazma metionin düzeyleri artar
. • Homosistinüriye en az 4 metabolik kusur neden olmaktadır.
. • Tip-I’de trombozlar, osteoporoz, lens dislokasyonu ve sıklıkla zeka geriliği yer alır.
. • Metiyoninden fakir sisteinden zengin diyet hayatın erken yaşlarında başlanacak olursa
hastalık engellenebilir.
Adı Kusur
Homosistinüri Tip-I Sistationin β-sentaz
Sistationüri Sistationaz
Fenilalanin ve tirozin
Fenilalanin esansiyel bir aminoasit’dir. Tirozin fenilalaninden sentezlendiği için esansiyel değildir. Bu
amino asitler önemli bileşiklerin sentezinde kullanılırlar.
Tirozin katabolizması:
3. • Tirozin fumarat veya asetil KoA üzerinden metabolize edilir.
4. • Tirozin metabolizması hastalıkları:
Tirozinemi Tip-I:
. • Fumarilasetoasetat hidrolaz eksiktir
. • Plazma tirozin (6-12 mg/dl) ve metionin düzeyleri yükselmiştir.
Alkaptonüri:
5. • En tipik bulgusu hastaların idrarı açık havada bekletince koyulaşır.
6. • Hastığın geç evrelerinde bağ dokuda da genel bir pigmentasyon (okronozis) ve artrit
gelişir.
7. • Metabolik kusur homojentisik asidoksidaz eksikliğidir.
Fenialanin katabolizması:
• Fenilalanin yıkımı dikkate değer bir yoldur çünkü bu yolda oluşacak enzim eksiklikleri çeşitli
kalıtımsal hastalıklara yol açmaktadır. Fenilalaninden fenilalanin hidroksilaz reaksiyonu ile
oluşan tirozin iki fragmana bölünür: bunlar asetoasetil KoA ve fumarattır. Her iki üründe
TCA’ya aktarılır. Tirozin aynı zamanda dopaminin ve melaninin prekürsörüdür.
. • Aminoasit metabolizmasına bağlı defektlerin çoğunda ara ürün birikimine bağlı olarak
nöral gelişim defektleri ve mental reterdasyon ortaya çıkar.
. • PKU’de normalde inaktif olan fenilalaninden fenilpirüvat oluştuğu aminotransferaz yolu
aktif hale geçer. Fenilalanin ve fenilpirüvat kanda birikir ve idrarla atılır. Fenilpirüvatın fazlası ise fenilasetat
ve fenillaktata çevrilir. Fenilasetat ter ve idrarın karakteristik kokusunu verir.
. • Fenilalanin ve metabolitlerinin birikimi normal beyin gelişimini bozar ve mental
retardasyon meydana gelir. PKU’de myelinizasyon defekti oluşur.
. • Epileptik ataklar ve anormal EEG sıktır. Bunların temel biyokimyasal mekanizması
anlaşılamamıştır. Fakat glutamatın GABA’ya dönüşümünü katalizleyen glutamat dekarboksilazın
fenilpirüvat ve fenillaktatla inhibe olduğu bilinmektedir.
. • PKU aynı zamanda tetrahidrobiopterinin rejenerasyonunu sağlayan enzim olan
dihidrobiopterin redüktaz eksikliğinde de oluşur (tüm fenilalaninemi vakalarının %2’si). Bu tipin tedavisi
daha karmaşıktır çünkü tetrahidrobiopterin aynı zamanda L-Dopa, 5-hidroksitriptofan ve seratonin
oluşumu içinde gereklidir. Bu nedenle bu tip hastalıkta bu maddelerde diyetle karşılanmak zorundadır. Bu
hastalarda kan seratonin düzeyleri düşüktür ve zeka geriliğinin nedeni seratonin düşüklüğü olabilir.
Triptofan
çevrirmi: Glisin
• Glisin ve serinin birbirlerine dönüşüm reaksiyonu serin hidroksimetiltransferaz enzimi ile
sağlanır ve bu reaksiyon sırasında 1 karbon taşıyıcısı N5, N10-metilentetrahidrofolat elde edilir.
Kreatin sentezi:
Arjinin + Glisin Guanidinoasetat + Ornitin
Guanidinoasetat + SAM Kreatin + S-adenozilhomosistein
. • Kretin sentezi için gerekli olan bu reaksiyonlar KC, böbrek ve pankreasda oluşur. Daha
sonra kreatin kas ve beyine gönderilir.
. • Kas, beyin ve kanda hem kreatin hem de bunun enerji yedeği olan fosfokreatin bulunur.
. • Kreatinin (Kreatin anhidir)kasda kreatin fosfattan geri dönüşümsüz, enzimatik olmayan
dehidrasyon ve fosfat kaybı ile oluşur. Normalde idrarda çok düşük oranlarda kreatin bulunur.
. • Kreatin-fosfat kas dokusunda enerji deposu olarak görev yapar.
. • Günlük kreatinin atımı yaklaşık olarak 1-1.5 gr/gün kadardır.
Atılan miktar:
. o Diyetle alınan proteinden özellikle çok fazla et tüketildiğinde en fazla %10 etkilenir.
. o Kas kitlesi yüksek olanlarda atılım fazladır. Kreatinin kas gelişimi ve aktivitesine paraleldir.
. o Şiddetli egzersize bağlı olarak atılımı artar fakat günlük atılım sabittir.
. o Günden güne çok büyük değişiklikler göstermez.
Kreatinüri nedenleri:
. o Çocuklarda atılım yüksektir. Olasılıkla çocuklarda kreatinin kretinine çevrimi yoktur.
. o Gebelik, özellikle doğumdan sonra artar
. o Ateşli durumlar
. o Tirotoksikoz
. o Muskuler distrofi, miyozit ve myastenia graves
. o Karbonhidrattan fakir diyet ve diabet
Kreatin klirensi:
. o Normalde kreatinin glomerüllerden filtre edilmekte fakat çok az tübüllerde sekreste
edilmekte (%7-10) ve çok az reabsorbsiyona uğramamaktadır. Bu nedenle klirensin ölçümü glomerüler
filtrat hızını (GFR) göstermektedir.
. o Pratik olarak, klirens Cs = Us (idrar KREATĐNĐ konsantrasyonu) x V / Ps (plazma kreatin
konsantrasyonu)
Glutatyon sentezi
. • Glutatyonda insanlarda bol olarak buluna bir antioksidan maddedir.
. • Glutatyon glisin, glutamat ve sisteinden sentezlenen bir tripeptiddir ve γ-
glutamilsisteinilglisin olarak adlandırılır.
Hiperhomosisteinemi ve aterogenezis:
Sistation sentetaz eksikliğinde homosistein birikir ve yüksek düzeylerde metionin oluşur.
Homosistein birikimi mekanizması bilinmeyen bir yolla çeşitli patolojilere yol açmaktadır:
4. • Homosistein kollajende lizinin aldehit türevlerine çevrimini inhibe eder
5. • Lens subluksasyonu ve çeşitli göz anomalileri ortaya çıkar
6. • Çocukluk çağında osteoporozis ortaya çıkar
7. • Zeka geriliği görülür
8. • Tedavide metionin kısıtlanır ve hastalara betain verilir
9. • Fazla homosistein ateroskleroza da neden olmaktadır. Homosistein fazlalığında
homosistein tiolakton ortaya çıkar ve LDL’nin apolipoproteinlerinde değişikliğe yol açar. Değişikliğe
uğramış LDL’ler makrofajlarca fagosite edilirler ve köpük hücreleri ortaya çıkar.
10. • Homosistein ayrıca lipid oksidasyonunu ve platelet agregasyonunuda artırmaktadır.
Sistein:
. • Sistein, KoA ve glutatyon sentezi için gereklidir.
Tirozin:
. • Tiroid hormonlarının sentezinde,
. • Katekolamin sentezinde,
. • Melanin sentezinde
. • Tiramin sentezinde
. • Fenol ve krezol sentezinde kullanılmaktadır.
Albinizm:
• Tirozinaz (tirozin hidroksilaz) negatif albinolar:
o Görünür pigmentlerin tümünden yoksundurlar.
o Tirozini pigmente çeviremezler ve melanositler pigmentsiz melanom taşır.
• Tirozinaz (tirozin hidroksilaz) pozitif albinolar:
o Kılları beyaz-sarıdan hafif esmere kadar değişir
o Tirozini siyah ömelanine çevirirler
o Melanositlerinde hafif pigment izlenir.
Triptofan:
. • Triptofan katabolizmasının bazı ara ürünleri ayrıca diğer bazı biyomoleküllerin sentezi
içinde prekürsördür.
. • Nikotinat (niasin) → NAD ve NADP
. • Seratonin → nörotransmitter
. • Vit B6 eksikliğinde nikotinik asit sentezi azalır.
. • Seratonin enterokromaffin hücrelerde, beyinde ve PLT’lerde yer alır. Seratonin güçlü bir
vazokonstrüktördür ve düz kas kontraksiyonunu uyarır.
. • Beyinde nörotransmitter olarak görev yapan seratonin, pineal bezde de melatoninin
öncülü olarak görev yapmaktadır.
Lizin Kadaverin
Bilirubin metabolizması
. • Hem proteinlerinden heme salınımı ve bilirubine dönüşümü ağırlıklı olarak RES sistem
olarak bilinen karaciğer, dalak ve KĐ mononükleer fagositer hücrelerinde oluşur.
. • RES hücrelerinde hemoproteinlerden heme salındıktan sonra hemen heme oksijenaz
hücrelerin mikrozomal fraksiyonunda yer alır fakat mikrozomal P450 oksijenaz sisteminden farklıdır.
+2
Reaksiyon sırasında Fe uzaklaştırılır ve tekrar kullanılır ve 1 mol CO çıkışı olur.Insanda CO üretimi
temel olarak bu metabolik yolda gerçekleştirilir ve solunum havasındaki CO miktarının ölçümü heme
turnoverını değerlendirmek amacı ile kullanılabilir.
. • Heme oksijenazın potent sentetik inhibitörü olan (Sn)-protoporfirin neonatal sarılıkların
tedavisinde kullanılmaktadır.
. • Biliverdin suda çözünür bir bileşik olduğu için, suda çözünme özellikleri daha zayıf olan
bilirubine göre çok daha kolay taşınabilir.
. • Biliverdin NAD(P)H’a bağlı olarak çalışan sitozolik bir enzim olan “biliverdin redüktaz”la
bilirubine dönüşür.
. • Ekstrahepatik dokularda oluşan bilirubin KC’e albuminle nonkovalent olarak bağlanarak
taşınır.
. • Albumine çok sıkıca bağlı farklı bir bilirubin de (olasılıkla kojuge bilirubin)
tanımlanmıştır ve delta bilirubin adı verilir.
. • Albumine Bilirubin bağlanmasını sülfanamidler, salisilatlar ve kolanjiografi k
kontras maddeler yarışmalı olarak azaltmaktadır. Bilirubinin albumine bağlanmasını orta zincirli yağ
asitleri artırmakta ve kısa zincirli yağ asitleri azaltmaktadır. Albumin bilirubin bağlanması pH’dan
bağımsızdır.
. • Karaciğere alınım aşaması, taşıyısı aracılı, doyrulabilir ve reversible bir aşamadır. Bu
basamak bromsülfofitalein, indosiyanin green, kolesistografik maddeler ve çeşitli ilaçlarla inhibe edilebilir.
. • Hepatosite alındıktan sonra bilirubin glukronidasyon için DER’a proteine bağlanarak iletilir.
Z proteini (yağ asidi bağlayıcı protein) ve ligandin (Y proteini) Bilirubin ve organik anyonları bağlayan iki
sitozolik proteindir. Ligandin Z proteinine göre bilirubine daha fazla ilgi gösteren fakat daha az bağlama
kapasitesi olan bir proteindir.
. • Ligandin A ve B olmak üzere 2 subüniteden oluşan ve A subünitesi ile bilirubini
bağlayan bir proteindir. Ligandinde aynı zamanda sunünitelerine de bağlı olarak glutatyon S-
transferaz, glutatyon peroksidaz ve ketosteroid isomeraz aktiviteleride vardır. Glutatyon S-
transferaz çeşitli maddelerin detoksifikasyonuna katılır.
. • Normal koşullarda ligandin temel sitozolik bilirubin bağlayıcı proteindir ve albumin benzeri
hücrede transporta katılır ve toksik etkilerden koruyucu rol oynar. Albumine göre bilirubine afinetisi
yaklaşık 5 kat daha fazla olduğu içinde bilirubinin geri dolaşıma kaçmasına engel olur. Z proteini özellikle
yüksek bilirubin konsantrasyonlarında etkili olan bir hücre içi taşıyıcı proteindir. Ligandin erişkin
düzeylerine ancak doğumdan bir kaç hafta sonra ulaşırken, Z proteinin neonatal ve adult düzeyleri aynıdır.
. • Ligandinin doğumda bulunmaması ve buna bağlı olarak da hepatik glukronil S-
transferaz aktivitesinin düşük olması fizyolojik, nonhemolitik neonatal sarılığın olası nedenidir.
. • DER’da glukronidasyon “bilirubin UDP-glukroniltransferaz” aktivitesi ile gerçekleşir.
Safrada %85 bilirubin diglukronid formda yer alır geri kalan ise monoglukronid formdadır.
. • Bilirubin metabolizmasının hız kısıtlayıcı basamağı bilirubin glukronidlerin
kanaliküler memebranı geçerek safraya atılması basamağıdır. Bu olay taşıyıcı aracılı, enerji
gerektiren, doyrulabilir ve olasılıkla safra asitlerinden etkilenmeyen bir aşamadır.
. • Diglukronid formdaki bilirubin ince ve kalın barsaklarda çok zayıf olarak absorbe edilir.
Ince barsakların alt taraflarında ve kalın barsaklarda bilirubin glukronid kalıntılarından baktarilerce
uzaklaştırılır ve bilrubin renksiz ürobilinojen ve sterkobilinojene çevrilir. Bu maddelerin hava ile teması
sonucunda gayta ve idrarın normal rengini veren kırmızı-turuncu renkte ürobilin ve sterkobilin pigmentleri
oluşur.
. • Urobilinojen temel olarak feçesle atılır. Fakat çok az kısmı kolondan emilir, portal
dolaşıma girer ve bir kısmı KC’ce tutularak tekrar safra yolu ile uzaklaştırılır. KC’ce alınmayan bir kısmıda
böbrekler aracılığı ile uzaklaştırılır. Idrarda normalde 24 saatte 1-4 mg ürobilinojen atılırken fecesle atılan
mikta yaklaşık 40-280 mg kadardır.
SUDA-ÇÖZÜNEN VĐTAMĐNLER
. • Bu vitaminin biyolojik aktif şekli olan tiyamin pirofosfat (TPP), tiyamin’e ATP’den bir
pirofosfat grubunun transferiyle oluşur. Tiamin trifosfatın (TTP) SSS’deki aktif form olduğu
düşünülmektedir. Vücutta %10 TTP, %80 TPP, %10 TMP formunda yer alır.
. • Tiamin, TPP formuna karaciğerde tiamin pirofosfokinaz enzimi ile çevrilir.
.• Tiyamin pirofosfat, etkin bir aldehit biriminin aktarıldığı enzimsel tepkimelerin bir koenzimidir. Bu
tip tepkimlerin iki tipi vardır:
.1. α-keto asitlerin oksidatif dekarboksilasyonunda
• α-KG dehidrogenaz,
• Pirüvat dehidrogenaz
• Lösin, izolösin ve valinin gibi dallı zincirli aa dehidrogenaz
. 2. Transketolaz reaksiyonunda α-ketollerin yıkımı ve oluşumunda koenzim olarak rol oynar (örnek
HMY).
. 3. Tiamin, TTP formunda periferal sinir membranlarında yer alır. Asetil kolin sentezinde ve
translokasyon reaksiyonlarında kullanılır.
Tiamin eksikliği:
. • Kan düzeyleri ölçülerek saptanabilir.
. • Ayrıca pirüvat ve laktat birikimi eksiklik lehinedir.
. • Eritrosit içi transketolaz aktivitesi ölçümü tiamin eksikliğini saptamada en çok
kullanılan enzim aktivetisidir.
Beri-beri:
Diyetlerinin büyük kısmını pirincin oluşturduğu bölgelerde görülen ciddi bir tiyamin eksikliği
sendromudur.
4. • Đnfantil beriberinin belirtileri siyanoz, diare, kusma, zayıflama, afonidir.
5. • Yetişkinde: Kuru beriberi, periferal ve kranial sinirleri tutan nörit, Derin tendon
reflekslerinde kayıp, arefleksi, parezi, konvülsiyon ve koma gibi nörolojik belirtilerle seyreder. Yaş beriberi
ise, kalp kası fonksiyon bozuklukları ile karakterizedir. Yüksek debili konjestif kalp yetmezliği (sağ
ventriküler dilatasyon), dispnea, buna bağlı yaygın ödem ve asid oluşur. Taşikardi en önemli semptomdur.
Wernicke-Korsakoff sendromu:
Amerika’da tiyamin eksikliği çoğunlukla kronik alkolizm ile birliktedir. Bu durum
multifaktöriyaldir. Vitamin
alımının yetersiz olması, ince barsaklardan emilimin bozulması, alkolün inhibitör etkisi ve
karaciğerde
yetersiz metabolizması sonucu gelişmektedir. Hastalık Wernicke ansefalopatisi ve korsakof
psikozundan
oluşmaktadır. Hastalarda progresif ataksi, spastik parapleji, mental konfüzyon, apati, hafıza
kaybı
ve nistagmusla ilerler. Ansefalopati tablosu tiamin verilmesi ile gerilerken, korsakof
psikozu
gerilememektedir.
Riboflavin (Vitamin B ) 2
D) Biyotin
. • Biyotin, karboksilasyon reaksiyonlarında bir koenzimdir. Aktive edilmiş
karbondioksitin taşıyıcısı olarak görev yapar.
. • Pirüvat karboksilaz → 3 C’lu birimleri glukoza çeviren yolda ilk tepkimedir (glukoneogenez), TCA
için oksaloasetatı yeniler.
. • Asetil KoA karboksilaz → Yağ asidi sentezinde hız kısıtlayıcı basamak
. • Propionil KoA karboksilaz → Tek C sayılı yağ asidi yıkımında propionil KoA’yı metil
malonil KoA’ya çevirir.
. • β-matilkrotonil KoAS karboksilaz → Lösin ve bazı izopronoid birimlerini yıkar.
3 +2
. • Karboksilaz reaksiyonları biotine ek olarak HCO -, ATP ve Mg gerektirir.
. • Biotin pıhtılaşma faktörlerinin karboksilasyon reaksiyonuna (K vitaminine bağlı γ-
karboksiglutamat birimlerinin oluşumu), karbomoil fosfat sentezi ve pürin sentezi benzeri
karboksilasyon reaksiyonlarına ise katılmaz.
. • Eksiklikte spesifik olarak propiyonik asidemi oluşur. Đdrarda laktat, metilkronat,
hidroksiizovalerat ve hidroksipropiyonat atılımı artmıştır.
. • Biyotini, biyotin taşıyıcı proteinin lizin kalıntısına bağlayan holokarboksilaz sintaz
enziminin yokluğu çoğul karboksilaz eksikliğinin nedenidir ve biyotin eksikliği belirtilerine neden olur.
. • Döllenme öncesi dönemde ve Gebelik süresince günlük 400 µg folat kullanımı, nöral tüp
defekti, yarık damak ve anemi insandısını azaltmaktadır. Nöral tüpün fötal hayatın erken dönemindeki
gelişimi kritik olarak folik asit varlığına bağlıdır.
G) Kobalamin (Vitamin B ) 12
• Vitamin B korrin halkasına sahiptir ve merkezinde bir kobalt iyonu bulunur. Vitamin B sadece
12
12
mikroorganizmalarca sentezlenmektdir.
