Agentes antivirales de segunda lnea de defensa para

infecciones de HSV-1 y HSV-2.

Cidofovir
Con un mecanismo de accin independiente de la accin de la timidin-kinasa
viral, sin embargo, el cidofovir puede tener un papel en la gestin de las
infecciones de HSV-1 y HSV-2 resistentes a acyclovir.
Mecanismos de accin y farmacocintica:
Cidofovir es un anlogo de nucletido fosfonato acclico. En su forma original el
cidofovir ya tiene un grupo fosfato unido por lo que no son necesarias enzimas
virales para su fosforilacin inicial. En este sentido el cidofovir es diferente de
otros anlogos de nuclesidos como aciclovir y ganciclovir. Las kinasas celulares
unen secuencialmente dos grupos fosfatos adicionales convirtiendo el cidofovir
en su forma activa, la forma difosfato.
Cidofovir tiene un mecanismo de accin que es similar a otros anlogos de
nuclesidos. El difosfato de cidofovir, la forma activa, acta como un inhibidor
por competicin de la DNA-polimerasa. Mientras que el cidofovir puede ser
absorbido tanto por clulas infectadas como por clulas no infectadas la forma
activa del frmaco presenta entre 25 y 50 veces ms afinidad por la DNApolimerasa viral que por la DNA-polimerasa celular por lo que observamos una
inhibicin selectiva de la replicacin viral. La incorporacin de cidofovir en las
cadenas crecientes de DNA viral produce un descenso en la tasa de sntesis de
DNA viral.
Solo entre el 2% y el 26% del cidofovir se absorbe por va oral por lo que en el
mbito clnico se suele administrar por va intravenosa. La vida media del
cidofovir en el plasma sanguneo es de 2.6 horas pero la vida media del cidofovir
activo en metabolitos celulares es de entre 17 y 48 h.
Terapia antiviral
Aunque el cidofovir fue usado inicialmente contra el CMV se ha demostrado su
eficacia contra el HSV tambin. Debido a que solo necesita una fosforilacin para
su activacin el cidofovir conserva su eficacia contra HSV resistentes a acyclovir
y foscarnet. Aunque el cidofovir es menos potente in vitro que el acyclovir debido
a sus propiedades farmacocinticas aumenta su actividad contra HSV incluso
contra las cepas resistentes al tratamiento con acyclovir. Cidofovir ha
demostrado actividad in vitro contra la varicela-zoster, el Epstein-Barr, los
herpesvirus humanos 6 y 8, los poliovirus, los adenovirus y el papilomavirus
humanos.
En el caso de los nios, al no estar lo suficientemente estudiado, el cidofovir se
administra con precaucin ya que hay riesgo de producir cncer ante un
consumo prolongado.

Retos para conseguir beneficios clnicos, incluyendo efectos adversos

de los medicamentos.
El principal efecto adverso de la administracin del cidofovir es la nefrotoxicidad
ya que el medicamento se concentra hasta cien veces ms en las clulas que en
el resto de los tejidos. La nefrotoxicidad se manifiesta como proteinuria y
glucosuria. Para disminuir la nefrotoxicidad potencial es necesaria la hidratacin
previa intravenosa. El cidofovir es potencialmente nefrotxico, teratognico,
hiposprmico, causa hipotona ocular y acidosis metablica.

Foscarnet
El foscarnet es un anlogo orgnico del pirofosfato inorgnico, tambin llamado
cido fosfonofrmico (PFA). Por lo tanto es el nico frmaco anti-herpes que no
es un anlogo de nuclesido o nucletido. Tiene la capacidad de quelar iones
divalentes como calcio y magnesio. Es til para tratar las infecciones causadas
por herpes virus resistentes.
Mecanismos de accin y farmacocintica
Foscarnet inhibe directamente la DNA-polimerasa bloqueando el sitio de unin a
la pirofosfatasa y previniendo la escisin del pirofosfato de desoxinucletido
trifosfato(por tanto solo una mutacin en la DNA-poliimerasa causa resistencia a
foscarnet). Es un inhibidor no competitivo de la DNA polimerasa por lo que no se
incorpora a la nueva cadena de DNA. Es aproximadamente cien veces ms
efectivo contra las enzimas virales que las enzimas de la clula hospedadora.
El foscarnet se absorbe muy poco va oral, tan solo tiene una biodisponibilidad
de un 20%, por lo que se aplica el foscarnet de forma intravenosa.
Terapia antiviral
Foscarnet inhibe todos los herpesvirus humanos conocidos, incluyendo los
resistentes a acyclovir y ganciclovir. En cuanto al tratamiento de nios con
foscarnet este puede suponer un riesgo ya que existe un potencial efecto sobre
el desarrollo seo y dental de los nios.
Retos para conseguir beneficios clnicos, incluyendo efectos adversos
del medicamento
Los efectos adversos ms comunes del tratamiento con foscarnet son la
nefrotoxicidad y desrdenes metablicos.
Los sntomas de nefrotoxicidad incluyen azotemia, proteinuria, necrosis tubular,
cristaluria y nefritis intersticial. Durante el tratamiento la concentracin de

