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Daniela Tartarotti Conte


HIPOLIPEMIANTES
Sndrome Metablica: condio patolgica que envolve hipertenso, diabetes,
sobrepeso e hiperlipidemia.
Fatores que predispe a manifestao da sndrome metablica: tabagismo, diabetes,
doena arterial coronariana, acidente vascular, historia familiar de hipertenso.
Outros parmetros alm do histrico que contribui para manifestao da sndrome
metablico h destaque para:
- a medida aumentada da circunferncia abdominal = obesidade centrpeta = quanto
maior a obesidade centrpeta maior a probabilidade de manifestao da sndrome
- a elevao da presso arterial = quanto maior o nvel
- obesidade (IMC)

Importante: os nveis de triglicerdeos acima de 150mg/dl = comeam a alertar risco de


sndrome metablica.
Todos os parmetros que fecham o diagnstico da sndrome matabolica so diretamente
influenciados pela obesidade. A pessoa obesa tende a manifestar resistncia insulnica,
aumento da presso arterial, aumento do perfil lipdico e aumento da circunferncia
abdominal. Ento a raiz do problema que induz ao quadro da sndrome metablica a
obesidade. Orientaes: diminuir sedentarismo, fazer dieta (alem do TTO
farmacolgico).
Frmacos para sndrome metablica - inicialmente usa-se a monoterapia, na seguinte
ordem: diurticos tiazdicos, beta-bloqueador, IECA, BCC e antagonista dos receptores
AT-1. Caso haja uma resposta inadequada, aumenta-se a dose ou se no substitui-se a
monoterapia por associao de frmacos.
Diabetes mellitus tipo II + sndrome metablica: inicialmente tenta-se esgotar todas as
combinaes possveis de hipoglicemiantes orais e em ltimos casos se entra com
insulina terapia. H 2 possibilidade de tratamento da diabetes: hipoglicemiantes orais ou
com insulina. Classicamente a insulina era utilizada s para os diabticos tipo I, porm
vem sendo constatado que os diabticos tipo II com quadro mais servero (cetoacidose,
etc) que no respondem a hipoglicemiantes orais sem estabilizao, tem que se usar
insulina exgena. O aumento do nvel de insulina contribui para o aumento da

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sensibilidade dos receptores de insulina e at melhorar a performance dos frmacos
hipoglicemiantes orais.
Riscos da manifestao da sndrome metablica em relao ao perfil lipdico valores limtrofes de LDL, colesterol, HDL e triglicerdeos:
- Triglicerdeos: <150mg/dl
- HD (colesterol bom): >40mg/dl
- LDL: <70mg/dl
Quantos maiores os nveis de lipoprotenas de baixa densidade (LDL), menor nvel de
HDL, quanto mais elevado os niveis de triglicerdeos, maiores os riscos de doena
arterosclertica. Ento se observa com muita freqncia, quando ocorre essa alterao
no perfil lipdico, a manifestao das placas de ateroma que vo evoluindo cada vez
mais at certo ponto que chega a ruptura da placa e a possibilidade de acidente vascular,
formao de trombos, mbolos. Como os pacientes com sndrome metablica
frequentemente tem perfil lipdico alterado, eles so fortes candidatos a ocorrncia
desses eventos. Sequencia de eventos: deposito de LDL ao nvel de endotlio vascular,
que j pode levar a disfuno endotelial (pode promover pequenas leses a nvel de
endotlio), com isso observa-se a infiltrao de moncitos para essa regio, os
moncitos se diferenciam e ocorre englobamento das partculas de LDL, formando as
clulas espumosas. Essas clulas deflagram liberao de mediadores da inflamao que
leva a amplificao dos processos levando ao quadro da placa de ateroma que pode
romper, formar trombos = acidente vascular. Resumindo a placa de ateroma resultante
da deposio do LDL que vai ser atacado pelos moncitos, gerando uma resposta
inflamatria, e tende a encaminhar para destruio do endotlio.
A etapa limitante da formao das clulas espumosas a oxidao do LDL. O LDL
oxidado que vai ser atrado e englobado pelos moncitos formando as clulas
espumosas. O LDL ao ser oxidado se torna txico aos moncitos levando a morte do
fagcito e liberando mediadores que vo deflagrar o processo inflamatrio, que vai
culminar na ruptura da placa. Como a etapa limitante a oxidao do LDL, parece que
mesmo o LDL se depositando, se ele no se oxidar, esse processo meio que inibido
(formao das clulas espumosas). H vrios fatores que contribuem para incentivar
esse processo: formao de radicais livres.
H fatores que inibem esse processo (profilaxia):
- substncias anti-oxidantes = vitaminas E e A (lipossolveis) e C (hidrossolvel)
- substncias xenobitica: substancias de origem natural com atividade anti-oxidante in
vivo. Ex: fitoesteris, entre outros