• Başlıca kobalamin türevleri:
o Kobalamin (plazmada en fazla)
o Hidroksikobalamin (diğerlerinin prekürsörü)
o Deoksiadenozil kobalamin (koenzim)
o Metilkobalamin (koenzim)
o Siyanokobalamin (tedavi)
. • ĐF siyalik asid içeren glikoproteindir. Pepsin ve tripsinle parçalanır. Midede kardianın sonu
ve fundusda salgılanır. Pylordan salgılanmaz.
bağlanmaktadır. Çok az vitamin B midede direkt olarak ĐF’e bağlanır. ĐF’e faktöre asıl bağlanma
12
Cerrahi operasyonlar:
. • Total gastrektomi
. • Đnce barsakların geniş rezeksiyonu
GĐ sistem enfeksiyonları:
. • Diphyllobothrium latum enfeksiyonu
. • 5P bulgusu: Pansitopeni, periferik nöropati, posterior kord nöropatisi, papiller atrofi,
pernisiyoz anemi
. • Tedavide siyano ve hidroksi kobalamin türevleri kullanılır.
YAĞDA-ÇÖZÜNEN VĐTAMĐNLER
1. Vitamin A (retinol)
Klinik durumlar:
. • Gece körlüğü, A vitamini eksikliğinin en erken belirtilerinden biridir.
. • Ciddi vitamin A eksikliği, konjonktiva ve korneanın patolojik kuruluğu olan kseroftalmiye
ve Bitot lekeleri oluşur. Eğer tedavi edilmezse kseroftalmi, kornea ülserleşmesi ve opak nedbe dokusunun
oluşumuyla karakterize keratomalazi’ye yol açar ve körlükle sonuçlanır.
. • Eksikliğinde kemik büyümesi yavaşlar.
. • Đmmün cevap azalır.
. • Üriner sistemde keratinizasyona bağlı olarak taş oluşumu artar.
Retinoid toksisitesi
Vitamin A:
. o Kronik hipervitaminoz A’nın erken belirtileri ciltte kuruluk ve kaşıntı olarak ortaya çıkar.
. o Hiperostozis, anoreksia, karaciğerde büyüme ve sirotik gelişme, eklemlerde şişme, ağrı,
dekalsifikasyon, epifizial büyüme plaklarının erken kapanması, büyüme geriliği, göz içi kanama, optik atrofi
olabilir.
. o Sinir sisteminde, beyin tümörü belirtilerini taklit edebilen kafa içi basıncında artış şeklinde
bulgular görülür.
. o Özellikle gebe kadınlar aşırı miktarda A vitamini alımından kaçınmalıdırlar, çünkü A
vitamini, gelişmekte olan fetüste doğumsal sakatlıklar yaratma potansiyeline sahiptir (mikrotia,
mikrogenati, timik aplazi, fasial kemik ve aortik ark anomalileri).
2. Vitamin D
. • Vit.D bir steroid prehormondur.
. • Diyet: Bitkilerde bulunan ergokalsiferol ve hayvan dokularında bulunan kolekalsiferol
(vitamin D3) vitamin D kaynaklarıdır.
. • Endojen vitamin öncülü: Kolesterol sentezinde bir ara metabolit olan 7–
dehidrokolesterol, insanlarda dermis ve epidermiste güneş ışığına maruz kalındığında kolekalsiferole
çevrilir.
Vitamin D metabolizması
1,25-diOH D3:
. o Đlk hidroksillenme 25. Pozisyonda olur ve bu işlem karaciğerde 25 hidroksilaz tarafından
gerçekleştirilir.
. o Reaksiyon ürünü olan 25-hidroksikolekalsiferol veya 25-OH D plazmada en çok
3
3
tarafından 1. Pozisyonda tekrar hidroksillenir ve 1,25-dihidroksikolekalsiferol (1,25-diOH D ) 3
oluşur.
. • Vitamin D’nin ince barsaklara etkisi: Özel bir kalsiyum-bağlayıcı proteinin sentezi
uyarılarak kalsiyum emilimi arttırılır.
. • Vitamin D’nin kemiklere etkisi: 1,25-diOH D3, protein sentezi ve PTH varlığına gerek
duyulan bir işlem aracılığıyla kemikten kalsiyum ve fosfat serbestleşmesini uyarır.
. • Vitamin D’nin böbreklere etkisi: Vit.D böbreklerden Ca ve fosfor emilimini artırır.
• Vitamin D Toksisitesi: D vitamini, tüm vitaminlerin en toksik olanıdır. Diğer yağda-
çözünen vitaminler gibi D vitamini de vücutta depo edilir ve çok yavaş olarak metabolize edilir.
o Yüksek dozlar iştah kaybı, bulantı, susuzluk ve sersemliğe neden olur.
o Kalsiyum emilimi ve kemik rezorbsiyonunun artması hiperkalsemiye neden olur.
o Özellikle arterler ve böbrekler olmak üzere bir çok organda kalsiyum birikimine yol
açabilir.
3. Vitamin K
Vitamin K toksisitesi:
Yüksek dozda uzun süre K vitamini verilmesi sonucu bebeklerde hemolitik anemi ve
sarılık gelişebilir; çünkü K vitamininin eritrosit membranlarına toksik etkisi vardır.
4. Vitamin E
. • Vitamin E’nin başlıca fonksiyonu hücre bileşenlerinin (örn: çoklu doymamış yağ asitleri)
moleküler oksijen ve serbest radikaller tarafından enzimatik olmayan oksidasyonundan korumada bir
antioksidan olmasıdır.
. • Lipofilik karakterinden dolayı dolaşımdaki lipoproteinlerde, membranlarda ve yağ
depolarında toplanır.
Görüldüğü kadarı ile sellüler ve subsellüler zar PL’lerinde bulunan çoklu doymamış yağ
asitlerinin oksidasyonuna karşı ilk savunma hattı vit.E’dir.
. • Serbest radikal zincir tepkimesini kırarak antioksidan olarak görev yapar.
. • Tokoferol ve selen lipid peroksidlere karşı birbirinin etkisini güçlendirir.
. • ALA sentaz ve ALA dehidraz aktivitelerini artırarak hem sentezini artırır.
. • ETZ’de ubikinonun aktivitesinin devamlılığı için E vitamini gereklidir.
. • Yağ sindimi için gerekli pankreas aktivitesi için gereklidir.
. • Đnsanlarda E vitamini eksikliği belirtileri eritrositlerin peroksitlere karşı duyarlılığı ve
anormal hücre membranlarının oluşmasıdır. Hemolitik anemi oluşur.
ĐLAÇ-NUTRĐENT ĐLĐŞKĐSĐ
Vitamin B6
Vitamin D
Vitamin K
Vitamin D ve kalsiyum
Kortikosteroidler Çinko
Potasyum
Potasyum
Diüretikler
Çinko
Đzoniazid Vitamin B6
Vitamin B6
Oral kontraseptifler ve östrojenler Folik asid
Vitamin B12
Nöral bağlantılar koparıldığı zaman hipotalamus ve adrenal medulla yetmezliği oluşur ve buna bağlı
olarakda ön hipofiz, adrenal korteks, tiroid ve gonadlarda atrofi ortaya çıkar. Ön hipofizden prolaktin ve
adrenal korteksden aldesteron nöral bağlantının kesilmesini takiben normal veya artmış
düzeylerde salgılanan iki hormondur. Çünkü aldesteron renin-anjiotensin sistemi ile regüle edilir ve
prolaktin ise normalde hipotalamusun tonik inhibisyonu ile salgılanılmaktadır.
HĐPOTALAMUS HORMONLARI
Hipotalamus beyindeki önemli birleşme ve düzenlenme alanlarından birisidir. Hipotalamus afferent
sinyallerini santral sinir sisteminden alır ve efferent fiberlerini median emminens, posterior hipofiz ve
santral sinir sisteminin belirgin alanlarına gönderir.
Median emminensde bazı peptiderjik dallar sonlanır ve nöropeptid sekresyonlarını portal kan akımı
(hipotalamus ile ön hipofizi birleştiren özgün bir portal sistem) yolu ile ön hipofize gönderirler.
Tümü peptid ve protein yapılıdır. Bu nöropeptidler ön hipofiz fonksiyonunu düzenlerler ve
“hipophysiotropik” adını alırlar.
Hipotalamus paraventriküler ve supraoptik nukleuslar olmak üzere iki nukleus içerir. Bu nukleuslar
parvicellüler nöronlar (small-celled) ve magnocellüler nöronlar (large-celled) olmak üzere iki tip nöron
içerir.
Paraventriküler nukleusun parvicellüler nöronları CRH üretirler. CRH önce aksoplazmik akışla medin
emminense iletilir ve sonra hipofizial portal sisteme salınır.
Paraventriküle ve supraoptik nukleusların magnocellüler nöronları direkt olarak posterior hipofizde
sonlanır. Magnocellüler nöronlarda sentezlenen peptidler önce aksoplazmik akışla arka hipofize
(nörohipofiz) ulaşırlar ve buradan genel dolaşıma salınırlar. Bu peptidler “Nörohypophyseal” olarak
adlandırılır.
Tirotropin-salıcı hormon (TRH): TRH ön hipofizden TSH ve prolaktin sentez ve salınımını uyarmaktadır.
Fakat prolaktin sentez ve salınımı üzerine olan etkileri önemli değildir.
Gonadotropin salıcı hormon (GnRH) veya luteinizan hormon salıcı hormon (LHRH) : GnRH
önhipofizden lüteinizan hormon ve follikül uyarıcı hormon (gonadotrop hormonlar) salınımını uyarır.
Kortikotropin salıcı hormon (CRH): CRH POMC (pro-opiomelanokortin) ailesinin üyeleri olan ACTH, β-
endorfin, β-LPH, γ3-MSH salınımını uyarır. Sekonder mesajcı sistem olarak cAMP’yi kullanır.
Büyüme hormonu salıcı hormon (GHRH): Bu polipeptid yapılı hormon GH salınımını uyarır.
Somatostatin (growth hormon salıcı-inhibe edici hormon): Somatostatin mekanizması tam olarak
bilinmeyen bir yolla GH salınımını inhibe etmektedir. Somatostatin aynı zamanda pankreatik δ-
hücrelerinde de sentezlenmektedir ve glukagon ve insülin salınımını inhibe etmektedir.
Somatostatin üreten δ-hücreleri GĐS boyunca karşımıza çıkmaktadır. Gastrik mukozada en çok bulunan
Lipid metabolizması:
o GH serbest yağ asitleri ve gliserolün yağ dokusundan salınmasını uyarır, dolaşımdaki
serbest yağ asitlerinin oksidasyonunu artırır.
o Olasılıkla hormon duyarlı lipaz sentezini artırmaktadır.
• Karbonhidrat ve lipid metabolizması üzerine olan etkilere olasılıkla IGF-l aracılık etmez.
• Mineral metabolizması: GH veya çok fazla olasılıkla IGF-l artı bir kalsiyum, mağnezyum
ve fosfat dengesini teşvik eder ve Na+, K+ ve Cl tutulmasına neden olur.
Protein sentezi:
o GH amino asitlerin iskelet kasına, kalp kasına, yağ dokusu ve karaciğere taşımasını ve
protein sentezini arttırır.
o GH protein sentezinde genel bir artışla beraber, plazma ve idrar amino asit ve üre
düzeylerindeki bir azalmayı yansıtmak üzere artı azot dengesi gösterir.
AZOT DENGESĐ
Pozitif azot dengesi Negatif azot dengesi
Gelişme dönemi Kortikosteroidler
Đnsülin Travma
Androjenler Yanıklar
Kontrolsüz diabet
Açlık
Düzenlenme:
• Kan şekeri azalması GH salınımını uyarırken, kan şekeri artması GH salınımını inhibe
etmektedir. GH dolaşımdaki aminoasit artışına yanıt olarak da artar (özellikle arjinin), fakat 30 dakikalık bir
latent periyot vardır.
• GH salınımı üzerine somatomedinlerin negatif feed back etkisi bulunmaktadır.
• GH salınımı ve sentezi östrojenler, tiroid hormonları ve glukokortikoidlerce pozitif olarak
uyarılmaktadır. Çok fazla miktarda glukokortikoidler ters olarak GH salınımını baskılamaktadır.
• Derin uyku (EEG stage III ve IV) ve emosyonel stres hallerinde GH salınımı belirgin olarak
artmaktadır.
Somatomedinler:
• Somatomedinler GH’ın iskelet gelişimi ile ilgili olan etkilerine ve kondroitin sülfat sentezi
ile ilgili olan etkilerine aracılık ederler.
• Ek olarak somatomedinler bir çok farklı hücre tipi için mitojenik faktörlerdir.
Sm-A +++
IGF-II +
MSAs +++
• GH’ın kemikler üzerine olan etkilerine somtomedinlere ek olarak bone-derived growth faktör
(BDGF) ve bone morphogenic protein (BMP)’de aracılık etmektedir.
2. Prolaktin:
• Ön hipofizin asidofil hücreleri olan laktotroplar tarafından salgılanır. Bu hücrelerin sayı ve boyları
Etki:
• PRL süt üretiminin başlama ve sürdürülmesine katılır. Fizyolojik düzeyleri sadece dişi
cinsiyet hormonları ile hazırlanmış meme dokusu üzerine etkili ise de aşırı yüksek dozlar ovaryumları
çıkarılmış dişiler veya erkekte meme gelişmesini tetikleyebilir.
• Gebeliğin geç dönemlerinde artmış östrojene yanıt olarak maternal hipofizden yüksek
miktarda PRL salınmaktadır.
• PRL, ovaryan ve adrenal steroidler, insülin ve tiroid hormonları ile beraber haraket ederek
meme bezinin gelişimini ve laktogenezi uyarmaktadır.
• Poliaminlerin sentezini (örneğin spermidin), RNA sentezini etkiler ve laktasyon sırasında
protein sentezini artırır.
• Meme bezinde PRL alveoler hücrelere bağlanır ve mRNA sentezi üzerinden spesifik anne
sütü proteinlerinin (cazein, laktalbumin, laktglobulin) sentezini artırır.
• Korpus luteumu aktive eder ve gelişen K.luteumda devamlı olarak progesteron
salınmasını uyarır.
PROPĐOMELANOKORTĐN AĐLESĐ
1. ACTH:
• Đlk 24 aminoasid kortikotrop aktivite için gereklidir ve ACTH1-24 tanısal amaçlı olarak da
kullanılır.
• ACTH’ın intrensek melanosit uyarıcı etkiside vardır ve yüksek miktarlarında pigment
artışına yol açar.
• Adrenal kortekse kolesterol girişini StAR proteinlerini uyararak artırır. Kolesterol
esterlerinin hidrolize olup, steroid sentezine girmesini sağlar. Kolesterolün mitokondriye taşınması hızlanır,
hız kısıtlayıcı enzim aktivasyonu ile steroid sentezni hızlandırır ve adrenallerde heksoz monofosfat
yolunun aktivasyonunu artırır.
• ACTH kolesterolün pregnenolona çevirimini arttırarak böbreküstü steroidlerinin yapım ve
salınmasını arttırır.
• ACTH, protein ve RNA sentezini arttırarak böbreküstü kabuğunun gelişmesini arttırır
(trofik etki).
2. β-lipotropin:
• Bu madde olasılıkla sadece β-endorfinin öncülü olarak hizmet eder.
• β-LPH’ın ACTH benzeri kısmi MSH aktivitesi vardır.
3. Endorfinler
• β-endorfi n β-LPH’den oluşur.
• Endorfinler merkezi sinir sisteminde opiyatlara ait reseptörlara bağlanır ve ağrı
algılanmasının iç kaynaklı denetiminde rol oynayabilirler. Bunların ağrı giderici güçleri morfine göre çok
yüksektir.
GLĐKOPROTEĐN HORMONLAR
a. Gonadotropinler (FSH, LH ve hCG):
Bu hormonlar gametlerde gametogenez ve steroidogenezden sorumludur.
1. Follikül uyarıcı hormon (FSH)-
• FSH ovaryumlarda follikül hücreleri ve testiste Sertoli hücrelerinin (hedef hücre) plazma
zarlarındaki özgül reseptörlere bağlanır.
• Kadında ovaryan follikülleri uyararak follikülün büyümesini, ovumun gelişmesini sağlar,
follikülleri LH’ın etkisine hazırlar ve estradiöl sentezini uyarır.
• FSH düzeyi ovülasyonda veya ondan biraz önce bazal düzeyin 10 katı veya daha fazla
artar.
• Erkekte seminifer tübülüslerde sertoli hücrelerine etki ederek, testislerin büyümesini
sağlar. Spermatogenezin erken dönemlerinde rol oynar, sperm proteinlerinin ve sperm yapımını artırır.
2. Lüteinleştirici hormon (LH)-
• LH özgül plazma zar reseptörlarına bağlanır ve korpus luteum hücreleri tarafından
progesteron, Leydig hücreleri tarafından testosteron üretilmesini uyarır.
• Erkeklerde testis leyding hücrelerine etki ile testesteron sentez ve salgılanmasını artırır.
Testesteron spermatogenez ve erkek sekonder seks karakterleri için gereklidir.
• Kadınlarda graaf follikülünün olgunlaşmasını, ovülasyonu ve corpus luteumun gelişmesini
uyarır. Hem östrojen hem de progesteron sentez ve salınmasını uyarır.
• Hem LH hem de FSH kolesterolden pregnenalon sentezini hızlandırır.
3. Đnsan koriyonik gonodotropini (hCG):
Oksitosin
Salgılanmanın düzenlenmesi:
• Meme başının uyarılmasından doğan sinirsel uyarılar oksitosin salınmasının biricil
uyaranıdır. Vajen ve uterus gerilmesi ikincil uyarılardır.
Etki Mekanizması:
• Uterus düz kasında kasılmaya neden olur ve bu nedenle insanda doğumun kamçılanması
için farmakolojik dozlarda uygulanır. atonik uterusda doğum sonrası kullanılmaktadır.
• Oksitosinin en önemli fizyolojik işlevi meme alveollerini saran miyoepitel hücrelerinin
kasılmasını uyarmaktadır.
• Oksitosine ait zar reseptörları hem uterus hem meme dokularında bulunur. Bu
reseptörların sayısı östrojenler tarafından arttırılırken progesteron tarafından azaltılır. Doğumdan hemen
önce eş zamanlı olarak östrojenlerin artıp progesteronun düşmesi laktasyonun doğumdan önce
başlamasını olasılıkla açıklar.
• Đnsanda, doğum sonrası laktasyonu inhibe etmek için sıklıkla progesteron türevleri
kullanılır.
A. Etki Mekanizması:
• Memelilerde ADH’ın en önemli fizyolojik hedef hücreleri böbrekte distal tübüller ve
toplayıcı kanallardır. Bu bölgelerde suyun geri emilimini uyarır. Glomerüler filtrasyona etkisi yoktur.
• V1 ve V2 olarak iki tip ADH veya vazopressin reseptörü vardır.
• V2 almacı sadece böbrek epitel hücrelerinin yüzeyinde bulunur. Bu reseptör
adenilat siklaza bağlıdır ve renal tübüllerde ADH etkilerine cAMP’nin aracılık ettiği
düşünülmektedir. cAMP etkisi ile spesifik membran proteinleri fosforile olmakta ve membran
permiablitesinde değişikliğe yol açmaktadır. Mikrotübül ve mikroflamanların oluşumu gibi membran
değişiklikleri görülür ve kolşisin ve vinblastin türü ilaçlar vazopressinin su emilimi üzerine olan etkilerini
belirgin biçimde inhibe eder.
• Vazopressinin böbrekler üzerine olan etkileri prostaglandinlerle inhibe edilir.
Fosfodiesteraz etkinliği inhibitörleri (örn. kafein) ADH’ın etkilerini taklit eder.
• Tüm böbrek dışı ADH reseptörları V1 tipindedir. ADH’ın V1 almacına bağlanması
fosfolipaz C’nin etkileşmesine neden olur ve bu da IP3 ve diaçilgliserol üretimi ile sonlanır. Bu ise
2+
hücre içi Ca da bir artış ve protein kinaz C’nin etkinleşmesi ile sonuçlanır. V1 reseptörlarının büyük
bir etkisi damar büzülmesi ve artmış periferik damar direncidir ve bu nedenle bu hormonu işaret etmek için
vazopressin adı da kullanılır.
STEROĐD HORMONLAR
ADRENAL GLAND
Adrenal gland embriyolojik, histolojik ve fonksiyonel olarak birbirinden ayrılan 2 bölgeden oluşur.
ADRENAL KORTEKS
Yetişkin adrenal korteksi histolojik olarak birbirinden ayrılabilen 3 katmandan oluşmuştur:
1. Zona glomerüloza → dış
2. Zona fasciculata → orta
3. Zona retikülaris → iç
• Her üç zonda steroid hormon üretir. Normal koşullarda major ürün 11-hidroksile
C21 steroidlerdir.
• Üretilen major mineralokortikoid aldesterondur ve zona glomerüloza da üretilir. Zona
glomerüloza 18hidroksilaz ve 18-hidroksisteroid dehidrogenaz olmak üzere 2 mitokondriyal enzim içerir.
• Üretilen major glukokortikoid hormon ise kortizol (veya hidrokortizon)dur. Kortizol major
oranda zona fasciculatada minör oranda da zona retikülarisde sentezlenir. Bu iki zon 17-hidroksilaz
enzimi içermektedir.
• Adrenal korteksden sentezlenen aldesteron ve kortizolün yanında mineralokortikoid ve
glukokortikoid aktivite gösteren başka steroidlerde sentezlenmektedir:
• Kortikosteron kortizolün 1/5’i oranında glukokortikoid aktivite gösteren fakat aynı zamanda
aldesterona göre düşükde olsa mineralokortikoid aktivite de gösteren bir adrenal steroiddir.
• 11-dezoksikortikosteron (DOC)’un minerolkortikoid etkinliği aldesteronun 1/10-20’si
kadardır ve glukokortikoid etkinliği yoktur.
• Steroid hormon sentezi kolesterolden başlar. Steroid hormon üretimi yapan dokular
kolesterolü dolaşımdan LDL kolesterol şeklinde alırlar. Bunun yanında plasenta hariç tüm steroid üreten
dokuların asetattan de novo olarak kolesterol sentezleme yetenekleride vardır.
• Üretildikleri anda plazmaya salınmalarında ötürü steroid hormonlar adrenallerde veya
gonadlarda hiç depolanmaz veya çok az depolanır.
SENTEZ
• Steriod sentezinde 1. Basamak kolesterolden desmolaz enzimi (sitokrom P450 yan zincir
koparıcı enzimP450scc) ile pregnenolone oluşumudur.
• Desmolaz enzimi 20α-hidroksilaz, 22 hidroksilaz, 20-22 desmolaz’dan oluşan üç
enzimatik aktivite içerir. Bu basamak hız kısıtlayıcı basamaktır ve mitokondride gerçekleşir.
NADPH ve oksijen gerektirir.
• Tüm steroid hormonlar pregnenolondan türerler.
• Aminoglutetimid bu basamağın çok etkili bir inhibitörüdür.
Mineralokortikoid sentezi
• Pregnenolondan aldesteron sentezi sırasıyla 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz (3β-OHSD)
ve ∆4,5 izomeraz (DER), 21 hidroksilaz, 11β-hidroksilaz ve 18-hidroksisteroid dehidrogenaz ile gerçekleşir
• 18-hidroksilaz ve 18-hidroksisteroid dehidrogenaz enzimleri sadece zona
glomerülozada bulunduğu için aldesteron sentezi sadece bu katmanda gerçekleşmektedir.
Kortizol sentezi:
Androjen sentezi:
• Adrenal korteks tarafından üretilen ana androjen veya androjen öncülü
dehidroepiandrosterondur (DHEA). Andojen öncülü olarak en fazla DHEA üretimektedir.
• DHEA tam bir öncül moleküldür ve DHEA’nun çoğu hızla sülfat eklenerek DHEA-SO4’a
döner. DHEA-SO4 etkin değilsede, sülfatın uzaklaşması ile tekrar aktifleşir.
• 3β-OHSD ve ∆4,5 izomeraz enzimleri DHEA’u daha güçlü androstenodiona çevirdiği için DHEA
gerçekte bir prohormondur. Androsetenedion küçük miktarlarda üretilmektedir.
• Androstenodion 17β-dehidrogenazla indirgenmesi sonucunda an güçlü adrenal
korteks androjeni olan testeron üretilir. Testesteron normalde adrenal korteksde çok az miktarlarda
sentezlenmekedir. Ancak mineralokortikoid ve glukokortikoid sentezinde enzim eksiklikleri olursa
adrenallerden testesteron sentezi önemli miktarlara ulaşır.
• Periferde ise testesteron 5α-redüktaz enzimi ile daha potent olan
dihidrotestesterona dönüşür.
• Adrenallerde üretilen androstenodion over ve testislere gönderilerek bu organlarda steroid
hormon üretiminde öncül olarak rol oynar.
• Bazı steroid dokular, diğer steroid üreten dokularda oluşan ara ürünleri kullanarak steroid
hormon üretmektedir. Plasentada fetal adrenal ve fetal KC kaynaklı DHEAS ve 16α-OH-DHEAS sırasıyla
sülfataz ve aromataz aktiviteleri ile östradiol ve östriole çevrilmektedir. Plasentanın kolesterolden
progesteron üretme kapasitesi ve steroid hormon değişimi ile östrojenleri sentezleme yeteneği onu
gebelikte önemli bir steroid üreten doku yapmaktadır.
• Ovaryan granüloza hücreleri, testiküler sertoli hücreleri, KC ve adipoz doku 3β-Ohsteroid
dehidrogenaz ve izomeraz aktiviteleri olmayan fakat sülfataz ve aromataz aktiviteleri taşıyan ve bunedenle
de steroid hormon çevrimi sağlayan önemli dokulardır.
• E3 gebelikte Fetal Karaciğer, fetal adrenal ve plasentanın ortak işlevi sonucu oluştuğu için
gebelikte önemli bir fonksiyondur.
+
1. Ekstrasellüler sıvı K konsantrasyonu
2. Renin-Anjiotensin sistemi
+
• Ekstrasellüler sıvıdaki K iyonları aldesteron sekresyonunu direkt pozitif olarak uyarırlar.
+
Bunu zona glomerülosada bulunan aldesteron sentezinin son basamağını katalizleyen K ’a duyarlı
enzim 18-hidroksisteroid dehidrogenazın aktivitesini artırarak yaptıkları düşünülmektedir.
• Renin-anjiotensin sistemi karaciğer ve böbrek kaynaklı iki öncül molekülden köken alır.
Fizyolojik etkiler
Aldesteron:
Kortizol
• Kortizol hedef hücredeki etkilerini sitoplazmik tip II kortikosteroid resptörlerine bağlanarak
protein sentezi üzerinden gösterir.
Kortizol çeşitli yollarla glukoz artırıcı etki oluşturur:
1. Karaciğerde glukoneogenez enzimlerini uyarır. Hepatik glukoz sentezini ve glukozun
karaciğerde glukojene çevrimini artırır.
2. Kortizol iskelet kası, yağ doku, kemik matriksi ve cilt gibi periferal dokularda glukoz kullanımını
inhibe eder ve yağ asitlerinin kullanımını uyarır.
3. Kortizol hormon duyarlı lipaz sentezini artırarak periferal dokulardan yağ asidi salınmını artırır.
• ADH’ı kısıtlayarak ve anjiotensinojeni artırarak normal su ve elektrolit dengesinin
sürdürülmesi için önemlidir.
• Kortizol dokuların katekolaminlere yanıtı ve adrenerjik uyarıya kardiovasküler ve
psikofizyolojik yanıtının yeterliliği için gereklidir.
• Kortizol norepinefrine vasküler yanıtın devamlılığı için gereklidir ve glukokortikoid eksikliği
dolaşım kollapsı nedenidir.
• Kortizol ayrıca RAS, limbik sistem, talamus ve hipotalamus alanlarının reaktivitesi içinde
gereklidir. Kortizolün strese davranışsal ve nöroendokrin yanıtta önemli rol oynar.
• Glukokortikoidler endojen opiatlarla oluşan stres analjesisi içinde gereklidir.
Taşınımları
Glukokortikoidler:
• Kortizol plazmada proteine bağlı ve serbest formlarda yer alır. Ana kortizol bağlayıcı
protein transkortin veya CBG (Kortikosteroid bağlayıcı globulin) adı verilen bir α-globulindir. Kortizolün
dolaşımdaki büyük kısmı bağlı kısmıdır.
• Dezoksikortikosteron ve progesteronda CBG’e yüksek afinite ile bağlanırlar.
• Sentetik steroidler CBG’e bağlanmaz albuminle taşınır.
• DHEA ve DHEA-SO4 albumine bağlanır
Mineralokortikoidler:
• Aldesterona özel bir taşıyıcı protein yoktur. Aldesteron albuminle çok zayıf olarak
bağlanır.
• Mineralokortikoid etkinliğe sahip olan kortikosteron ve 11-DOC CBG’e bağlanır.
SHBG:
• Dolaşımdaki testesteronun 1/3’ü serbest formdadır. %10’u SHBG’e geri kalanı albumine
bağlanır.
• SHBG düzeyleri prepubertal dönemde erkek ve dişide eşittir. Pubertal dönemde kadında
SHBG düzeyleri hafif azalırken, erkekde belirgin olarak azalmaktadır. Erkekde buna bağlı olarak daha
yüksek serbest testesteron ve 17β-estradiol düzeyleri ortaya çıkmaktadır.
Mineralokortikoidler:
• KC aldesteronu dolaşımdan hızla temizler. Bunun nedeni aldesteronun bir taşıyıcı
molekülü olmamasıdır.
• KC’de aldesteron idrarla atılan tetrahidroaldesteron 3-glukronid oluşturur.
Androjenler:
• Androjenler DHEA (sülfat) ve keza androstenedion ve bunun metabolitlerini kapsayan 17-
keto bileşikleri halinde atılır.
Adrenal medulla
Epinefrin sentezi:
• Epinefrin (adrenalin) tirozinden sentezlenir. Ilk basmakta tirozin sitozolde tirozin-3-
monooksijenazla (tirozin hidroksilaz) 3-4-dihidroksifenilalanine (DOPA) çevrilir.
• Bu karma etkili oksidaz moleküler oksijen ve tetrahidrobiopterine gereksinim gösterir.
Reaksiyonda dihidrobiopterine okside olan tetrahidrobiopterin NADH+H ve dihidropteridin redüktazla
tekrar tetrahidrobiopterin haline çevrilir.
• Tirozin hidroksilaz reaksiyonu katekolamin sentezinin hız kısıtlayıcı basamağıdır ve
katekolaminler tarafından allosterik olarak inhibe edilir. Enzim cAMP bağımlı proteinkinazla
fosforilasyonla aktive edilir. α-N-metil-p-tirozin enzimin inhibitörüdür ve feokromasitomada adrenerjik
aktivitenin blokajında kullanılır.
• Đkinci basamakta DOPA L-aminoasit dekarboksilazla (dopa dekarboksilaz) dopamine
dekarboksile edilir. Dopa dekarboksilaz pirodoksal fosfata bağımlı sitozolik bir enzimdir. α-metildopa
benzeri L-DOPA’ya benzeyen bileşikler bu reaksiyonun inhibitörüdür.
• Dopaminerjik nöronlarda dopamin daha fazla metabolize olmaz ve presinaptik
veziküllerde depolanır. Adrenal medullada noradrenerjik nöronlarda dopamin sekretuar granüllere
girer ve norepinefrine (NE) hidroksile olur. Bu reaksiyon dopamin-β-hidroksilaz katalizlenir. Bakırlı bir
protein olan bu enzim moleküler oksijen, askorbat veya tetrahidrobiopterine gereksinim gösterir.
• NE sitozolde E’e metilasyon reaksiyonu ile dönüşür. Bu reaksiyonda metil grubu
vericisi SAM’dir ve SAM:feniletanolamin-N-metil transferaz (PNMT) enzimi ile katalizlenir. E
granüllere girer ve salınana kadar depolanır.
Katekolaminlerin yıkımında
En fazla karaciğerde olmak üzere çeşitli dokularda bulunan 2 enzim kullanılır:
COMT (Katekolamin-O-metiltransferaz)
• Sitozolik ve Mg’a bağlı bir enzimdir.
• Bu enzim metil vericisi olarak SAM kullanmaktadır.
• Tepkime sonunda kullanılan substrata bağlı olarak homovalinikasit, normetanefrin ve
metanefrin oluşur.
• MAO (monoaminoksidaz):
• Mitokondriyal bir enzimdir ve katekolaminlerin aminoasid yan zincirlerini okside ederek,
metoksile katekolaminler oluşturur.
• Karaciğer, mide, böbrek ve barsakta en yoğun bulunur.
• MAO A: Sinir dokuda yer alır ve seratonin, adrenalin ve noradrenalini aminsizleştirir.
• MAO B: Sinin dışı dokularda yer alır. En yüksek etkinliği 2-feniletanolamin ve
benzilamine karşıdır.
• Dopamin ve Tiramin her iki enzimlede yıkılır.
• Đdrarla atılan katekolaminlerin %70’i 3-metoksi-4 hidroksimandelikasit (VMA) şeklindedir.
TĐROĐD BEZĐ
Sentez: Tiroid hormon sentezi için 2 substrat gereklidir:
1. Đntrensek substrat olan tiroglobulin: Tiroglobulin follikül hücresinde GER’da
sentezlenen bir glikoproteindir ve sentez sonrası folliküler lümene salgılanır. Her bir tiroglobulin molekülü
120 tirozin kalıntısı içerir.
2. Ekstrensek substrat olan Đyot: Đyot besinlerden ve sudan ince barsaklar yolu ile absorbe
edilir.
Sentez basamakları:
A) Đyodun alınışı:
• Đyot follikül hücresi tarafından konsantrasyon ve elektriksel grandiyente karşı olarak aktif
olarak alınır.
• Alınım ATP ve Na/K ATPaza gereksinim gösterir.
• Normal glandda tiroid hormon sentezinin hız kısıtlayıcı basamağı bu basamaktır. TSH
tafafından uyarılır.
• Bu basamak perklorat, perrenat (tiroid içinde depolanırlar) ve tiyosiyonat (tiroid içinde
deplanmaz) ile yarışmalı olarak inhibe edilir.
B) Tiroglobulin sentezi:
• Glikoprotein yapıdadır.
• Đyotlanabilecek yaklaşık 115 tirozin kalıntısı içerir. Tiroglobulindeki iyodun %70’i inaktif
MIT ve DIT halinde, %30’u T4 ve T3 halinde bulunur.
Đyot
• Đyot eksikliğinde T4 sentezi azalmakta, TSH hiperaktivitesi oluşmakta ve bezde genişleme
karşımıza çıkmaktadır (Guatr).
• Orta derecede artmış iyot tüketimi orantılı olarak, iodo-TG sentez ve depolanmasını ve T4
salınımını artırır.
• Farmakolojik dozlarda iyot (≥2 mg) T4 sentez ve salınımını, glanda kan akımını, tiroid
bezinin tüm metabolik aktivitelerini ve TSH’a yanıtını inhibe etmektedir. Bu inhibisyon (Wolff-Chaikoff
effekt) iyotla tiroid bezi arasındaki negatif inhibitör düzenlenmeyi göstermektedir. Bu etki propiltiourasille
bloke edilir.
T4 T3
Üretim yeri
Tiroid glandı (%) 100 13
Periferl dönüşüm (%) 0 87
Transport
TBG (%) 70-75 50-60
TBPA (%) 15-20 0
Albumin (%) 5-10 40-50
Fizyolojik etkiler:
• Tiroid hormonları beyin, ön hipofiz, dalak ve testisler hariç diğer tüm dokularda termojenik
(kalorijenik) etki gösterir ve oksijen tüketimi ile beraber ATP sentez ve yıkılımını artırır.
• Tiroid hormonları Na/K ATPaz sentezini artırır. Na/K ATPaz önemli bir ATP tüketicisidir ve
aktivitesi belirgin şekilde termojeniktir.
Farmokolojik etkiler:
Tiroid hormonu yüksekliği:
• Doku enerji depolarını tüketir ve dokuları katekolaminlere aşırı duyarlı hale getirir
• Protein sentezi inhibe olur, yıkımı artar ve kortizolün antianabolik etkisi artırılır
• Gelişme döneminde bunlara bağlı olarak gelişme supresyonu, kas zayıflığı, kilo kaybı ve
karaciğer ve kas glikojen depolarının azalması ortaya çıkar.
• Aminoasid, laktat, pirüvat ve gliserol artışına bağlı olarak glukoneogenezi desteklese de,
periferde glukoz kullanımı artmasına bağlı olarak hiperglisemi şiddetli değildir.
• Lipolizi artırır ve TAG depoları tükenir. Dokuların FFA ve keton cismi tüketimi artar. Serum
TAG ve kolesterol düzeyleri azalır.
• Glukoz, aminoasid, lipid depolarının azalmasına bağlı olarak fazla yeme ortaya çıkar.
• Doku katekolamin yanıtı artışına bağlı olarak kardiak out put artışı, periferal rezistans
artışı, taşikardi ve terleme oluşur. Davranış değişikleri (sinirlilik, tahammülsüzlük, dikkat azalması ve
emosyonel labilite) sıktır ve tiroid fonksiyonlarının düzelmesini takiben metabolik değişiklerin
düzelmesinden çok daha uzun sürelerde normale döner.
PARATĐROĐD HORMON
• Paratiroid bezin parankiması chief hücreler ve oksifi l hücrelerden oluşmuştur. Chief
hücreleri daha fazla yer alır ve PTH üretiminden sorumludur. Oksifil hücrelerin fonksiyonu bilinmemektedir.
• PTH 84 aminoasidlik unkomjuge polipeptiddir ve N-terminal 34 aminoasidlik kısım tüm
hormonal aktiviteyi gösterir.
• PTH pre-prohormon şeklinde sentezlenir ve sentez sonrası pre- bölgesi hızla
uzaklaştırılarak prohormon haline çevrilip golgiye aktarılır ve depolanır. Uyarıya yanıt olarak golgide pro-
kısmı uzaklaştırılarak aktif hormon olarak salınır.
• PTH bezde katepsin B ve D’yi kapsayan bir grup proteolitik enzim tanımlanmıştır.
Katepsin B PTH’u hızla iki peptide böler.
Sentezinin düzenlenmesi:
++
• PTH seviyesi temel olarak plazma Ca ’u tarafından düzenlenir.
++ ++
• Plazma Ca ’unun azalması PTH salınımınd ve sentezinde artışa yol açar. Ca ’un PTH
mRNA’sını artırdığı, stabilize ettiği ve translasyonunu artırdığı bildirilmişitir.
• Vit.D düzeyleri arttığında, vit.D -reseptör komplaksi PTH geni promoter bölgesindeki vitamin
3 3
D’ye yanıt elemanına bağlanarak gen transkripsiyonunu baskılar ve PTH düzeylerini azaltır.
• Uzamış hipokalsemide PTH üreten hücrelerin sayısında artma ve uzamada izlenir.
• PTH salınımı üzerine fosfatın hiçbir etkisi yoktur.
++
• Ca düzeyleri normalken hipomagnazemi PTH’u uyarmaktadır. Hipermagnazemi ise inhibe
etmektedir.
++
• Ca ve Mg’un etkileri hemen hemen benzer olmasına rağmen Ca 2-4 kat kadar daha güçlü
bir uyarandır.
• Şiddetli hipomagnazemi PTH salınımını ve dokudaki etkisini bloke etmektedir çünkü
adenilat siklaz aktivitesi bloke olmaktadır. Epinefrin ve diğer β-adrenerjik ajanlar ve eksojen cAMP PTH
salınımını artırmaktadır.
PTH için hedef dokular böbrekler ve kemiktir. Barsaklar üzerine olan etkilerine vit.D aracılık
etmektedir.
• PTH kemikte kemik rezorbsiyonunu ve yeni kemik oluşumunu uyarır. Kemik yıkımı yüksek
dozlarda izlenirken, yapımın uyarılması genelde fizyolojik PTH düzeylerine yanıt olarak oluşur.
• PTH kemik rezorbsiyonunu osteoklast sayısını artırarak ve osteoklastların osteoblasta
dönüşümünü geciktirerek yapmaktadır. Bu işlemler yavaştır.
Kalsitonin
• Tiroidin parafolliküler C hücrelerinde sentezlenir. PTH’a karşıt etkiler gösteren bir
hormondur.