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Ento as alteraes do perfil lipdico, a formao da placa de ateroma vo contribuir


para a manifestao da doena arterial coronariana. Ento a elevao do LDL vai
contribui para a manifestao da aterosclerose que em conjunto com outros fatores
(hipertenso, diabetes, obesidade, dieta desequilibrada, gentica, tabagismo, nveis
elevados de triglicerdeos, HDL reduzido) pode levar a doena arterial coronariana e
outras patologias secundrias.
Lipoproteinas
Quilomicrons: menos protenas de todos = menor densidade. Tem o maior teor lipdico
VLDL
IDL
LDL: lipoprotena de baixa densidade. Frao lipdica 78%. Protica: 22%
HDL: lipoprotena de alta densidade. Tem o maior teor protico = maior densidade.
Frao lipdica: 48% (metade do contedo do quilomicrons). Massa protica maior
Obs: VLDL x quilomicrons:
98% do contedo do quilomcron lipdico 2% proteina
90% do contedo do VLDL lipido 10% protena
As lipoprotenas = composio: contedo lipdico + contedo protico. Geralmente
quanto maior o percentual/massa de protena, maior a densidade. Teor de lipdios segue
a ordem inversa.
Na composio das lipoprotenas h cidos graxos, triglicerdeos, fosfolipideos,
colesterol e, tambm, ster de colesterol.
O colesterol armazenado sempre sobre a forma de ster. Quando necessrio para
algum processo fisiolgico como, por exemplo: entrar na composio da membrana
plasmtica, servir de substrato pra biosintese de hormnios esterides ou para biosntese
de sais biliares, esse colesterol mobilizado, ligao ster quebrada, sendo convertido
em colesterol livre que serve de substrato para esses processos. H enzimas que
participam dessas reaes que envolvem o colesterol como, por exemplo, a lecitinacolesterol aciltransferase (LCAT), enzima encontrada a nvel de plasma, e acil-CoAcolesterol aciltransferase (ACAT), encontrada a nvel extracelular. Na pratica observa-se
que a ACAT esta envolvida na esterificao do colesterol, quando o colesterol vai ser
estocado. J a LCAT est envolvida na quebra dos steres de colesterol para formar
colesterol livre.
Uma lipoptroteina encontrada no plasma interage com esse componente aquoso do
sangue porque a parte mais polar da liproproteina, que o contedo protico, fica mais
voltada para a parte externa dos fosfolipdeos e junto da parte apolar dos fosfolipdeos
que ficam pra dentro, observa-se o colesterol, os steres de colesterol e os triglicerdeos,
alm da presena das apoproteinas.
Apoproteinas: componentes estruturais proticos das lipoprotenas. Se os lipdeos
circulassem sozinhos no plasma, haveria uma dificuldade grande de transporte pois ele
no iria interagir com a gua devido a diferena de polaridade. Ento o compotente
protico da lipoprotena serve para fazer essa interface entre o contedo lipdico e a
gua. As apoproteinas, alm de terem uma certa polaridade e facilitarem a