• ĐV kalsitonin uygulanması serum Ca ve P düzeylerini hızla azaltır. Bu etki kemik ve
böbrekler aracılığı ile olur. CT kemikten plazmaya Ca ve P akışını inhibe eder.
• Kalsitonin primer olarak serum Ca konsantrasyonu ile düzenlenmektedir (hiperkalsemide
artar, hipokalsemide azalır). Ayrıca salınımın gastrin, CCK ve glukagonda etkilemektedir.
• Medüller tiroid karsinomu için iyi bir markırdır ve paget hastalığı tedavisinde kullanılır.
PANKREAS HORMONLARI
Đnsülin
• Đnsülin preproinsülin β hücrelerinde GER’da sentezlenir. Pre-hormon sinyal peptidi ER’da
uzaklaştırılır. Proinsülin molekülünde insülin ve C peptid kısımları dipeptid bağları ile birbirine
bağlanmıştır.
• Enzimatik etkileşimle insülin ve C peptid golgide birbirinden ayrılır. Aktif hormon
olarak dolaşıma salınır.
• C peptidin bilinen atijenik etkinliği yoktur. C peptid dışarıdan verilen insülini, endojen
üretilenden ayırmayı ve antiinsülin antikor varlığına bağlı olarak insülinin tam olarak ölçülemediği
durumlarda insülin miktarı tayinine olanak sağlayabilir.
• Hemproinsülin hem de insülin Zn ile birleşmiştir.
ĐNSÜLĐN ETKĐSĐ ĐLE AKTĐVE EDĐLEN ENZĐMLER ĐNSÜLĐN ETKĐSĐ ĐLE ĐNHĐBE EDĐLEN ENZĐMLER
Glukojenik enzimler
Glukojen sentetaz
Diğer
Na/K ATPaze
Fosfodiesteraz
Glukagon
• Pankreas adacık α-hücrelerinde sentezlenir.
• Glukoz, insülin ve IGF-1, glukagon salgılamasını inhibe etmektedir.
• Glukagon, glikojen yıkımını, lipolizi aktive eder. Ayrıca en güçlü glukoneogenik
hormondur.
• Aynı zamanda ketojeniktir.
• Glukagon kan şekerini artırıcı etkiler oluşturur.
Somatostatin
Pankreas adacık D hücrelerinde sentezlenir.
• Somatostatin hipotalamus, pankreas, sindirim kanalı, MSS (nörotransmitter olarak görev
görür) bir çok noktasında bulunur.
• Somatostatin diğer adacık hormonlarının salınımını inhibe eder.
• Farmakolojik dozlarda somatostatin akut insülin eksikliğine bağlı ketozu, glukagon
salınımını inhibe ederek engeller.
• Somatostatin ayrıca;
• Mide boşalmasını uzatır,
• Gastrin salgılanmasını ve dolayısıyla mide asit içeriğini azaltır,
• Pankreas ekzokrin salgısını azaltır,
• Splanknik kan akışını azaltır,
• Şeker emilimini yavaşlatır.
Pankreatik polipeptid
Pankreas F hücrelerinden salgılanır. Đnsanda salgılanması proteinli yemek, açlık, egzersiz ve akut
hipoglisemi ile artarken, somatostatin ve glukoz artışı ile azalmaktadır. Somatostatine zıt etki
yapar, barsak motilitesi ve mide boşalmasını hızlandırır.
Leptin
• Leptin laboratuvar farelerinde OB (obesite) geni ürünü olarak tanımlanmıştır.
• Leptin en çok adipositlerde olmak üzere çok azda intestinal epitel hücreleri ve plasentada
üretilmektedir.
• Leptin reseptörleri beslenmeyi düzenleyen hipotalamusun arkuat, ventromedial ve
dorsomedial nukleuslarının nöronlarında yer alır.
• Leptin yağ dokusu düzeyini beyne bildiren sinyadir. Yağ dokusu düzeyi yeterli
olduğunda salgılanan leptin miktarı reseptörleri ile etkileşerek iştahı ve yakıt alımını azaltır ve
enerji harcanmasını destekler.
• Leptin aynı zamanda sempatik sinir sistemini uyararak, kan basıncını, kalp atımını ve
termogenezi artırmaktadır.
• Termogenezi artırması adipoz doku mitokondrilerinde ayırıcı (uncoupling protein)
olarak davranmasına bağlıdır.
• Leptin beslenmeyi ve iştahı belirleyen tek hormon değildir. Đnsülin salgısıda yağ dokusu
miktarını ve enerji dengesini yansıtır. Đnsülin hipotalamusdaki reseptörleri etkileyerek iştanı azaltır.
• Leptin sekonder mesajcı olarak JAK/STAT’ı kullanır.
• Đştahı baskılayan peptidler (anaroksijenik): insülin, α-MSH, CRH, CART (kokain-
amfetamin regulated transkript), CCK
• Đştahı artıranlar: Nöropeptid Y (hipotalamus arkuat nukleusda sentezlenir) ve ghrelin
(mide kaynaklı) dir.
Ghrelin: Mide tarafından salınan bir peptid hormondur. Đştah artırıcı hormon olarakda bilinir. Ghrelin
enjeksiyonu kısa süreli iştahı artırmakta ve enerji harcanmasını ve yağ katabolizmasını azaltmaktadır.
SĐNDĐRĐM KANALI HORMONLARI
Nükleotidlerin yapısında bir azotlu baz, bir monosakkarid (pentoz) ve bir, iki veya üç tane fosfat grubu
bulunur. Azot içeren bazlar; ikiye ayrılabilir: Pürinler ve pirimidinler.
Nükleozidler
Bir bazla pentoz birleşince bir “nükleozid” meydana gelir. A, G, C, T ve U ribonükleozidlerine
sırasıyla; adenozin, guanozin, sitidin, timidin ve üridin denir. Eğer şeker birimi ribozsa, bir
“ribonükleozid”, eğer bu şeker 2-deoksiriboz’sa bir “deoksiribonükleozid” meydana gelir.
Nükleotidler
Nükleotidler, nükleozidlerin mono, di veya trifosfat esterlerdir. Eğer pentozun 5’ karbonuna bu
fosfat grubu eklenmişse nükleotid monofosfat (ör: AMP veya CMP) iki fosfat grubu eklenmişse
nükleozid difosfat (ör: ADP) veya üç fosfat grubu eklenmişse de nükleozid trifosfat (ör: ATP)’lar
meydana gelir. (Not: Bu fosfat grupları nükleotid ve nükleik asitlerin negatif yüklerini sağlarlar).
Serbest nükleotitler:
9. 1. Adenozin türevleri: ATP, ADP, AMP, SAM, cAMP, PAPS
10. 2. Guanozin türevleri: GTP, GDP, GMP, cGMP
11. 3. Hipoksantin türevleri: XMP
12. 4. Urasil türevleri: UTP, UDP, UMP; glikoprotein ve proteogliken sentezinde yer alır
13. 5. Sitozin türevleri: CTP ve CDP; fosfogliserat sentezinde ve sfingozin sentezinde yer alır.
Nükleotid sentezinde basit yapısal moleküllerin kullanımı (de novo sentez) ve bazların tekrar kullanımı
(salvaj yollar) olmak üzere iki temel yol karşımıza çıkar.
De novo sentez:
Đnsanda de novo pürin nüklrotid sentezinin başlangıç noktası riboz fosfatlardır.
Đnsanda riboz-5-fosfatlar temel olarak:
6. 1. HMY (major kaynak özellikle KC ve KĐ’de)
7. 2. Üronik asit yolu
8. 3. Glikolizden (glikolitik ara ürünlerden) sağlanır. Birinci basamak 5-fosforibozil-1-pirofosfat
(PRPP) sentezidir De novo sentez özellikle karaciğer ve plasentada aktiftir. Nonhepatik dokularda ise
daha çok karaciğer
Pürin ve pirimidin nükleotidlerin riboz fosfat kısmı PRPP’dan sağlanır. PRPP nükleotid sentezindeki
anahtar bileşiktir. PRPP pürin ve pirimidinlerin hem de novo sentezinde hem de salvage yollarda
kullanılır. PRPP riboz fosfattan ATP varlığında sentezlenir.
Salvage yollar:
Pürin bazlarının tekrar kullanımını ifade eder. Özellikle ekstrahepatik dokularda önemlidir. Pürinler
nükleotid katabolizmasından, polinükleotid yıkımından ve diyetten alınır.
Temel reaksiyon:
Đnsanda iki adet fosforibozil transferaz enzimi vardır. Adenin fosforibozil transferaz (APRT)
adeninden AMP oluşumunu katalizler. Hipoksantin-guanin fosforibozil transferaz (HGPRT),
hipoksantin ve guaninden sırası ile IMP ve GMP oluşumunu katalizler.
Salvage yollarda AMP veya GMP, IMP sentezi için 2 adet yüksek enerjili fosfat bağı kullanılırken, de
novo sentezde her biri için 6 yüksek enerjili fosfat bağı kullanılmaktadır.
BĐYOKĐMYA 169
. • Pürin nükleozid fosfatların yıkımı (AMP, IMP, GMP ve XMP) 5’-nükleotidaz enzimiyle
yapılan hidroliz reaksiyonu ile başlar. Sonuçta adenosin, inosin, guanosin ve xantosin ve fosfatlar
oluşmaktadır.
. • Adenosin ADA (adenozin deaminaz=adenozin aminohidrolaz) ile inosine döner.
. • Bir sonraki basamakta inosin, guanozin ve ksantozin pürin nükleozid fosforilazla
tepkimeye girerek, riboz-1-fosfatların ayrılması ile sırasıyla hipoksantin, guanin ve ksantin oluştururlar. Bu
oluşan pentoz şekerler ya daha ileri yıkıma uğrarlar veya atılırlar.
. • Bir sonraki basamakta ise hipoksantin ve guanin sırası ile ksantin oksidaz ve
aminohidrolazla ksantine çevrilirler.
. • Tüm pürin nükleotidlerin yıkımının ortak ara ürünü ksantindir. Ksantin oksidaz bir
çok dokuda bulunmasına rağmen özellikle karaciğer ve ince barsaklarda oldukça aktiftir. Ksantin
oksidaz reaksiyonunun ürünleri ürik asit ve hidrojen peroksittir.
. • Đnsan ürik asit, üre ve kreatinin nitrojen metabolizmasının son ürünleridir. Üçüde idrarla
atılır ve primer son ürün üredir.
GUT
. • Gut, kanda üratların (hiperürisemi) ve idrarda ürikasitin arttığı kalıtsal veya kazanılmış
olabilen bir grup hastalıktır. Tüm klinik semptomlar üratların biyolojik sıvılarda düşük çözünürlüğü nedeni
ile görülür.
. • Üratlar bir solüsyonda yüksek konsantrasyonda bulunduğu zaman hızla monosodyum
ürat monohidrat oluştururlar.
Primer gut:
Genellikle erkeklerde görülen pürin metabolizmasının genetik geçişli bir hastalığıdır. Kadınlarda
oldukça nadirdir fakat bulunursa daima postmenapozal dönemde izlenmektedir. Çocuk ve
adölesanlarda oldukça nadirdir.
Primer gut ya fazla üretime veya eksik atılıma veya her ikisine bağlı olarak oluşmaktadır. Primer
renal gutta problem ürik asit transportundaki renal tübüler defekte bağlı olarak düşük ürik asit
atılım hızıdır. Primer metabolik gutta ise problem fazla üretimdedir.
Sekonder gut:
Lösemi, kronik nefrit veya polisitemi gibi hastalıklara sekonder olarak gelişir. Bu tip hiperürisemi
genellikle pürin nükletid turnover hızı artışına bağlıdır. Adölesan ve çocukta seyrekde olsa görülen
gut bu tiptir.
BĐYOKĐM
YA 173
Lesc-Nyhan sendromu
. • HGPRT’ın kısmi eksikliğinde hiperürisemi daha hafif olmak şartı ile olur fakat nörolojik
belirtiler bulunmaz. Nörolojik ve davranış problemleri Lesch-Nyhan sendromuna aittir. Her iki tip enzim
eksikliğide X’e bağlı olarak kalıtılır.
. • HGPRT yokluğuna bağlı olarak hastalarda hücre içinde PRPP birikimi olur. Artmış PRPP
düzeyleri de novo pürin nükleotid sentezini uyarır ve ürik asit üretimi artar.
. • Tanı eritrositlerde enzim eksikliği gösterilerek konulur.
. • Hastalarda allopurinol hiperürisemi kontrolü için kulanılır. Santral sinir sistemi problemleri
için bilinen ve uygulanan herhangi bir tedavi yoktur.
Pirimidin halkasının bileşenleri karbomoil fosfat ve aspartattır. Pirimidin sentezi üre sentezinde olduğu gibi
karbomoil fosfat oluşumu ile başlar. Üre ve pirimidin sentezi farkları şöyle özetlenebilir:
8. 1. Pirimidin sentezinde kullanılan karbomoil fosfatın sentezi sitozolde karbomoil fosfat sentaz II
enzimi ile yapılmaktadır. Üre sentezindeki karbomoil fosfat mitokondride karbomoil fosfat sentaz I ile
sentezlenir.
+
9. 2. Üre sentezinde nitrojen vericisi NH4 ’ken, pirimidin sentezinde glutamindir.
10. 3. Pirimidin sentezinde kullanılan sitozolik CPSII enzimi NAG’dan etkilenmez.
Reaksiyonlar sonucunda oluşan uridylat (UMP) major pirimidin nükleotiddir. CTP’de UTP’den
sentezlenir.
. • CPSII primer regülatör enzimdir. CPSII UTP ile inhibe, PRPP ve ATP ile aktive edilir.
. • Diğer önemli kontrol noktası orotidin-5-fosfat dekarboksilazdır. Bu enzimde UMP, CMP,
allopurinol ve oksipurinolle inhibe edilir.
• Đnsanda sadce tRNA’da yer alan psödoüridinin yıkımını sağlayan enzimler olmadığı için idrarda
değişmeden atılır.
Orotik Asitüri
. • Tip-1 orotik asidüri: Orotidilat dekarboksilaz ve orotat fosforiboziltransferaz aktivitelerinin
az olması gelişme geriliği, hipokromik eritrositler ve megaloblastik kemik iliğine yol açar. Bu durum Fe,
piridoksin, vit.B12 ve folatla düzeltilemez.
. • Tip-II orotik asidüride sadece orotidilat dekarboksilaz eksikliği vardır.
. • Đdrarla da çok miktarda orotat itrah edilir.
. • Üridin’den zengin diyetle beslenme sonucu anemi düzelir. Orotat itrahı da azalır.
. • Pürin analogları olan allopurinol ve 6-azoüridin, orotidilat dekarboksilazı kısıtlayarak
orotikasidüriye neden olur.
DNA’NIN YAPISI
BĐYOKĐMYA 175
Histonlar ve nükleozomlar:
. • Histonlar küçük proteinlerdir. Çok miktarda lizin ve arjinin içerdikleri için nötr pH’da pozitif
yüklüdürler.
. • H1, H2A, H2B, H3 ve H4 olmak üzere toplam 4 sınıfı vardır. Pozitif yüklü oldukları için,
negatif yüklü DNA ile iyonik bağlar kurarlar.
. • Her nükleozomun orta kısmında her birinden ikişer tane olmak üzere H2A, H2B, H3, H4
proteinleri bulunur. H1 iki nükleozomun arasında yerleşir, nükleozomun merkezinde yoktur.
Nükleozomların daha yoğun yapılar halinde paketlenmesine yardımcı olur.
. • DNAan en kolay ayrılan histon proteini H1’dir.
. • Nükleozomların bir arada toplanışına olasılıkla, anyonik nükleer protein olan
nükleoplazmin aracılık eder.
Telomerler:
. • Her bir kromozomun uçları, telomer adı verilen yapılar içerir.
. • Telomer kısa, yinelenen, TG’den zengin dizgilerden oluşur. Đnsan telomeri 5’-TTAGGG-3’
dizesinin değişik sayılarda yinelenmesine sahiptir.
. • Telomer sentezinden yani telomerin boyunun sürdürülmesinden sorumlu olan enzim
teolemrazdır. Telomer kısalması kanser dönüşümü ve yaşlanmayla bağıntılı olduğu için telomeraz kanser
terapisinde önemli bir enzimdir.
. • Primer hücre kültürlerinde yaşlanma sırasında telomerlerin boyunun kısaldığı
görülmüştür. Öte yandan kültürdeki hücreler ölümsüzlük kazandığında bunlara ait telomerlerin boylarının
kararlı hale geçtiği ve bu hücrelerin telomeraz etkinliği gösterdiği saptanmıştır.
. • Telomerazın bazı kanser tiplerinde de etkin olduğu gösterilmiştir.
G1 fazı:
. • Đlk ayrılma fazıdır. Bu fazda hücreler kromozomlarını 2’ye katlamaya hazırlanırlar.
. • Bu faz aslında hücrelerin karar fazıdır. Bu fazda hücre döngüsünün dışında kalıp sessiz
faza geçebilir veya terminal farklılaşmış hale dönebilirler vaya bölünmeye devam edebilirler.
. • Terminal farklılaşmış hal bölünmeyen hücre halidir. Sessiz durum veya terminal
farklılaşmış durum G0 olarak adlandırılır. Hücreler G0 hallerini uzun süre koruyabilirler. Spesifik uyarılar
G0 fazındaki hücrenin tekrar G1 fazına geçip hücre döngüsüne girmesini sağlayabilirler.
S (sentez) fazı:
Bu fazda DNA sentezi (replikasyonu) oluşur. Ayrıca histon benzeri bazı spesifik proteinlerde bu fazda
sentezlenir.
G2 fazı:
(Đkinci ayrılma fazı) Replikasyonu tamamlayan hücreler bu faza girer. Hücreler bölünmeye hazırlanır.
Kromozomlar kısalır kalınlaşır. Mikrotübüller polimerize olur ve mitotik iğcikler ortaya çıkar.
M fazı:
Mitoz izlenir. Bu fazda kromozom çifti kutuplara doğru ayrılır. Bu faz profaz, metafaz, anafaz ve telofaz
olmak üzere 4 evreden meydana gelir.
DNA REPLĐKASYONU
2. Kalıp:
Tek zincirli DNA zinciri kalıp olarak kullanılır. Böylece yeni oluşan çift sarmallarda bir yeni birde
eski zincir bulunur. Bu olaya semikonkervatif replikasyon denilir.
• DNA replikasyonu çift yönlüdür. Yani bir bölgeden başlayıp her iki yöne doğruda devam eder.
3. Primer:
DNA replikasyonu bir primer olmadan başlayamaz. Primer kalıp zincirin ilk 10 nükleotidine uygun
olarak sentezlenen RNA parçasıdır.
DNA helikazlar:
Bu enzimler tek sarmallı DNA’ya replikasyon çatalının yakınından bir yere bağlanırlar. Sonra
çift sarmallı bölgeye doğru hareket ederler. Sarmalların birbirinden ayrılmasını sağlar. Helikaz
aktivitesi için ATP gerekir.
DNA giraz:
E.colide bulunan bir çeşit tip II topoizomerazdır. Bu enzim dinlenimdeki halkasal DNA’da
negatif siperkoiller oluşturur ve replikasyonda oluşacak pozitif süperkoiller kolayca engellenir.
1. Lider zincir:
Đlerleyen replikasyon çatalı yönünde 5’→3’ yönünde sentezlenen zincirdir. Kesiksiz olarak sentezlenir.
2. Kesikli zincir:
Replikasyon çatalının tersi yönünde sentezlenen zincirdir. Sentez kesikli olarak kısa DNA
parçaları halinde gerçekleşir. Bu kısa DNA parçalarına “okazaki fragmanları” denilir. Bu
parçalar daha sonra birleşerek kesiksiz zincir sentezlenmiş olur.
DNA ligaz
DNA polimeraz III ve DNA polimeraz I’in yaptıkları zincirler DNA ligaz ile birleştirilir. Bu basamakta
1 mol ATP, 1 mol AMP’ye çevrilir.
DNA ONARIMI
Çıkarma onarımı
Bir çok tamir sistemi hatalı bölgenin tanınmasını ve çıkarılmasını gerçekleştirir. Bu sistemlerde hatalı
kısım yeni sentezlenen düzgün DNA’yla onarılır.
2. Depürinasyonun düzeltilmesi:
Depürinasyon veya depirimidinasyon oluşursa bazsız bir boşluk oluşur. Bu boşluğa “AP-kısmı”
denilir. Apürinik veya apirimidinik (AP) endonükleaz geriye kalan şeker ve fosfatı çıkarır. Boş kısım
DNA polimeraz-1 ve DNA ligazla doldurulur.
3. Urasilin uzaklaştırılması:
Sitozinin deaminasyonu ile oluşan urasil urasil N-glikozilazla tanınır ve uzaklaştırılır ve bazsız bir
boşluk oluşur. Bu boşluğa “AP-kısmı” denilir. AP endonükleaz geriye kalan şeker ve fosfatı çıkarır.
Boş kısım DNA polimeraz-1 ve DNA ligazla doldurulur.
1. Fotoreaktivasyon:
DNA fotoliyaz enzimi timin-timin dimerleri arasındaki kovalent bağlnamayı direk yok edebilir.
2. Guaninin dealkilasyonu:
Guanin alkiltransferaz enzimi guanindeki etil ve metil gruplarını yok eder.
BĐYOKĐMYA 179
basamakta I mol ATP, 1 mol AMP’ye çevrilir. 11.Eksizyon ekonükleazlar ve glikozilazlar (Urasil-
DNA N-glikozilaz v.b.) ve AP-endonükleazlar.
Revers transkriptaz:
Bir RNA kalıptan DNA sentezini gerçekleştirir. Retroviruslar genetik materyal olarak RNA içerir. Bu
RNA DNA sentezi için kalıp olarak kullanılır. Oluşan DNA’da konak hücre genomuna yerleşir.
rRNA:
. • Ribozomlarda bulunan RNA’dır. Değişik proteinlerle beraber rRNA’lar ribozomları
oluşturur.
. • Hücredeki RNA’nın %80’lik kısmını oluşturur.
. • Ökaryotik 60S ribozomal ünite 5S, 5.8S ve 28S rRNA’lar ve 50’den fazla proteinden
oluşur. 40S ünite ise 18S rRNA ve 30 çeşit proteinden oluşmuştur.
. • 5S rRNA hariç, ribozomal RNA moleküllerinin çoğu 45S rRNA öncül molekülünden
sentezlenir.
tRNA:
. • En küçük RNA molekülleridir. Hücredeki RNA’ların %15’lik kısmını oluşturur.
. • Proteinlerde yer alan 20 aminoasidin her birine özgü tRNA’lar bulunur.
. • Bunların dışında az miktarda farklı tRNA’larda bulunmaktadır.
. • tRNA moleküllerinde anormal bazlar bulunabilir.
. • Tüm tRNA moleküllerinin birinci yapısı yani nükleotid dizesi yonca yaprağı şeklinde ikinci
yapıyı oluşturmak üzere katlanır. Her tRNA’da 4 adet kol bulunur:
. • Alıcı kol: Bu kol her zaman CCA dizesi ile sonlanır . aminoasitlerin karboksil ucu bu
adenozil bazının 3’-OH grubuna bir ester bağı ile bağlanır. Aminoasidleri tRNA’ya amino-açil-tRNA
sentetaz bağlar.
. • Antikodon kolu: Bu kolda mRNA’daki kodona karşılık gelen nükleotid dizesi vardır.
Antikodon tRNA’nın özgünlüğünden sorumludur.
. • D kolu: Dihidroüridin bazı içerir.
. • TΨC kolu: Bu kol Timin, psödoüridin ve sitozin dizesine sahiptir.
. • Değişken kol: tRNA’nın en değişken kısmıdır ve tRNA’nın boyunun değişkenliğinden
sorumludur.
mRNA:
. • Hücredeki RNA’ların yaklaşık olarak %5’ini oluşturur.
. • Büyüklük açısından en heterojen RNA tipidir.
. • Molekül ağırlıkları farklı çok sayıda mRNA, DNA’dan aldığı genetik bilgiyi sitozole taşır.
Burada protein sentezi için mRNA kalıp olarak kullanılır.
. • Bir çok prokaryotik mRNA polisistronik (bir çok proteini kodlar), ökaryotik mRNA ise
monosistroniktir (tek bir proteini kodlar).
. • En kısa yarı ömrü olan RNA’dır yaklaşık 20-30 sn’dir.
.• mRNA’nın kendine has özellikleri vardır :
. • mRNA 5’-ucu 7-metilguanozin şapka içerir. Bu şapka 5’-ekzonükleaz saldırısına karşı
korur.
. • mRNA 3’-ucu poliA kuyruğu (20-250 adenin nükleotidinden oluşmuş) içerir. Bu kuyruk 3’-
ekzonükleaz saldırısına karşı korur.
. • Nukleusda sentezlenen RNA’lara hnRNA (heterojen nükleer RNA) adı verilir. hn daha
sonra mRNA’ları oluşturmak üzere işleme girereler.
Transkripsiyon :
10. 1. Kalıp tek zincirli DNA’dır.
11. 2. Sentezde substratlar ribonükleotid trifosfatlardır (ATP, GTP, CTP, UTP).
12. 3. RNA polimerazlar temel olarak DNA’yı 3’ → 5’ yönünde okur ve 5’ → 3’ yönünde tek sarmallı bir
RNA molekülü sentezler
BĐYOKĐMYA 181
a) 5’ şapka oluşumu:
Bu hnRNA’da oluşan il değişimdir. Şapkayı 7-metilguanozin oluşturur.
c) Intronların uzaklaştırılması:
hnRNA’da intronlar (protein kodlamayan bölgeler) ve eksonlar (protein kodlayan dizeler)
diye adlandırılan iki kısım bulunur. Primer transkripten intronlar uzaklaştırılır, eksonlar
birleştirilir ve olgun RNA oluşur.
BĐYOKĐMYA 183
PROTEĐN SENTEZĐ
Kromozomlarda DNA’da depolanmış genetik bilgi, DNA replikasyonu ile yavru hücrelere iletilir. Bu genetik
bilginin ifade edilmesi için önce transkripsiyonla mRNA sentezi gerekir. Daha sonra mRNA’daki bilgi
translasyonla polipeptid zincirine aktarılır.
A ve P bölgeleri:
. • Ribozomlarda tRNA’ların bağlandığı A ve P bölgeleri olmak üzere 2 kısım vardır. A ve P
bölgeleri ribozomun 2 alt ünitesi boyunca uzanır.
. • Tranlasyon esnasında A-bölgesinin içinde bulunan kodona uygun aminaçil-tRNA buraya
bağlanır ve aminoasid peptid dizesine eklenir.
. • P bölgesindeki kodona ise peptidil-tRNA oturmuştur. Bu tRNA sentezlenen peptid zinciri
taşır.
TRANSLASYON
Başlangıç:
Protein sentezinin başlangıcında translasyon sistemini oluşturan bileşenler bir araya gelmelidir.
Bu bileşenler:
. • 2 ribozomal alt birim
. • sentezlenecek proteinin mRNA’sı
. • mRNA’daki ilk kodona uygun aminoaçil-tRNA
. • GTP
. • Başlangıç faktörleri. Prokaryotlarda 3 tane (IF-1, 2 ve 3), ökaryotlarda 9 tane başlangıç
faktörü (eIF-1, eIF-2, v.b.) vardır.
. • Başlangıçta Shine-Dalgarno dizesi kullanılarak 30S ribozomal alt ünite mRNA’ya bağlanır.
. • Ökaryotlarda metionin-tRNA küçük ribozomal alt ünite bağlanır ve metionin-tRNA’daki
antikodon mRNA’daki AUG başlangıç kodonu ile eşleşir.
. • Daha sonra büyük ribozomal subünite bağlanarak başlangıç kompleksi tamamlanır.
Uzama (elongasyon):
.1. aşama: Aminoaçil-tRNA’nın A bölgesine bağlanması:
. • Doğru aminoaçil-tRNA’nın A noktasına bağlanması, uygun kodon tanınmasını gerektirir.
• Peptid bağı oluştuktan sonra ribozom, mRNA üzerinde 3’-ucuna doğru 3 nükleotid (bir
kodon) boyunca ilerler. Bu olaya translokasyon denir.
BĐYOKĐMYA 185
Posttranslasyonel modifikasyonlar:
Proteinler sentezlendikten sonra aktif hale geçene kadar yapılan işlemlerdir ve 8 ana başlıkta
toplanabilir:
b) Glutamat kalıntılarına ek bir karboksilik grup takılabilir. Böylece iki negatif yük taşıyan γ-
karboksiglutamat birimleri oluşturularak, iki pozitif yük taşıyan moleküllerle kolay şelasyon
yapması sağlanır. Bu karboksilasyon reaksiyonu K vitaminine bağlıdır. Örnek protrombin.
c) Bazı proteinlere metil grubu takılabilir. Metillizin, dimetillizin, trimetillizin ve metilglutamat gibi
birimler oluşur. Bu olay özellikle kas proteinleri ve sitokrom C’de önemlidir. d) Hidroksillenme
reaksiyonları izlenir. Bu yolla hidroksiprolin ve hidroksilizinler sentezlenir. Bu
reaksiyonlar özellikle kollajende önemlidir. Selenosistein posttranslasyonal modifikasyonla
oluşturulmaz. Proteinlere direkt olarak selenosistein formunda kodlanır. Selenosistein tioredoksin
redüktaz ve glutatyon peroksidaz gibi enzimlerin aktif merkezlerinde yer alır.
7. Proteolitik işlem:
Bazı proteinler uzun polipeptidler halinde inaktif formda sentezlenirler ve aktivasyon için proteolitik
işleme gereksinim gösterirler. Örnek insülin, tripsin ve kimotripsin.
a) Plazma proteinlerinin çoğu karaciğerde sentezlenir: γ-globulinler plazma hücrelerinde üretilir. Bazı
plazma proteinleri endotel hücreleri ve diğer hücrelerde sentezlenebilri. Geri kalanı karaciğer
kaynaklıdır.
b) Plazma proteinlerinin genellikle granüler endoplazmik retikulum üzerindeki ribozomlarda pre-protein
olarak, sinyal peptid içerir halde sentezlenir (GER → golgi aygıtı →salgı vezikülleri).
c) Plazma proteinlerinin hemen tümü glikoproteindir: Bu proteinler N- veya O-bağlı oligosakkaridleri
veya her ikisinide içerir. Albumin ise glikoprotein değildir.
d) Bazı plazma proteinlerinin düzeyi akut yangısal yanıtta veya bazı tipte doku zedelenmelerinde
artar veya azalır:
Albumin:
. • Karaciğer hastalıkları başta olmak üzere çoğu hastalıkta sentezi azalır. Karaciğer
hastalıklarında plazmada albumin/globulin oranı azalır.
. • Küçük molekül kütleli olmasına rağmen yüksek plazma derişimi nedeniyle albumin plazma
onkotik basıncının %75-80’ninden sorumludur.
. • Albumin taşıyıcı olarak serbest yağ asitleri, kalsiyum, steroid hormonlar, diğer hormonlar
(T3 ve T4), bilirubin, triptofan, Cu, ilaçların (sülfanamidler, penisilin G, dikumarol ve aspirin v.b.) taşınımına
katılır.
. • Albumin nutrisyonel durumu izlemek amacı ile kullanılabilir. Ancak prealbumin, albumine
göre yarı ömrü çok daha kısa olması nedeniyle nutrisyonel durumu incelemede çok daha değerlidir.
Haptoglobulin:
. • Serbest hemoglobini bağlayan bir plazma glikoproteinidir. Temel amaç Fe kaybını
engellemektir.
. • Hemolitik anemilerde plazma haptoglobulin düzeyi azalır. Çünkü Hp-Hb kompleksi hızla
hepatositlerce temizlenir.
. • Hemopeksin serbest heme bağlanır. Hemolitik anemilerde düzeyi azalır.
. • Albumin metheme bağlanır.
Ferritin:
. • Bu protein gereksinim duyulacağı zamana kadar Fe depolar. Normalde plazmada çok az
ferritin varıdır.
. • Hemokromatoz durumlarında karaciğer ve dalakda ferritin miktarı artmıştır. Ayrıca
dolaşımdaki ferritin miktarıda yükselir.
Hemosideri:
. • Ferritinin kısmen yıkıma uğramış halen demir içeren bir biçimidir.
. • Demire ait histolojik boyalarla (prusya mavisi) saptanabilir ve aşırı demir depolanmasını
gösterir.
BĐYOKĐMYA 189
α -makroglobulin:
2
taşınmaktadır.
. • α -makroglobulin bir çok proteinazı bağlar. Bu nedenle panproteinaz inhibitörüdür. α -
2 2
Nutrisyonel durumu ve KC
Transport proteini, disfonksiyonunu gösterir. Glomerüler
onkotik basıncın ve kan beyin bariyeri bütünlüğünün
Albumin Albumin sürdürülmesi, (-) duyarlı göstergesidir. Malnutrisyon,
aminoasidlerin NS, inflamasyon, KC sirozunda ve
endojen kaynağı diğer nonspesifi k hastalıklarda azalır.
α1
Transport proteini
α1 lipoprotein (HDL) (Lipitler için) -
Artmış fetal düzeyleri nöral tüp
defektini
α1 fetoprotein Temel fetal protein - gösterir, yetişkinde artmış düzeyleri
hepatocellüler tümörleri gösterebilir.
Serbest Hb’ni
ĐV hemolizde azalır, akut
α2 Haptoglobulin bağlar ve transport (+)
inflamasyonda artar (APR)
eder.
α2 makroglobulin Nefrotik sendromda dramatik olarak ↑,
- -
pankreatit ve prostat Ca’da ↓
γ Đmmün fonksiyon,
IgA özellikle sekresyonlarda (+) Monoklonal artışı kC sirozunda izlenir
bulunur
TÜMÖR BELĐRTEÇLERĐ
• Tümör tarafından üretilen veya konağın tümöre cevap olarak ürettiği ve kanda ölçülmesiyle tümörün
varlığını gösteren maddelerdir.
BĐYOKĐMYA 191
Transaminazlar:
. • En fazla akut hepatitlerde artarlar.
. • Kronik hepatit ve hepatik kanserlerde orta düzeyde artarlar
. • Siroz, alkolik hepatit ve obstruktif sarılıklarda hafif düzeylerde artarlar
. • Alkoik hepatitte → AST > ALT
. • Viral ve kronik hepatitte → ALT > AST
. • MI’da → AST > ALT’dir.
LDH (Laktat
dehidrogenaz): 5
izoenzimi vardır
. • LDH1→ HHHH → Kalp kası, eritrosit (RBC) (Elektroforezde anoda en hızlı göç eden
fraksiyon)
. • LDH2→HHHM → Kalp kası, RBC, böbrek (Plazmada en fazla bulunan fraksiyon)
. • LDH3→HHMM → Akciğer
. • LDH4→HMMM → Karaciğer
. • LDH5→MMMM → Karaciğer → karaciğer hasarını özellikle LDH5 gösterir H: Kalp, M:kas)
. • MI’da→10-12 saatte arta→48-72 saatte pik yapar→5-10 günde normale gelir. Akut MI’da
LD1/LD2 oranı artar (flipped LD paterni). LD1 dominant hale gelir ve CK artışı ile beraber tanı
koydurucudur.
.• Karaciğer hastalıklarında LDH artışları incelenirse:
. • LDH toksik hepatitte ve hepatomada 10 kat
. • Viral hepatitlerde 2-5 kat
. • Sirozda 2-3 kat artar.
. • En fazla LDH artışı pernisiyöz anemilerde oluşur ve 10-50 kat artış izlenir. AMI’da 2-10
kat, obstruktif karaciğer hastalıklarında 2-3 kat artar.
TÜMÖR BELĐRTEÇLERĐ
Amilaz Pankreas
BĐYOKĐMYA 193
Asit fosfataz:
. • Prostat hastalıkları, prostat tümörleri ve kemik tümörlerinde yükselir. Ayrıca osteoklastik
aktivitenin yüksek olduğu hiperparatiroidi, paget hastalığı ve multiple myelomda da artmaktadır.
. • Asit fosfatazın en önemli dez avantajı kemik ve prostat gibi iki kaynaklı olmasıdır. Bu
enzimin spesifi tesini azaltmaktadır.
. • Prostatik asit fosfataz (PAP), tartarik sitle inhibe edilir.
Amilaz:
++
gerektiren metallo enzimdir. α-1,4 glikozid bağlarını parçalar. Substratları amiloz, amilopektin ve
glikojendir. Amilazla parçalanmalar sonunda maltoz, glikoz ve limit dekstrin yapıları oluşur. Tükrük
bezi ve pankreasdan salgılanır ve ayrıca diğer salgı bezlerinde, karaciğer ve fallop tüpünde de yer alır.
2 izoenzimi vardır:
. • Akut pankretit tanısında yaralıdır. Ayrıca barsak tıkanıklıkları, rüptüre ektopik gebelik,
tükrük bezi hastalıkları, akciğer, over ve pankreas adenokarsinomlarında artar.
. • Đdrar geçen tek enzimdir.
. • Pankreatitte 2-12 saatte artar.
Lipaz:
. • Trigliseridleri hidrolize eder. Pankreas, barsak mukozası, mide, lökosit ve yağ dokusunda
bulunur.
. • Akut pankreatitte amilaza göre daha spesifi k ve yararlıdır.
. • Penetre olmuş duodönal ülser, barsak tıkanıklığı ve akut kolesistidde artabilir.
Kolinesteraz:
. • Gerçek kolinesteraz, eritrosit, akciğer, dalak ve santral sinir sisteminde gri maddede
bulunur ve sadece asetilkolini hidrolize eder.
. • Pseudokolinesteraz, karaciğer, pankreas, kalp, beyin beyaz materyalinde bulunur ve tüm
kolinli bileşikleri hidrolize eder.
. • Organofosfat zehirlenmelerinde düzeyi azalır ve tanı koydurucudur. En yaygın
kullanımı süksinil kolini hidrolize edemeyen anormal enzim varlığını saptamaktır. Süksinilkolin kas
gevşeticidir ve anestezide kullanılır.
. • Karaciğer hastalıklarında azalmış olarak ortaya çıkar (akut ve kronik hepatitlerde %30-50,
siroz ve karsinomlarda %50-70 azalır).
Đzositrat dehidrogenaz:
. • Đzositrat dehidrogenaz (ĐSD) parankimal karaciğer hastalığının duyarlı bir göstergesidir.
. • Miyokardiyum ISD’ce zengin olmasına rağmen, MI’da ISD artışı olmamaktadır.
Çünkü hızla elemine edilir.
Karbonik anhidraz:
. • Böbrek tübülüs lümeninde yer alır.
. • CO + HO → HCO tepkimesini katalizler ve asit baz dengesini sağlar.
3
222
2
sistemidir
BĐYOKĐMYA 195
Sarkolazmik retikulum iyi gelişmiş ve Sarkolazmik retikulum var ve Ca Sarkolazmik retikulum gelişmemiş ve
Ca pompası hızlı etkili pompası göreceli olarak hızlı etkili Ca pompası yavaş etkili
Plazmalemma bir çok hormon Plazmalemmada çeşitli reseptörler var Plazmalemmada çeşitli reseptörler var
reseptöründen yoksun (α ve β adrenerjik) (α ve β adrenerjik)
. • Đskelet kası hem aerobik hem de anaerobik koşullarda çalışabildiğinden, hem aerobik
hem de anerobik glikoliz izlenir.
. • Đskelet kası oksijen yedeği olarak myoglobin içerir.
. • Đskelet kası hızlı hareketli anaerobik ve yavaş hareketli aerobik lifler içerir.
++
. • Aktin, myozin, tropomiyozin, troponin kompleksi, ATP ve Ca kas kasılmasıyla ilgili kilit
yapıtaşlarıdır.
++ ++ ++
. • Ca ATP-az, Ca salıcı kanal ve kalsekestrin kasta Ca metabolizmasına katılan proteinlerdir.
. • Đnsülin iskelet kasında glukoz yakalanmasını artırır.
. • Toklukta glukozun çoğu egzersizde kullanılmak üzere glikojene çevrilir.