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hidrossolubilidade da lipoprotenas, funcionam como receptores e servem para ativar
algumas enzimas. Tipos:
- A: subtipo A1, A2
- B: subtipos b100 e b48
- C: c1, c2 e c3.
-E
Quilomcrons: apoproteinas A1 e A2, C, B e E
VLDL: C, B e E, mas no h apoproteinas do tipo A (nem a A1, nem A2). Apesar de ter
um teor protico maior, ele no tem apo A.
Apesar do LDL ter uma massa protica maior do que o VLDL, ele s tem uma
apoproteina que a B.
HDL: encontra-se todas apoproteinas com exceo da B.
IDL: formada rapidamente e rapidamente formada em LDL.
Fisiologia do transporte lipdico:
Ingesta absoro dos lipdios e formao dos quilomcrons. Os quilomcrons faz o
transporte do contedo lipdico que acabou de ser absorvido a nvel de entercito, por
isso tem valor lipdico muito alto e pequeno teor protico que expresso em termos de
apo B48 e C2. Os quilomicrons encontram lpase lipoproteica que vai promover uma
clivagem inicial do quilomicrons levando a formao dos quilomcrons remanescentes.
Quando os quilomicrons encontram com a lpase lipoproteica, que quebra lipdios e
protenas, o que acontece? Ocorre uma reduo do teor lipdico e a apoproteina b48 vai
permanecer inalterada. A partir dessa interao com a lpase lipoproteica, a apo C2 vai
sofrer uma clivagem e vai se converter em apo E. Qual a importncia dessa
transformao? A apo E quem vai ser reconhecida por receptores dos hepatcitos. Se o
quilomicron no sofrer clivagem pela lpase lipoproteica, as clulas hepticas no vo
conseguir importar o contedo lipdico, pois os receptores dos hepatcitos s
reconhecem apo E. Uma vez que o contedo lipdico importado pro fgado a partir dos
quilomicrons remanescentes que vai ser reconhecido pelos hepatcitos a partir da
presena da apo E, em seguida, ocorrendo essa interao, os quilomicrons so
englobados pelos hepatcitos e o contedo lipdico liberado no interior do hepatcito e
vai seguir os mais diversos. Como fgado se livra desses contedos lipdicos para que
no ocorra uma esteatose (deposio de gordura nos hepatcitos/fgado)? Exportar
secretando outras lipoprotenas:
- O fgado produz VLDL, que depois dos quilomcrons a lipoproteina que tem maior
teor lipdico, ou seja, ela consegue transportar uma quantidade boa de lipdios para fora
do fgado. A VLDL a forma mais rpida do fgado exportar o excesso de lipdios.
Eventualmente o fgado no vai transportar todo o lipdio, pois dependendo da demanda
metablica e dos comandos hormonais, uma parte desse contedo lipdico vai seguir
pelas mais diversas vias metablicas, mas o excesso vai ser transportado sobre a forma
de VLDL. Ento o VLDL um lipoprotena produzida pelo fgado que tem em sua
composio uma quantidade enorme de lipdios e uma quantidade proteica significativa
de apo C2 e apo B100. Da mesma forma que acontece a quebra promovida pela lpase
protica com os quilomicrons, vai acontecer com o VLDL. O VLDL ao sofrer clivagem
pela lpase lipoproteica vai dar origem a lipoprotena IDL (lipoprotena de intensidade
intermediria). Pela ao da lpase lipoproteica ento h reduo do teor lipdico e
ocorre tambm a clivagem da apo C2 convertendo em apo E. Se em algum momento o
nvel de IDL estiver muito alto, o IDL por possuir essa apo E, ele tambm reconhecido
pelos hepatcitos e pode ser recaptado. Ento os hepatcitos capturam tanto