. • Adrenalin iskelet kasında glikojenolizi uyarır. Kasda glukagon reseptörü olmadığı için
böyle bir etkisi yoktur.
. • Đskelet kası glukoz-6-fosfatazı olmadığı için kan glukozuna direk etki yapamaz
1. Aşağıdaki aminoasid’lerden hangisi R grubu olarak benzen halkası taşıyan, esansiyel aminoasittir?
A) Histidin
B) Prolin
C) Valin
D) Fenilalanin
E) Tirozin
2. Porfirin sentezinin hız kısıtlayıcı basamağı aşağıdaki enzimlerden hangisi ile katalizlenir?
A) Polipeptid zincirlerdeki aminoasitler arasında oluşan tek kovalent bağdır B) Bir amid bağıdır C)
Ekzergonik bir reaksiyonla oluşur D) Fizyolojik koşullarda unstabildir E) Tam bir çift bağ
özelliğindedir
4. Proteinlerin sekonder ve tersiyer yapıları oluşumu sırasında her istenilen tür katlanma yapılamamasının
nedeni aşağıdakilerden hangisidir?
A) Primer yapıdaki aminoasitlerin cinsi B) Peptid bağının amid özellikte olması C) Peptid bağının kısmi çift bağ
özelliğinde olması D) Primer yapıda aminoasitlerin bir araya gelme
sırası
E) Peptid bağının trans özellikte olması
A) Glikojen
A) Fosfolipaz C protein kinazı direkt olarak aktive eder B) Fosfolipaz C, triaçilgliserolü serbest yağ
asitleri ve gliserol vermek üzere parçalar C) Fosfolipaz C, adenilat siklazı direkt olarak aktive
++
eder D) Fosfolipaz C, indirekt olarak Ca düzeylerini artırır E) Fosfolipaz C, indirekt olarak
cAMP düzeylerini artırır
A) 2 elektron ve 1 hidrojen iyonu taşır B) ATP sentezi için gerekli olan elektron
taşıyıcılarından bir tanesidir C) Okside formu NAD’dir D) Elektronlarını redüktif biyosentez reaksiyonları için
taşır
E) 1 elektron ve 1 hidrojen iyonu taşır
9. Aşağıdaki reaksiyonların biri hariç hepsinde NAD’ler elektron alıcısı olarak kullanılır, hariç olan
reaksiyonu seçiniz?
A) Đzositrat dehidrogenaz
B) Laktat dehidrogenaz
C) Süksinat dehidrogenaz
D) Pirüvat dehidrogenaz
E) ?-ketoglutarat dehidrogenaz
10. TCA siklusunda substrat düzeyinde fosforilasyon aşağıdaki basamakların hangisinde gerçekleşmektedir?
A) Sakkaroz
B) Gliserol
C) Maltotrioz
D) Riboz
E) Dekstroz
A) Glikojen sentaz - HMG KoA redüktaz B) Glikojen fosforilaz - Fosfofruktokinaz 2 C) Pirüvat kinaz -
Glikojen sentaz D) Glikojen fosforilaz – Hormon duyarlı lipaz E) Fosfofruktokinaz 1 - Fruktoz 2,6
bifosfataz
13. Kahverengi yağ dokuda doğal olarak bulunan, ATP üretilmeden sadece ısı üretilmesine yol açan
doğal ayırıcı aşağıdakilerden hangisidir?
A) Tetrapirol
B) 2,4 dinitrofenol
C) Termogenin
D) Karnitin
E) Nigerisin
A) Puromisin
B) Hipoglisin A
C) Đodoasetat
D) Fosfoglikolik asit
E) Malonat
A) Temel olarak α-heliksi oluşturan bağ hidrojen bağıdır B) Doğada en fazla rastlanan polipeptid
heliksidir C) Bir α-heliksin her dönüşünde 3,6 aminoasit kalıntısı bulunur D) Oluşan hidrojen bağları
polipeptid omurgaya diktir E) Prolin aminoasiti α-heliksi sonlandıran aminoasittir
18. Aşağıdaki etkenlerden hangisi oksijen disosiasyon eğrisinde sola kaymaya yol açar?
19.Askorbik asit eksikliğinde ortaya çıkan kollajen metabolizması bozukluğunun nedeni aşağıdakilerden
hangisidir?
A) Kollajen sentez hızı azalması B) Lizil oksidaz enzim eksikliği C) Lizinden allizin oluşumunun bozulması D)
Prolil kalıntılarının hidroksillenmesinin bozulması E) Kollajende en fazla bulunan glisin aminoasitinin
sentezinin bozulması
A) Transferrin
B) Albumin
C) Hemopeksin
D) Retinol bağlayıcı protein
E) Prealbumin
21. Aşağıdaki koenzimlerden hangisi hidrojen dışı diğer grupların transferine katılır?
A) NAD
B) FAD
C) Tetrahidro folat
D) Koenzim Q
E) NADP
A) Substrat artışı B) Ürün inhibisyonu C) Kovalent modifikasyon D) Allosterik etkiler E) Enzim sentezinin
indüklenmesi ve baskılanması
A) Laktat dehidrogenaz
B) CK-MB
C) cTnT
D) cTnC
E) c TnI
A) β-adrenerjik katekolaminler
B) TSH
C) Glukagon
D) PTH
E) IGF-1
A) Pirüvat
B) Oksaloasetat
C) Süksinil KoA
D) Asetil KoA
E) Sitrat
26. Pirüvat kinaz enziminin aktivitesi hangi glikolizdeki hangi enzimatik basamağın ürünü tarafından artırılır?
A) Glukokinaz
B) Gliseraldehit 3-fosfat dehid-rogenaz
C) Fosfogliserat kinaz
D) Pirüvat dehidrogenaz
E) Fosfofruktokinaz 1
BĐYOKĐMYA 199
27. Aşağıdaki lipidlerden hangisi hemen her zaman membranların dış yüzeyinde bulunur?
A) Serbest kolesterol
B) Fosfatidil inozitol
C) Fosfatidil gliserol
D) Kardiolipin
E) Globosid
oluşur D) Ksantin ksantin oksidaz reaksiyonu için üründür E) Allopurinolle inhibe edilir
A) Aldesteron
B) DHEA
C) Estradiol
D) Testesteron
E) FSH
hangisi katılmaz?
A) Sitoplazma
B) Sitoplazma-mitokondri
C) Sitoplazma-ER
D) ER-mitokondri
E) ER-mitokondri-sitozol
32. Aşağıdaki taşıyıcı proteinlerden hangisi sertoli hücrelerinde testesteron uyarısına yanıt olarak
üretilir?
A) DHEA
B) DHEA-SO4
C) Testesteron
D) Dihidrotestesteron
E) Androstenodion
34. 17-Hidroksilaz eksikliğine bağlı ortaya çıkan adrenal hiperplazi vakalarında kan aldesteron düzeyleri
nasıl değişir?
A) Kan aldesteron düzeyleri artar B) Kan aldesteron düzeyleri azalır C) Kan aldesteron
düzeyleri değişmez D) DOC ve aldesteron artar E) DOC ve aldesteron azalır
35. Aşağıdaki enzim eksikliklerinden hangisinde adrenal kökenli testesteronda önemli artışlar ortaya
çıkar?
36. TSH, FSH ve LH hormonları ile ilgili olarak aşağıdakilerden hangisi doğrudur?
A) FSH
B) LH
C) TSH
D) CRH
E) CG (koryonik gonadotropin)
38. Oral kontraseptifler ve östrojenler aşağıdaki nitruentlerden hangisinin eksikliğine yol açar?
A) Tiamin
B) Vitamin B6
C) Vitamin D
D) Vitamin K
E) Demir
39. Uzun süreli OKS kullanmış anneleri emzirdiği bebeklerde aşağıdaki vitaminlerin hangisinde eksiklik
izlenebilir?
A) Tiamin
B) Niasin
C) Piridoksin
D) Riboflavin,
E) Biyotin
A) Asit fosfataz
B) Đdrar Ca
C) Đdrar hidrokdsiprolin
D) N-telopeptid
E) Osteokalsin
42. Aşağıdaki kemik hastalıklarından hangisi en az alkalen fosfataz artışına yol açar?
A) Osteoporoz
B) Osteomalazi
C) Paget hastalığı
A) Đmpotans
B) Amenore
C) Korpus luteum yetmezliği
D) Hipotiroidi
E) Galaktore
44. pH’I nötral olan bir çözeltideki bir aminoasid karışımında hangisi baskın olarak bulunur?
A) Dipolar iyonlar
B) Polar olmayan moleküller
C) Pozitif ve tek değerlikli moleküller
D) Hidrofobik moleküller
E) Negatif ve tek değerlikli moleküller
A) Triptofan
B) Alanin
C) Lizin
D) Prolin
E) Sistein
A) Melanin
B) Kondroitin sülfat
C) Miyozin
D) Keratin
E) Kollajen
A) Sitozolde
B) Mitokondri matriksinde
C) Mitokondri matriksi ve sitozolde
D) Lizozomlarda
E) Peroksizomlarda
A) Glisin
B) Arjinin
C) Prolin
D) Histidin
E) Glutamin
A) Treonin
B) Tirozin
C) Tiyamin
D) Triptofan
E) Tiramin
BĐYOKĐMYA 201
51. Aşağıdaki tanımlamalardan hangisi oksijenin Hb tarafından taşınmasını en doğru şekilde tanımlar?
A) Oksijen Hb’ne CO’den daha fazla afinite ile bağlanır B) Oksijenin Hb’ne bağlanması hem parçasının
demirinde bir değerlilik değişikliğine neden olur C) Dört hem parçasından her biri oksijeni bağımsız
olarak bağlar D) Bağlı oksijenin yüzdesi ile oksijen basıncına karşı çizilen eğrinin biçimi sigmoidaldir.
E) Karbondioksit derişiminin artırılması oksijene olan afi niteyi artırır
A) Valin B) Alanin
C) Serin C) Aspartat
E) Arjinin
A) Prolin
B) Histidin
C) Triptofan
D) Tirozin
E) Aspartat
57. Aşağıdaki aminoasidlerden biri hariç tümü, diğer proteinlere oranla kollajende alışılmadık kadar
yüksek miktarlarda bulunur. Hariç olanı bulunuz?
A) Glisin
B) Đzolösin
C) Hidroksilizin
D) Prolin
E) Hidroksiprolin
59. Yaklaşık pH 12 olan bir pK’ya sahip yan zinciri olan bazik aminoasid aşağıdakilerden hangisidir?
A) Sistin
B) Arjinin
C) Alanin
D) Histidi
E) Lösin
A) Okazaki fragmanları arası boşluğu doldurur B) Sadece 5’→3’ yönünde çalışır C) Sentez edilirken
edisyona uğrar D) DNA sentezini başlatmak üzere RNA primerini
sentezler E) Gelişmekte olan polinükleotidlere nükleozid monofosfatları ekler.
A) Protein
B) mRNA
C) DNA
D) Glikoprotein
E) Adenozin
A) Polipeptid zincirin prematüre salınmasına neden olur B) mRNA’nın hatalı okunmasına neden olur
C) DNA’yı polimerize eder D) 30S ribozomal alt birimde protein sentez etkinliğini inhibe eder E)
50S ribozomal alt birimde protein sentez etkinliğini inhibe eder
A) Ribozomal bağlanma noktaları için mRNA ile yarışmaya girerek B) DNA’dan mRNA oluşumunu bloke
ederek C) mRNA-tRNA komplekslerinden peptidleri serbest bırakarak D) mRNA’ya tRNA
bağlanmasını inhibe ederek E) tRNA tarafından aminoasid bağlanmasını inhibe ederek
A) tRNA’nın aminoaçil ucunun bir analoğudur. PeptidiltRNA ile geri dönüşümsüz olarak tepki verir ve böylece
protein sentezini durdurur.
B) Sonlanmayı inhibe ederler ve mRNA’nın hatalı okunmasına neden olurlar C) 30S subünitine bağlanır
ve aminoaçil-tRNA’nın bağlanmasını engeller. D) 50S ribozomal subünitin peptidil transferaz
aktivitesini inhibe eder. E) DNA’ya bağlı RNA polimerazın inhibitörüdür.
A) tRNA’nın aminoaçil ucunun bir analoğudur. PeptidiltRNA ile geri dönüşümsüz olarak tepki verir ve böylece
protein sentezini durdurur.
B) inhibit initiation and cause misreading of mRNA C) 30S subünitine bağlanır ve aminoaçil-tRNA’nın
bağlanmasını engeller. D) 50S ribozomal subünitin peptidil transferaz aktivitesini inhibe eder. E) DNA’ya
bağlı RNA polimerazın inhibitörüdür.
67. Sitozolde işlev görüp mitokondrilerde işlevsiz olan karbamoil fosfat sentetaz enzimi için aşağıdakilerden
hangisi doğrudur?
E) DNA’dan timin dimerlerini uzaklaştıran eksizyon onarım sisteminde bir kusur bulunması
69. Aminoaçil-tRNA’nın analoğu olarak görev yapan güçlü protein sentez inhibitörü hangisidir?
A) Mitomisin C
B) Streptomisin
C) Nalidiksik asit
D) Rifampisin
E) Puromisin
70. DNA ve RNA sentez mekanizmaları biri hariç her yönden birbirine benzer. Hariç olanı bulunuz?
71. Protein sentezi biri hariç tümünü gerektirir. Hariç olanı bulunuz?
A) rRNA
B) mRNA
C) Primer proteini
D) Peptidil transferaz
E) GTP
A) GUT oluşur
B) Zeka geriliği gelişir
C) Azalmış hipoksantin düzeyleri vardır
D) Artmış serum ürat düzeyleri vardır
E) Artmış fosforibozil pirofosfat düzeyleri vardır
A) Bunlar normalde bazı bakteri suşlarında bulunur B) Çembersel DNA çiftleridir C) Bunlar mobil genetik
elemanların bir sınıfını yapar
(transpozonlar) D) Đlaç dirancini etkilemezler E) Genetik bilginin bir bakteriden diğerine aktarımını
etkilemezler
A) Fosfat grupları
B) Deoksiriboz şeker
C) Riboz şeker
D) Pentoz şeker
E) Pürin bazı
B) Protonların iç mitokondri zarı üzerinde bulunan bir proton gradiyenti boyunca akarken mitokondriyal
matrik içinde ATP sentezlenmesi
77. Ailevi hiperkolesterolemi (Tip IIa) yönünden homozigot olanlarda primer biyokimyasal lezyon
aşağıdakilerden hangisidir?
78. Đnsanda diyetle alınması zorunlu olan yağ asitleri içinde hangisi vardır?
A) Oleik asit
B) Linoleik asit
C) Palmitik asit
D) Stearik asit
E) Palmitoleik asit
79. Yağların yıkımı ile oluşturulabilen aşağıdaki ürünlerden hangisi glukoneogeneze girebilir?
A) Propiyonil KoA
B) Asetil KoA
C) Keton cisimleri
D) Süksinil KoA
E) β-hidroksibütirat
A) Pirüvat kinaz B) Asetil KoA karboksilaz C) Fosfofruktokinaz D) Yağ asit sentaz E) Enolaz
82. Oksidatif fosforilasyon sırasında ATP sentezinin oligomisin tarafından inhibisyonunun hangisine bağlı
olduğu düşünülmektedir?
A) NADH-Q redüktaz ve QH2 arasındaki proton gradiyentinin blokajı B) Sitokrom C1 ile sit C
arasındaki proton gradiyentinin blokajı C) Sit C’nin mitokondri zarından disosiasyonunun
engellenmesi D) Mitokondriyal ATPazın inhibisyonu E) NADH ve flavoprotein arasındaki elektron
transferinde kenet çözülmesi
83. Aşağıdaki aktivitelerden hangisi eş zamanlı olarak kasda adrenalince uyarılırken KC’de adrenalince inhibe
olmaktadır?
A) Heksokinazla fruktoz fosforile edilebilir. B) Dokuların çoğu fruktoz kullanır C) KC’de fruktoz –1-P aldolaz hala
aktiftir. D) Fruktoz fazlası atılmaz E) Fruktoz fazlası kalın barsağa sızar ve dışkı ile
atılır.
86. Aşağıdaki bileşiklerden hangisi HMY’nun hem oksidatif hem de nonoksidatif yolu için ortaktır?
A) Ksilüloz-5-fosfat
B) Glukoz-6-fosfat
C) Gliseraldehit-3-fosfat
D) Fruktoz-6-fosfat
E) Ribuloz-5-fosfat
87. Đskelet kasının sinirsel uyarımı sarkoplazmik retikulumdan Ca salınmasına neden olur ve kasılmaya yol
açar. Artmış Ca derişim eş zamanlı olarak hangisine neden olur?
A) Palmitoil KoA
B) Serebrozid
C) Glukoz veya galaktoz
D) Sfingomyelin
E) Sfingozin
89. Sfingozin aşağıdakilerden biri dışında tümünün omurgasını yapar. Hariç olanı bulunuz?
A) Lesitin
B) Gangliozid
C) Seramid
D) Serebrozid
E) Sfingomyelin
90. Biri dışında tümü glukozdan yağ asitleri sentezinde önemli ara maddelerdir. Hariç olanı bulunuz?
91. Mitokondriyal α-KG dehidrogenaz kompleksi biri hariç hepsine gereksinim gösterir. Hariç olanı
bulunuz?
A) KoA
B) FAD
C) NAD
D) NADP
E) TPP
A) Adrenalin
B) Đnsülin
C) Glukagon
D) GH
E) Glukokortikoidler
A) Dekarboksilasyon
B) Asetilasyon
C) Dehidrogenasyon
D) Đndirgenme
A) cAMP
B) Prostaglandin
C) Ca++
D) Lökotrien
E) Tromboksan
A) Hidroksilasyon
B) Karboksilasyon
C) Dekarboksilasyon
D) Dehidratasyon
E) Deaminasyon
97. Glukokortikoid ve mineralokortikoid eksikliği böbrek üstü bezinde hangi kusurun sonucu olabilir?
A) Androstenedion eksikliği
B) 17α-hidroksiprogesteron eksikliği
C) 17-hidroksilaz eksikliği
D) C-21-hidroksilaz eksikliği
E) Aromataz eksikliği
A) Mağnezyum
bulunuz?
A) Tiroksin
B) Adrenalin
C) Glukokortikoidler
D) Epidermal gelişme faktörü
E) Glukagon
101.Aşağıdakilerden hangisi gerçek veya işlevsel K vitamini eksikliğine neden olmaz?
A) Pıhtı oluşma eğilimi olan bir hastada kumarin tedavisi B) Uzun süreli, geniş spektrumlu oral
antibiyotik kullanımı C) Diyetten kırmızı etin tamamen çıkarılması D) Yenidoğan bebek E)
Diyetten yeşil lifli besinlerin tamamen çıkarılması
A) Hücrelere glukozun bol miktarda bulunduğunu bildiren anabolik bir işaret olduğu sanılmaktadır B) Esas
olarak β hücrelerinden salındıktan sonra proinsülin insüline çevrilmektedir. C) Proinsülin formunda
inaktiftir. D) Disülfid bağları ile bağlanmış iki küçük polipeptid zincirden oluşur. E) Etkisi glukagona
antagonisttir.
A) FSH
B) LH
C) Glukagon
D) Adrenalin
E) Triiyodotironin
A) Vit.B2
B) Niasin
C) Nikotinat
D) Tiamin
E) Riboflavin
105.Aşağıdakilerden biri hariç tümü aktif formda fosforile olmuş koenzimler verirler. Hariç olan hangisidir?
A) Piridoksin
B) Lipoamid
C) Niasin
D) Tiamin
E) Riboflavin
107.Aşağıdakilerden hangisi plazma zarında Na’a bağlı glukoz taşınmasının inhibe eder?
A) Ouabain
B) Sodyum azid
C) Dikumarol
D) Florazin
E) Floretin
A) Golgi
B) DER
C) Serbest Polizomlar
D) Çekidek
E) GER
A) Aktin flamenleri
B) Mikroflamanlar
C) Đntermedier flamanlar
D) Kromatin
110.Aşağıdaki dokulardan hangisi ATP üretimi için glukoz, yağ asitleri ve keton cisimlerini metabolize
edebilir?
111.Glikolizden elde edilen NADH+H’lar mitokondriye aşağıdaki hücre içi mekik sistemlerinden hangisi ile
aktarılırsa en yüksek enerji verimi sağlayanır?
A) Sitrat → pirüvat mekiği B) Dihidroksiaseton fosfat → gliserol fosfat mekiği C) Malat → aspartat mekiği D)
Sitrat → sitrat mekiği E) Laktat → pirüvat mekiği
A) Lipoliz enzimleri
B) Gliserol kinaz
C) Hormona duyarlı lipaz
D) Glikoliz enzimleri
E) Fosfatidat fosfataz
A) Amilo-1,4→1,6 transglikolaz
B) Karaciğer glukojen fosforilazı
C) Karaciğer fosforilaz kinazı
D) Amilo 1,6 glukozidaz
E) Glukoz 6 fosfataz
A) DKA
B) Fenformine bağlı asidozis
A) Diare
B) RTA
C) Hipoaldesteronizm
D) Alkol
E) Akut böbrek yetmezliği
118.Yüksek miktarda oksijen uygulanması aşağıdakilerden hangisine yol açmaz?
A) Asidoz B) Hb’nin oksijen satürasyonu %100’e gelir. C) Optik sinir hasarı D) Alkaloz E) Hb-oksijen
disosiasyon eğrisinde sağa kayma
A) Addison hastalığı
B) Hemolitik anemi
C) Hiperparatiroidi
D) Pankreatit
E) Konstipasyon
A) Hipovolemi
B) Hiperpotasemik plazma
C) Renin salınımı
D) Renal kan akımı azalması
E) Asidoz
++ +
C) HCO3 D) Ca E) K
A) Đnsülin düzeyleri sabit olarak azalmıştır B) Bir çok vaka tanı için 3 saatlik OGTT’ne gereksinim
gösterir. C) Hiperglisemi sıklıkla insüline gereksinim
göstermeden kontrol edilebilir D) Hastalık açıklanamayan kilo kaybı ile beraberdir. E) Genellikle 40 yaş
altında oluşur
A) Glukoz β-zincirinin C-terminal valin aminoasid’ne bağlanır B) Aminoglikanla reaksiyon geri dönebilir.
C) 8-10 haftalık glukoz regülasyonunu gösterir D) Yarılanma ömrü 5 hafta kadardır. E) Diabetik
olmayan kişilerde yüksek olması diabete yatkınlığı gösterebilir.
124.Aşağıdakilerden hangisi mukopolisakkarit depo hastalıklarındandır?
A) Pompe hastalığı
B) Von gierke hastalığı
C) Hers hastalığı
D) Hurler sendromu
E) Mc Ardle hastalığı
A) Hiperglisemi
B) Epinefrin uygulanmasına artmış glukoz cevabı
C) Metabolik alkolozis
D) Hiperlipidemi
E) Pankreatik yetmezlik
A) Konjuge ve unkonjuge bilirubin safraya atılır B) Bilirubinin methene köprüleri barsakda bakterilerce
parçalanarak ürobilinojen oluşur C) Barsağa ulaşan bilirubinin çoğu reabsorbe edilir D) Bilirubin ve
ürobilinojenin barsaklardan reabsorbe
edilir ve temel atılım yolu böbreklerdir. E) Bilirubin sadece diglukronid halinde atılır
A) Direkt bilirubin/total bilirubin oranı ½’den büyüktür B) Konjuge bilirubin artmıştır fakan unkonjuge bilirubin
normaldir
C) Đdrar ürobilinojen düzeyleri artmıştır
D) Đdrar bilirubini normaldir
ilişkilidir. D) BUN düzeyleri renal hastalıklarda olduğu kadar prerenal hastalıklarda da yükselir. E)
Prerenal hasarlarda serum kreatinin düzeyleri BUN’den daha fazla yükselir.
B) Đyon exchange HPLC ve ninhidrin reaksiyonudur C) Ninhidrin boyası ile yapılan iki boyutlu TLC D) Fenilpürivik
asitin ferrik kloridle mavi-yeşil renk
vermesine dayalı bir testtir.
E) Elektroforetik bir yöntemdir
133.Yüksek serum total protein ve düşük albumin düzeyleri aşağıdakilerden hangisinde görülür?
A) Multiple Myeloma
B) Hepatik siroz
C) Glomerülo nefrit
D) Nefrotik sendrom
E) Akut faz reaksiyonuv
A) Haptoglobulin
B) Orosomukoprotein
C) Antikimotripsin
D) Transferrin
E) Albumin
A) Multiple myeloma
B) Malign hastalıklar
C) Hepatik siroz
D) Romatoid artrit
E) Yanık
A) CK
B) Amilaz
C) ALP
D) Alkol dehidrogenaz
E) AST
A) CK
B) Amilaz
C) ALP
D) Alkol dehidrogenaz
E) AST
A) Pernisiyöz anemi
B) MI
C) Akut hepatit
D) Muskuler distrofi
E) Prostatit
A) GGT B) ALT
C) 5’ nükleotidaz D) LD
E) ALP
A) –NH ve –COO grupları arasında oluşan hidrojen bağları ile stablize edilir B) Globüler proteinlerin
yapısında yer alır C) Peptide katılan aminoasitlerin çeşidinden etkilenir D) ?-tabaka yapısına 1 den
fazla polipeptid zinciri katılır E) Proteinlerin yapısına katılan 20 standart aminoasiti eşit oranlarda içerir
A) H bağları
B) Đyonik etkileşimler
C) Disülfid bağları
D) Hidrofobik etkileşimler
E) Vander Waals bağları
A) Karbamat
B) Karbonik anhidraz
C) Hemoglobinin demirine bağlanan CO2
D) Bikarbonat
E) Çözünmüş CO2
A) Glukoz-6-fosfat
B) ATP
C) Fruktoz-6-fosfat
D) Sitrat
E) AMP
A) Laktoz B) Mannoz
C) Galaktoz D) Maltoz
E) Fruktoz
156.β-oksidasyondan önce serbest yağ asitlerinin aktivasyonu ile ilgili olarak aşağıdakilerden hangisi
yanlıştır?
A) Sadece uzun zincirli yağ asitleri aktive olur B) Aktivasyon mitokondri matriksinde gerceklesir C) Aktivasyon
mitokondri matriksi dışında olur D) Yağ asitlerinin karboksil gruplari KoA ile tioester
bağı olusturur E) Aktivasyon reaksiyonu PP hidrolizi ile irreversible olarak gerçekleştirilir
158.Glutamat transaminaz ve alanin transaminaz hangi maddeden türeyen prostetik gruba gereksinim
gösterir?
A) Vitamin B6 (piridoksin)
B) Vitamin B1 (tiamin)
C) Vitamin B12
D) Vitamin B2 (riboflavin)
E) Biotin
159.Proteinlerin asparajin aminoasid’lerine transfer edilen aktifleşmiş kor oligosakkaridleri hangisi ile
tasınır?
A) GDP-mannoz
B) N-asetil glukoz amin
C) Dolikol fosfat
D) N-asetil galaktozamin
E) UDP-glukoz
A) NADPH → NADP B) FADH →FAD C) Dihidroksi aseton fosfat + NADH → gliserol 3-fosfat
+ NADD) Piruvat + NADH → Laktat + NAD
E) Asetaldehit + NADH → Etanol + NAD
162.Karbonhidrat metabolizmasindaki kalıtsal bir bozuklukta, pek cok hücrede normalden fazla glikolitik ara ürün
birikmekte ve hemoglobin oksijene düşük ilgi göstermektedir.
A) Von Gierke hastalığı B) PRPP sentetaz aktivitesinin artması C) Lesch-Nyhan sendromu D) Purin nukleozid
fosforilaz eksikligi E) Fazla proteinli beslenme
A) Fosfofruktokinaz 2
A) Adipoz doku
B) Karaciğer
C) Beyin
D) Böbrek
E) Eritrosit
A) KoA
B) Malonik asit
C) Glutatyon
D) Folat
E) Karnitin
169.Aşağıdaki reaksiyonlardan biri hariç hepsinde elektron transport zincirinde 3 ATP sentezlemeye yetecek
kadar indirgeyici ekivalan sentezlenir hariç olanı bulunuz?
A) Piruvat dehidrogenaz
B) Gliserol-3-fosfat dehidrogenaz
C) Malat dehidrogenaz
D) Izositrat dehidrogenaz
E) ?-Ketoglutarat dehidrogenaz
170.Hiperkolesteroleminin kolesterol sentez inhibitorleri ile (lovastatin v.b.) uzun sureli tedavisinde toksisite izlenir.
En olası mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?
A) Kolesterol sentez yolunun ara ürünleri, diğer vücut için gerekli olan bileşiklerin sentezinde gereklidir B)
Lovastatin karaciğerde birikir ve hepatik hücre ölümüne yol açar C) Lovastatin yağda eriyen bir maddedir
ve uzun süreli kullanımda beyne geçerek nöropati yapar
D) Kolesterol sentezinin azalmasına bağlı olarak safra asitelerinin sentezi bozulur ve hiperbilirubinemi ortaya
çıkar
E) Kolesterol normal membran stabilitesi için gereklidir. Sentez azalması sonucu membranlarda kolesterol azalır
ve membran transportu bozularak hücre ölümü olusur.
171.1 mol serbest yağ asidinin β-oksidasyona girebilmesi icin gerekli olan aktivasyon basamağında kaç mol
ATP kullanılır?
A) 1 B) 3 C) 2 D) 0 E) 4
A) Platelet agregasyonunu artırır B) Havayollarında düz kas kasılmasına neden olur C) Arteriyel
vazodilatasyon D) Bradikinin etkisini artırır E) Uterin kontraksiyonları artırır
A) Heparan sülfat
B) Dermatan sülfat
C) Keratan sülfat
D) Kondroitin sülfat,
E) Hiyalüronat
A) Heparan sülfat
B) Dermatan sülfat
C) Keratan sülfat
D) Kondroitin sülfat
E) Hiyalüronat
A) Heparan sülfat
B) Dermatan sülfat
C) Keratan sülfat
D) Kondroitin sülfat
E) Hiyalüronat
175.Steroid hormonlar hedef hücrelerdeki spesifik reseptörlerle etkileşirler. Steroid / reseptör kompleksi
etkisini nasıl gösterir?
A) Triaçilgliseroller
B) Kolesterol
C) Sfingolipid
D) Glikolipid
E) Fosfolipid
A) Koroner arter hastalığı riskini azaltır B) Düşük dansiteli lipoproteindir C) Trigliserid oranı yüksektir D)
Karaciğerden çevre okulara trigliserid taşır E) Egzersizle azalır
A) Mitokondriye taşınması için enerji gerekmez B) Daha iyi absorbe edilirler C) Karaciğere taşınmasında
kolaylaştırılmış difüzyon
vardır
D) Molekül ağırlıkları daha fazladır
E) Daha iyi depo edilirler
A) NADPH
B) Oksijen
C) ATP
D) Sitokrom P450
E) Mg
A) Kolin
B) Tokoferol
C) Sfingozin
D) Miyoinozitol
E) Prostaglandin
A) Tip I B) Tip II
C) Tip III D) Tip IV
E) Tip V
186.Yağ dokuda lipolizde hız kısıtlayıcı enzim nedir? 193.Tiroksin ve retinal bağlayan ve elektroforezde
A) Lipoprotein lipaz B) Hormon sensitif lipaz C) Gliserol albuminden hızlı ilerleyen plazma proteini hangisidir?
kinaz D) Açil KoA sentetaz E) Asetil KoA karboksilaz A) Prealbumin B) TBG C) Gama globulin D) α1-globulin
E) α2-globulin
187.HDL’de bulunan kolesterol esterlerini bir 194.Hiperoksalüride oksalatın endojen kaynağı nedir?
lipoproteinden diğerine aktarımında rol alan A) Serin B) Histidin C) Lösin D) Valin E) Glisin
lipoprotein aşağıdakilerden hangisidir? A) Apo CI B)
Apo B100 C) Apo E D) Apo CII E) Apo D
192.Aşağıdakilerden hangisinin antioksidan etkisi 199.Hücrede en kısa ömürlü nükleik asit türü
yoktur? hangisidir?
A) Epinefrin
B) ACTH
C) Glukagon
D) T,T4
3
E) Đnsülin
A) Aldesteron
B) Adrenalin
C) Đnsülin
D) Glukagon
E) Kortizol
A) Sitokrom c
B) Kompleks 1
C) Süksinat dehidrogenaz
D) Ubikinon
E) Sitokrom b
206.Glikolizde elde edilen NADH+H’lar mitokondriye Gliserol fosfat mekiği kullanılarak taşınırsa ETZ’ne
hangi noktadan katılır?
A) Kompleks 1
B) Süksinat dehidrogenaz
C) Sitokrom c
D) Kompleks 2
E) Koenzim Q
207.Yağ asidi β-oksidasyonunda açil KoA dehidrogenaz basamağında elde edilen elektronların ETZ’ne
katılım noktası hangisidir?
A) Kompleks 1
B) Süksinat dehidrogenaz
C) Sitokrom c
D) Kompleks 2
E) Koenzim Q
209.Bir balık zehiri ve insektisid olarak kullanılan rotenon mitokondriyal elektron transport zincirini nasıl
etkiler?
A) Glisin
B) ADP miktarı
C) Kolesterol
D) Oksijen kullanımı
E) Glukoz
A) ADP’nin fosforlanıp ATP oluşturması hızlanır B) ADP’nin fosforilasyonu devam eder fakat oksijen
alımı durur C) ADP’nin fosforlanması durur fakat oksijen alımı ve
tüketimi devam eder
D) Oksijen alımı durur
E) Elektron transferi yavaşlar
A) FSH
B) ADH
C) LH
D) ACTH
E) Kortizol
A) Noradrenalin
B) Asetilkolin
C) Seratonin
D) Kortizol
E) Kallikrein
A) Oksitosin
B) ACTH
C) Prolaktin
D) GH
E) MSH
A) Glukagon B) FSH
C) LH D) ADH
E) Östrojen
aşağıdakilerden hangisidir?
A) Transkobalamin
B) Hidroksikobalamin
C) Aquakobalamin
D) Metilkobalamin
E) Fenoksikobalamin
219.Sadece anne sütü ile beslenen 6 aylık bir bebek kasılmalarla getirildiğinde ilk önce ne düşünülür?
A) Menenjit
B) Febril konvulsiyon
C) Hiponatremi
D) Hipoglisemi
E) Vitamin D eksikliği
A) Vagus B) Histamin
C) Gastrin D) HCI
E) Eksojen vit. B12
A) B6
B) Niasin
C) Riboflabvin
D) Tiamin
E) Pantotenik asit
A) Çinko B) Selenyum
C) Manganez D) Kobalt
E) Bakır
A) Transferrin
B) α1-antitripsin
C) Serüloplazmin
D) Hemosiderin
E) H aptoglobulin
227.Hangi reaksiyonda B12 vitamini 5’-deoksiadenozil kobalamin şeklinde tek karbon taşıyıcısı olarak rol alır?
A) MSUD
B) Propionikasidemi
C) Đzovalerikasidemi
D) Laktikasidemi
E) Metilmalonik asidemi
A) HMY
B) Üronik asit yolu
C) Glukoneogenez
D) TCA
E) Lipogenez
A) Dehidratasyon
B) Karaciğer sirozu
C) Böbrek yetmezliği
A) Oksijen taşıması B) Dört adet polipeptid zincir içermesi C) Allosterik özellikte olması D) Oksihemoglobin
eğrisinin hiperbolik olması E) Myoglobine göre oksijene afinitesinin az olması
A) Oligomisin
B) Dimerkaprol
C) Rotenon
D) Amital
E) Dinitrofenol
A) KoQ
B) NADH dehidrogenaz
C) Sit B
D) Sit C
E) Sitokrom oksidaz
237.Homozigot atipik kolinesteraz geni taşıyanlarda aşağıdaki bileşiklerden hangisinin ameliyatlarda kas
gevşetici olarak verilmesi apneye neden olur?
A) α 1 B) α2 C) β1 D) β2 E) β3
A) Glutamat yan zinciri karboksilasyonunu engeller B) Fosfolipid yapısını bozar C) Kalsiyumu bağlar D) Sadece
Trombine etki eder E) Plazmini aktive eder
A) Haptoglobulinde azalma
B) Indirekt bilirubin artışı
C) Retikülositoz
D) Gaitada ürobilinojen artışı
E) Hemoglobinüri
A) Kollajen
B) Pıhtılaşma proteinleri
C) Laktat dehidrogenaz
D) Serum albumini
E) Immünglobulinler
A) Endoplazmik retikulum
B) Histon proteinler
C) Nonhiston proteinler
D) Plazma membranı
E) Nükleoid
A) Hidrofobik etkileşimler
B) Elektrostatik etkileşimler
C) Disülfid bağları
D) Van der Waals bağları
249.Kollajen sentezi sırasında spesifik prolin kalımtılarının hidroksilasyonu için aşağıdakilerden hangisi
gerekmez?
+2
A) Fe
B) Askorbikasit
C) Süksinat
D) Tekli α-heliks zincirleri
E) Endoplazmik retikulum enzimleri
252.Aşağıdaki TCA ara ürünlerinden hangisi başka bir metabolik yola girmez veya başka bir metabolik yolda
oluşturulmaz?
A) Sitrat
B) Fumarat
C) Đzositrat
D) α-ketoglutarat
E) oxaloasetat
A) Asetil KoA
B) ADP
C) ATP
D) KoA
E) Oksijen
254.Mitokondriyal elektron transport zincirine rotenonun etkileri ile ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?
A) NADH’dan sağlanan ATP 3/1’den 2/1’e iner B) NADH oksidasyonu azalır C) Süksinat oksidasyonu normal
olarak kalır D) Oksidatif fosforilasyon ile ETZ arasındaki eşleşme
bozulur E) Elektron akışı kompleks 2’de inhibe edilir
A) Glukoz 6-fosfataz
B) Fruktoz 1,6-bifosfataz
C) Fosfoenolpirüvat katboksikinaz
D) Fosfoglukomutaz
E) Pirüvat karboksilaz
257.Glukoz 6-fosfataz enzimi aşağıdaki metabolitlerden hangisinden glukoz eldesi için gerekli değildir?
A) Karaciğer glikojeni
B) Fruktoz
C) Galaktoz
D) Aminoasit karbon iskeletleri
E) Nişasta
258.cAMP’nin adenilat siklaz sistemindeki etkisini aşağıdakilerden hangisi tam olarak tanımlar?
A) Protein kinaz A
B) Protein kinaz G
C) Protein kinaz C
D) Tirozin spesifik protein kinaz
E) Đntrasellüler reseptörler
A) IP3 aktivasyonu için fosfataz aktivitesi gereklidir B) Hücre içi Ca konsantrasyonu artar C) Fosfolipidlerden DAG
salınır D) Protein kinaz C aktiflenir E) Hedef intrasellüler proteinler fosforillenir
A) G proteini hücre yüzeyinde hormonlarla etkileşir B) GTP G proteinine dinlenim halinde bağlıdır C) α
subünitinin stimülatuar ve inhibitör (α ve α) olmak
s
i
üzere iki formu vardır D) Adenilat siklaz G proteinin α, β, γ subüniteleri ile etkileşince aktiflenir
E) G proteini bir trans membran proteinidir
A) Aldesteron
B) DHEA
C) Estradiol
D) Testesteron
E) Kalsitriol
263.Aşağıdakilerden hangisi adrenallerde steroid hormon sentezinin düzenlenmesi ile ilgili olarak
aşağıdakilerden hangisi yanlıştır?
A) Anemiden koruyucu etkileri vardır B) Antioksidan olarak görav yapar C) Hücre farklılaşmasına katılır D)
Görmede etkildir E) Bazı kanserlerin oluşumunu uyarır
A) Fe absorbsiyonunda önemlidir B) Kemik oluşumuna katılır C) Yüksek doz alımı akut renal hastalıklara
neden
olur D) Hidroksilasyon reaksiyonlarına katılır E) Antioksidan özelliği vardır
266.Alkol folat emilimi problemine yol açmaktadır. Bu hastalarda DNA sentezi inhibe olduğu için hücre S
fazında kaldığı için megaloblastik eritropoezis oluşur. Tetrahidrofolat eksikliğinde görülen DNA
sentez bozukluğunun mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?