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quilomcrons remanescentes como o IDL (VLDL remanescente) graas a presena da
apo E, que funciona como marcador para reconhecimento a nvel de hepatcito. Alm
dessa possibilidade de recaptao do IDL, o IDL sofre rapidamente ao da lpase
heptica (IDL circulante ao passar pela circulao heptica sofre a clivagem), que
promove uma nova clivagem da estrutura do IDL. O IDL ao sofrer clivagem por essa
lpase heptica vai ter uma reduo do teor lipdico e pela ao da lpase heptica vai
ocorrer remoo da apo E. Essa transformao leva a formao do LDL. O LDL no
recaptado pelos hepatcitos porque ele no possui o marcador apo E (dificilmente, mas
pode acontecer, recaptado por receptores b100). Apesar do LDL no ser recaptado
pelo fgado, possui um marcador que a apo b100 que reconhecida por todos os
tecidos, clulas, extra-hepticos.
Ento:
- Quilomcron e IDL podem ser recaptados pelos hepatcitos
- LDL: pode ser recaptado pelos hepatcitos (possui uma pequena populao de
receptores B100), mas dificilmente isso ocorre; eventualmente captado pelas clulas
extra-hepticas. Quando capturado pelas clulas extra-hepticas vai transferir todo seu
contedo de lipdios. Ento deposio de LDL, formao de clulas espumosas, placa
de ateroma devido a esse fator.

Como os tecidos extra-hepticos se livram do colesterol? Regressando o colesterol


sobre a forma de HDL. O HDL considerado o colesterol bom, pois ele faz o
transporte reverso do colesterol. Enquanto a VLDL e suas formas resultantes
transportam o lipdio do fgado para os tecidos extra-hepticos, o HDL faz o inverso,
transporta o excesso de colesterol dos tecidos extra-hepaticos para o fgado. Ento o

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HDL tambm pode interagir com a lpase heptica, que vai promover uma clivagem
removendo a apo A2 e em seguida o HDL isento dela promove a transferncia do
colesterol, que foi captado do meio extra-heptico, para o fgado.
Uma via bem significativa de eliminao de contedo lipdico atravs dos sais biliares.
Aumentando a sntese de sais biliares, o colesterol que captado na dieta e chega no
fgado boa parte dele vai ser eliminado sobre a forma de sais biliares ao invs de ser
transportado aos tecidos extra-hepticos, ento a via hepato-biliar uma via importante
de eliminao. O HDL por ter um teor protico alto, participa desse processo
transferindo componentes proticos para outras lipoprotenas: o HDL doa Apo C para os
quilomcrons, por exemplo. Ento o HDL serve como fonte, provedor, de apoproteinas
para outras lipoprotenas. O HDL tambm doa Apo C para o VLDL quando ele vai se
converter em IDL.
O HDL a lipoprotena responsvel pelo transporte reverso do colesterol. Ento nos
tecidos extra-hepticos h a formao do HDL nascente que vai recebendo
progressivamente um contedo cada vez maior de colesterol at que atinge seu volume
limtrofe e secretado e em seguida vai exportar esse contedo de colesterol para as
clulas hepticas. Inicialmente o HDL recm sintetizado tem uma forma de disco e
funciona como uma verdadeira esponja que vai captando nos tecidos extra-hepaticos o
excesso de colesterol. O colesterol que transportado para o interior do HDL sobre a
forma de Ester. A enzima LCAT (encontrada a nvel do plasma) quem faz esse
transporte. Ela esterifica o colesterol e joga para dentro do HDL. A LCAT transforma o
colesterol livre em steres de colesterol e direciona para dentro do HDL.

Observao: a lpase lipoproteica leva a reduo do teor lipdico por produzir a quebra
de um certo percentual de lipdios e esses lipdios que resultam da quebra do
quilomcron ou do VLDL so sempre lipdeos sobre a forma livre: cidos graxos livre,
colesterol livre. Enquanto que o lipdio armazenado no interior da lipoprotena
geralmente sobre a forma de Ester: trigliceriodeo + colesterol esterificado. Ento o
que a lpase protica faz para reduzir o teor lipdico quebrar a ligao ester liberando
para a corrente sanguineo lipdeos sobre a forma livre. Quando um quilomicron
clivado e vira quilomicron remanescente aquela perda de teor lipdico atravs dessa
ao da lpase lipoproteica, o mesmo ocorre com VLDL.