A) HCl ile uyarılmış olsabile mide asit sekresyonunu azaltır B) Pankreasdan sindirim enzimlerinin
A) Aktivite gösterebilmek için niasinden kaynaklanan koenzimlere gereksinim gösterir B) Hemin ile
allosterik olarak aktive edilir C) Steroidler sentezinin inhibe eder D) Mitokondride sentezlenir E)
Sentezi ve aktivitesi çeşitli ilaçlarla artırılır
A) Kan serbest yağ asidi konsantrasyonu artar B) Kan glukoz düzeyleri KC glukojen yıkımı ile sağlanır
C) Barsaklardan emilen glukoz kan glukoz seviyelerinin
sürdürülmesini sağlar D) Aminoasitler protein sentezinde kullanılmaz E) Barsaklardan emilen glukoz esas
olarak TAG
sentezinde kullanılır
A) T state hemoglobin
B) Methemoglobin
C) Hemoglobin F
D) Hemoglobin A2
E) Hemoglobin M
A) Apolipoprotein CII
B) Apolipoprotein D
C) Apolipoprotein AI
D) Apolipoprotein E
E) Apolipoprotein B48
A) Kas
B) Beyin
C) Kahverengi yağ dokusu
D) Kalp
E) Yağ
A) Malat dehidrogenaz
B) Açil-Koa dehidrogenaz
C) Dallı zincirli aminoasit dehidrogenaz
D) β-hidroksiaçil KoA dehidrogenz
E) Malonil KoA dehidrogenaz
A) Lösemi
B) Kronik böbrek yetmezliği
C) Şiddetli egzersiz
D) Asidoz
E) Tiroksin
A) GSH sentetaz
B) Glutatyon peroksidaz
C) 6-fosfoglukanolakton dehidrogenaz
D) Malik enzim
E) Glukoz 6-fosfat Dehidrogenaz
A) Egzersizde kas proteinleri yıkımı oluşur B) Uzun zincirli yağ asitlerinin β-oksidasyonun
engellenir C) Peroksizomal yağ asidi yıkımının bozulur D) CK artışı izlenir E) Kısa ve orta zincirli yağ
asitlerinin yıkımı
bozulmaz
A) Epinefrin
B) GH
C) ACTH
D) PgE1
E) Glukagon
A) Yağ doku
B) Karaciğer
C) Plasenta
D) Testis leyding hücreleri
E) Ovaryan granüloza hücreleri
A) Serüloplazmin
B) Prolil hidroksilaz
C) Dopamin hidroksilaz
D) Sitokrom oksidaz
E) Lizil oksidaz
A) CO2’e kovalent olarak bağlanır B) Lisin aminoasidinin ε-amino grubuna amid bağı ile bağlanır C)
Proteinlerin α-amino gruplarına amid bağı ile bağlanır D) Glutamatın γ-karboksil grubuna amid bağı
ile bağlanır E) Proteinlerin α-karboksil gruplarına amid bağı ile bağlanır
A) Katalaz
B) Klorokruorin
C) Laktoperoksidaz
D) Süperoksid dismutaz
E) Triptofan dioksijenaz
A) Sitokrom c1
B) FMN
C) Piridoksal fosfat
D) Ferriprotoporfi rin
E) Tetrahidrofolat
289.Çoğu glikoproteinde karbonhidrat rezidüleri glikozidik bağla proteine aşağıdaki formlardan hangisi
halinde bağlanır?
A) Plazmin
B) KatepsinB
C) Kimozin
D) Karboksipeptidaz B
E) Faktör IIIa
A) Faktör Va
B) Kollojenaz
C) Tripsin
D) Trombin
E) Kimotripsin
A) Treonin
B) Serin
C) Hidroksiprolin
D) Hidroksilizin
E) Tirozin
A) Arabinoz gerektirir B) Diaminopimelik asid gerektiri C) Poliisopren taşıyıcı gerektirir D) ADP-şeker aktiflenmiş
ara ürünler gerektirir E) Proteinin indirgenmiş ucunda sialik asid gerektirir
296.Süt sindiriminin ilk basamağı sütün pıhtılaştırılmasıdır (denatüre edilmesi). Bu basamak aşağıdakilerden
hangisi ile gerçekleştirilir?
++
A) Kimozin ve Ca
++
B) Akrozin ve Mn
++
C) Kimotripsin ve Zn
++
D) Papain ve Mg
++
E) Kimopapain ve Fe
A) Mg B) Cu
C) Zn D) Co
E) Ca
3-
305.Arsenat (AsO4 ) glikolizi aşağıdaki mekanizalardan hangisi ile etkiler?
A) Yetişkinde çocuklara oranla çok daha yüksek oranlarda yer alır B) ETZ bu dokuda çalışmaz C)
ETZ bu dokuda oksidatif fosforilasyona sıkıca bağlanmıştır D) Beyaz adipoz dokuya göre çok
daha yüksek oranlarda mitokondri içerir E) Sadece kış uykusuna yatan hayvanlarda izlenir
311.Đnsanda aşağıdaki enzimlerden hangisinin eksikliğine bağlı olarak askorbik asid esansiyeldir?
A) UDP-uronikasidi UDP ve uronik aside çeviren enzim B) Uronik asidi aldonik aside çeviren enzim C)
Aldonik asidi laktone çeviren enzim D) Aldonik asid laktonu ketoaldonik asid laktone çeviren enzim
E) Ketoaldonik asid laktonu askorbik aside çeviren enzim
A) O2 (moleküler oksijen) B) O2
.
C) H2OD) OH
2
-
E) OH
A) O2 (moleküler oksijen) B) O2
.
C) H2OD) OH
2
-
E) OH
A) O2 (moleküler oksijen) B) O2
.
C) H2OD) OH
2
-
E) OH
316.Aşağıdakilerden hangisi temel olarak unsatüre yağ asidi defektine yol açar?
A) O2 (moleküler oksijen)
-
B) O2
C) H2O
317.Aşağıdakilerden hangisi etanolle inhibe edilir? A) β-oksidasyon B) Fosfolipid sentezi C) Triaçilgliserol sentezi
D) Trigliserid yıkımı E) Yağ asidi aktivasyonu
A) Serin B) Sistein
C) Alanin D) Lösin
E) Triptofan
321.Sirküler DNA sentezinde son bağlanmaları yapan ligaz enzimi aşağıdsakilerden hangisine gereksinim
gösterir?
A) Enkefalinler
B) Histamin
C) Dopamin
D) γ-aminobütirat
E) rezerpin
A) Golgi aparatusu
B) Lizozom
C) Düz endoplazmik retikulum
D) Transfer vezikülü
E) Zimojen granül
D) Bir peptidin birinci yapısı doğal üç boyutlu konfigürasyonun oluşumunu etkilemez E) Polimerik proteinlerin
protomerleri kovalent olarak bağlıdır
328.Fetal hemoglobin (HbF) anne hemoglobininin (HbA) oksijeni salıverdiği koşullarda oksijeni iyi bir
şekilde bağlamasının nedeni aşağıdakilerden hangisidir?
A) HbF’in oksijene olan ilgisi HbA’ya göre daha azdır B) HbF’in oksijen bağlamasında pozitif koperativite
izlenmez
C) HbF’in γ-zincirleri 2,3-difosfogliseratla HbA’nın β-zincirlerine göre çok daha zayıf bir tepkime verir. D)
Fetal eritrositlerde HbF’in konsantrasyonu anne
eritrositlerindeki HbA’nın konsantrasyonundan çok daha fazladır. E) HbF’in γ-zincirleri α-zincirlerine göre
oksijene afinitesi çok daha fazladır.
A) Oksidoredüktaz
B) Transferaz
C) Hidrolaz
D) Đzomeraz
E) Liyaz
331.Aşağıdaki düzenleyici etkinliklerinden hangisi bir enzimin geri dönüşümlü kovalent bir değişiklik
geçirmesini gerektirir?
A) Allosterik modülasyon
B) Yarışmalı inhibisyon
C) Zimojenin aktif enzime dönüşümü
D) Apoenzimin bir kofaktörle birleşmesi
E) Enzim üzerindeki bir serin hidroksilinin fosforilasyonu
A) Sakkaroz
B) Ksililoz
C) Laktoz
D) Fruktoz
E) Amiloz
A) Amiloz doğrusal, dalsız bir D-glikoz polimeridir ve tekrarlayan α-1,4-glikozidik bağlarından oluşmuştur
C) Dallı bir D-glikoz polimeri olan glikojen, α-1,4-glikozidik bağlarından ve her 8-10 D-glikoz kalıntısında bir
bulunan α-1,6 dallanma noktalarından oluşmuştur
D) Sellüloz, α-1,4-glikozidik bağları ile birleşmiş dallanma gösteren D-glikoz zincirlerinden meydana gelmiştir
A) Glikojen ve hidrate nişasta normal substratlarıdır B) Pankreasdaki α-amilaz izoenzimi insan için en
önemli şekildir C) Dallanma noktası dışında α-1,4-glikozidik bağlarını
hidrolize eder. D) Nişastaya etkisi ile ana ürün olarak glikoz oluşur E) Sellüloz insanda α-amilazla
parçalanmaz
336.Aşağıdakilerden hangisi 2,3-difosfogliseratı en iyi tanımlar?
A) Sadece eritrositlerde bulunur B) Eritrositteki miktarı 4-5 mM kadardır C) Karaciğerde oluşur ve eritrositlerde
kullanılır D) 2-fosfogliseratın fosforlanması ile oluşur E) Hemoglobinin oksijene olan ilgisini artırır
339.Aşağıdaki aminoasidlerden hangisi fi zyolojik pH’a en Glisinnoktada zwitter iyon formunda yer alır?
A) Treonin B) Histidin
C) Aspartik asid D) Glutamik asid
E) Arjinin
A) Aktif bölgelerinde serin bulunan enzimlerdir. B) Proteinlerde bulunan serin kalıntılarından parçalanma
yaparlar C) Aktiflenmek için serin aminoasidine gereksinim
gösterirler
D) Sadece hücre içinde etkilidirler
E) Sadece plazmada aktif olarak çalışırlar
A) Lizinlerden aldehit formu olan allizinlerin sentezi B) N-terminal ve C-terminal çapraz bağlanma
bölgelerinin uzaklaştırılması. C) Prolinlerden hidroksiprolinlerin oluşumu D) Hidroksilizinlere karbonhidrat
birimlerinin
eklenmesi E) Askorbatın kullanıldığı reaksiyonla lizinlerle, allizinler arası çapraz bağlanmaların
oluşturulması
344. Đki yaşında kız çocuğunda kaba yüz görüümü, organomegali, radyolojik olarak dizostozis multipleks ve idrarda
artmış heparan sülfat sekresyonu saptanmıştır. Hastanın fi broblastlarında N-asetil KoA: α-glukozamin-N-
asetiltransferaz aktivitesi düşük olarak saptanmıştır.
345.Oniki aylık bebekte gelişme geriliği, makrosefali, dismorfik yüz, hipotoni, hepatosplenomegali ve lökositlerde
Alder-Reilly cisimleri saptanmıştır. Hastada iduronat sülfataz aktivitesi önmeli düzeyde düşük olarak
saptanmıştır.
346.Altı yaşında kız çoçuğunda korneal bulanıkık, kaba yüz görünümü, artmış idrar GAG atılımı, beyaz kürelerde
metakromazi ve lökositlerde azalmış N-asetilgalaktozamin-4-sülfataz (arilsülfataz B) aktivitesi saptanmıştır.
A) Scheie sendromu
B) Sanflippo sendromu tip C
C) Hunter sendromu
D) Sly sendromu
E) Morateaux-Lamy sendromu
347.Aşağıdakilerden hangisi enantiomeri tam olarak tanımlar? A) Tek bir karbonda farklılık
gösteren izomerlerdir B) Anomerik karbon atomuna bağlı OH grubunun pozisyonunu belirler C)
Birbirinin ayna görüntüsü olan yapıları tanımlar D) Piranoz ve furanoz halka formlarının birbirine
dönüşümünü tanımlar E) Düz zincirli yapıda C yapısına bağlanmış çift bağlı oksijenin
pozisyonunu belirler
348.Yetişkin erkek hastada 15 yıldır anjina pektoris şikayeti bulunmaktadır. Bu sürede hastada progresif kalp
yetmezliği ve tekrarlayan pulmoner emboliler saptanmıştır. Hasta 63 yaşında öldüğünde yapılan otopside
hastada kardiyomyopati (1100g), kalpte globosid birikimi saptanmıştır. Diğer dokularda glikolipidler
depolanmıştır.
A) Fabry hastalığı
B) Gaucher hastalığı
C) Neimann-Pick hastalığı
D) Tay-Sachs hastalığı
E) Krabbe hastalığı
350.Kırkiki yaşında kadın hastada hepatosplenomegali, sarılık, refrakter asid ve renal yetmezlik saptan-mıştır.
Periferal lökositlerde glukoserob-rozidaz aktivitesi normalin %20’si olarak saptanmıştır.
A) Gangliozidler fosfat içerir, serebrozidler içermez B) Serebrozidler fosfat içerir, gangliozidler içermez C)
Gangliozidler fosfolipid yapısındadır, serebrozidler
fosfolipid değildir D) Serebrozidler gangliozidlere göre çok daha kompleks oligosakkarid taşır E)
Gangliozidler serebrozidlere göre çok daha kompleks oligosakkarid taşır
352.DNA ve RNA’nın yapısında bulunan nükleotidler hangi özelliklerinden dolayı ultraviole ışığı absorbe
ederler?
A) Ribozlarında bulunan hidroksil grupları nedeni ile B) Yapılarında yer alan fosfodiester bağından dolayı C) N-
glikozidik bağın özelliğine bağlı olarak D) Pürin bazlarının aromatik özelliğinden dolayı E) Ribozun aromatik
yapısından dolayı
353.DNA heliksinin stablitesi dominant olarak aşağıdakilerden hangisine bağlıdır?
A) Ribozun 3’-OH grubuna fosfat eklenmesi B) Ribozun 5’-OH grubuna fosfat eklenmesi C) Pürin ve pirimidin
bazına riboz eklenmesi D) Ribozun 3’-OH grubuna bağlı fosfatın
uzaklaştırılması E) Ribozun 5’-OH grubuna bağlı fosfatın uzaklaştırılması
A) Sfingomyelin
B) Serebrozidler
C) Sülfatidler
D) Gangliozidler
E) Globosidler
A) Membranda yer alan proteinlere bağlı olarak yer alır B) Membranda yer alan lipidlere bağlı olarak
yer alır C) Plazma membranının dış yüzüne doğru yerleşmiştir. D) Hücrenin antijenik özelliklerini
verir E) Zarda bulunan kanal yapılarını oluşturur
358.Glukozun hücre membranında Na’a bağlı kontransport sistemi aşağıdakilerden hangisi ile
tanımlanabilir?
A) Uniport
B) Antiport
C) Simport
D) Çift yönlü uniport
E) Taşıyıcı aracılı difüzyon
A) Heksokinaz glukoz 6-fosfatla düzenlenir B) Glukokinaz fruktoz 1,6-bifosfatla düzenlenir C) Pirüvat kinaz
fruktoz 6-fosfatla düzenlenir D) Gliserat kinaz 2,3-bifosfogliseratla düzenlenir E) Pirüvat kinaz fruktoz 2,65-
bifosfatla düzenlenir
360.Adölesan dönemdeki bir çocukta kas aktivitesi sırasında kramplar oluşmadan çok hızlı ortaya çıkan
yorgunluk semptomları izlenmektedir. Doku biypsisinde NAD/ NADH oranı ve ATP/ADP oranları ve histolojik
görüntü dinlenim halindeki kasda normal olarak saptanmıştır. Treadmill testinde serum laktat düzeyleri
belirgin derecede düşükken, serum pirüvat düzeyleri yüksek olarak saptanmıştır.
A) Anaerobik glikoliz sırasında glikojen depolarından glukoz serbestleşmesi bozuktur B) PFK-1 aktivitesinde
eksiklik vardır
C) Pirüvat karboksilaz aktivitesi eksikliğine bağlı olarak kasda pirüvat birikmekte ve anaerobik glikoliz inhibe
olmaktadır
D) Laktat dehidrogenaz eksikliğine bağlı olarak anaerobik çalışan kasda NAD’nin rejenerasyonu
bozulmuştur
E) cAMP bağımlı protein kinaz eksikliğine bağlı olarak privat kinazın fosforilasyonu ve inhibisyonu
engellenmekte ve fazla pirüvat sentezlenmektedir
A) Pirüvat
B) Sitrat
C) ATP
D) Fosfoenolpirüvat
E) Asetil KoA
362.Glukoneogenezde 1 mol glukoz elde etmek için kaç mol oksaloasetat gereklidir?
364.Karaciğer hücresinde epinefrinin reseptöre bağlanması ile ilk olarak hengi enzim aktifl enir?
A) Fosforilaz a
B) Fosforilaz b
C) Fosforilaz kinaz
D) Adenilat siklaz
E) Protein kinaz A
A) UDP-glukoz kullanır B) Glikojen sentaz glukoz kalıntılarını nükleotid şekerlerinden alıp büyüyen
glukojen yapısına
aktarır
C) cAMP ile uyarılır
D) Glikojen sentaz aktivitesi için primer bir polimere
gereksinim vardır E) Glukoz kalıntıları büyüyen glukoz polimerinin redükte olmayan ucuna eklenir
366.Düşük kan şekeri düzeylerinde aşağıdakilerden hangisi doğrudur?
A) Kas glukoz 6-fosfatazı glukoz 6-fosfatları beyne glukoz vermek üzere serbest glukoza çevirir. B)
Glukokinaz esas glukoz fosforilleyen enzim haline gelir C) Karaciğer glukojeni glukoz 6-fosfataz
sayesinde kana serbest glukoz vermek üzere serbestleşir D) Kas laktat depolarından laktat serbestleşir
ve karaciğerde glukoza çevrilir E) Böbrekler ve pankreas glukoneogenez yolu ile kana serbest glukoz
sağlar
A) Fosforilaz kinaz
B) Glukojen sentaz a
368.Pentoz fosfat yolunda 3-, 4-, 5-, 6- ve 7-karbonlu şekerlerin birbirine çevrimini katalizleyen enzim çift
aşağıdakilerden hangisidir?
371.Aminoşeker sentezinde gerekli olan nitrojenlerin kaynağı olan aminoasid aşağıdakilerden hangisidir?
A) Arjinin
B) Aspartat
C) Glutamat
D) Glutamin
E) Asparajin
372.Đki yaşında erkek çocukta progresif eklem deformiteleri, boğuk ses, alt ekstremitelerde ağrı, ciltte granülomatöz
lezyonlar, hipertansiyon, dilate konjonktival ve retinal venüller ve mental retardasyon saptanmıştır. Karaciğer
biopsisinde globozid birikimi gösterilmiştir.
A) Metakromatik lökodistrofi
B) Farber’s lipogranülomatozis
373.TAG yıkımı ile elde edilen gliseroller aşağıdakilerin hangisinin üretiminde kullanılamazlar?
A) ATP
B) Glikojen
C) Platelet aktivating faktör
D) TAG
E) Seramid
A) Tüm dokularda lipoprotein lipazın apolipoprotein CII aktivasyonu B) Karaciğerde karnitin açil
transferaz I’in malonil KoA ile inhibisyonu C) ?-oksidasyonda ilk enzimi açil KoA dehidrogenaz
FADH artışı ile inhibe edilir
2
D) Sitrat artışı ile asetil KoA karboksilazın aktivasyonu E) Mitokondride yağ asidlerinin artışı ile ?-
oksidasyon enzimlerinin allosterik olarak aktive olması
A) Vazokonstruksiyon
B) Düz kas aktivitesinin uyarılması
C) Bronkokonstruksiyon
D) Platelet agregasyonunun inhibisyonu
E) Bronkokonstruksiyon
377.Esansiyel yağ asidlerinin alımının inhibe edilmesi ile antiinflamatuar etki ortaya çıkar.
C) Membran fosfolipidlerinde kompozisyon değişmesine bağlı olarak, prostaglandin sentezi için gerekli olan
araşidonik asid azalır