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Acidos graxos oxidados no sofrem beta oxidao. O colesterol se estiver esterificado


no serve para produo de hormnios esteroidais, no pode ser convertido em sais
biliares, ento essas molculas de lipdeos, tanto o colesterol quanto os triglicerdeos
para que sigam os mais diversos destinos metablicos no metabolismo primrio tem que
estar sobre a forma livre. A forma Ester usada para transporte e para armazenamento.
Quando o lipdio estereficado: o cido graxo esterificado vira triglicerdeo, o
colesterol = steres de colesterol, sobre essa forma eles ficam mais apolares e podem
ser transportados no interior das lipoprotenas, ou seja, a esterificao ajuda no
transporte. Porm para que esses lipdios sejam mobilizados a nvel de metabolismo eles
precisam estar sobre a forma livre, por isso ocorre a clivagem.
Ciclo do colesterol:
Dislipidemia: nveis elevados do colesterol (pode ser devido a dieta ou problema na
biosintese do colesterol). Alguns indivduos mesmo que zerem a ingesto de lipdios,
podem manifestar nveis elevados de colesterol pois nosso organismo tambm produz
colesterol.
Como ocorre sntese de colesterol no organismo? O precursor primrio do colesterol a
Acetil-CoA. A etapa chave da biosntese do colesterol se d na formao do HMG-CoA.
HMG-Coa um derivado de Acetil-CoA. H uma enzima que catalisa essa etapa chave
da biosintese do colesterol que a enzima HMG-CoA redutase. Essa enzima
responsvel pela sntese do HMG-CoA que o intermedirio chave da biosintese do
colesterol. Uma das partes mais importantes dos hipolipimiantes a dos inibidores da
HMG-CoA redutase, classe das Vastatinas. O frmaco mais conhecido dessa famlia a
sinvastatina.
As vastatinas so, ento, inibidores da HMG-CoA redutase. Se o paciente esta
apresentando um nvel elevado de colesterol, perfil lipdico elevado, e faz dieta rgida e
no obtm resposta. Se o paciente no apresentar um risco cardiovascular significativo e
se quer reduzir esse colesterol, porm com dieta no resolve, sinal que a sntese de
colesterol est acima da mdia fisiolgica e ento usa as vastatinas.
Se o paciente obeso, hipertenso, diabtico, tem sndrome metablica: prescreve
vastatina.
VASTATINAS (SINVASTANINA)
HMG-CoA redutase (catalisa a) = sntese de HMG-CoA Colesterol
Como a etapa limitante do colesterol a sntese de HMG-CoA, cuja enzima que catalisa
essa sntese a HMG-CoA redutase, bloqueando essa enzima, reduz a sntese de
colesterol.
Obs: etapa limitante a etapa em que as reaes so irreversveis, se etapa no
acontecer no vai haver formao do colesterol.

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PROVA:
Analgsicos opiides:
- mecanismo de ao
- efeitos sobre os principais receptores opiides
- que receptor opiide est mais relacionado ao efeito analgsico
- qual o receptor relacionado a mais efeitos adversos
- qual os efeitos adversos mais preocupantes do analgsicos opides (depresso
respiratria)
- mecanismo molecular que explica a manifestao de tolerncia aos opiides
(adenilatociclase, etc)
Diurticos:
- Mecanismos de ao
- Utilizao clinica
- Diurtico de ala usado com freqncia na abordagem ambulatorial da hipertenso?
No usa-se tiazdicos. Quando so usados os de ala? Emergncia = furosemida
endovenosa.
- Diureticos poupadores de potssio: em que circunstancias so utilizados?
Espironolactona, amilorida, triantereno = se houver hipocalemia.
Na FC a espironolactona utilizada, porque? Usada no pelo efeito diurtico (usa-se
furosemida), mas por ser antagonista do receptor de aldosterona, minimizando o
processo de fibrose do miocrdio. A aldosterona um dos principais responsveis pela
fibrose do miocrdio que ocorre na evoluo da falncia cardaca.

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