creatitina en el suero aumenta en un 50% pero a las cuatro semanas se recupera

la funcin renal normal.
Los desrdenes metablicos principales que aparecen como consecuencia del
tratamiento con foscarnet son la hiper o hipopotasemia y la hiper o
hipocalcemia. La hipocalcemia es producida directamente por quelacin de los
iones de calcio produciendo sntomas como ttanos o arritmias.
El sistema nervioso central puede verse afectado produciendo dolor de cabeza,
irritabilidad, temblores y alucinaciones.
Tambin se han observado en pacientes nuseas, vmitos, anemia,
granulocitopenia
La administracin de otros medicamentos puede agravar los sntomas
anteriormente descritos.
Indicaciones clnicas
Foscarnet est indicado para el tratamiento de cepas de HSV mucocutneas
resistentes a aciclovir y para pacientes inmunocomprometidos.
Ganciclovir
El ganciclovir es un anlogo de nuclesido que difiere de acyclovir por tener un
grupo hidroximetilo extra en la cadena lateral acclica.
Mecanismo de accin y farmacocintica
Al igual que con aciclovir y penciclovir, el primer paso en la fosforilacin
ganciclovir se lleva a cabo por una enzima codificada por el virus, y los pasos
finales por enzimas celulares. El ganciclovir trifosfato es un inhibidor competitivo
de ADN-polimerasas virales, dando como resultado el cese de elongacin de la
cadena de ADN viral. El ganciclovir trifosfato tambin presenta cierta actividad
en la DNA-polimerasa celular siendo la causa de su significativa toxicidad. La
actividad de ganciclovir contra HSV-1 y HSV-2 es similar a la de acyclovir.
La mayor parte de una dosis administrada de ganciclovir se elimina inalterado en
la orina, con una vida media de eliminacin de 2 a 3 horas. El ganciclovir
trifosfato tiene una vida media intracelular de ms de 24 horas.
La biodisponibilidad oral de ganciclovir es pobre, menos del 10% del frmaco se
absorbe despus de la administracin oral.
Una reduccin de la dosis es recomendable en personas con insuficiencia renal
ya que se traduce en una reduccin en la excrecin de creatinina.
Retos para conseguir beneficios clnicos, incluyendo efectos adversos
del medicamento
La mielosupresin, supresin de la actividad de la mdula sea, es el efecto
adverso ms comn del ganciclovir. La neutropenia, enfermedad caracterizada
por la baja concentracin de neutrfilos en sangre, relacionada con la

mielosupresin es el efecto hematolgico ms persistente afectando al 40% de

los pacientes tratados con ganciclovir. La neutropenia per se afecta al 15% de los
pacientes y cesa tras acabar el tratamiento. La neutropenia es menor si el
ganciclovir se administra va oral. Debido a estos efectos secundarios el
ganciclovir se administra junto a factores hematopoyticos.
Del 2 a 5% de las personas tratadas con ganciclovir experimentan dolor de
cabeza, confusin, alteracin del estado mental, alucinaciones, pesadillas,
ansiedad, ataxia, temblores, convulsiones, fiebre, erupcin cutnea y niveles
anormales de enzimas hepticas en suero, ya sea de forma individual o una
combinacin de varios de estos sntomas.
En las pruebas preclnicas se ha descubierto que ganciclovir es mutagnico,
carcinognico y teratognico. Adems, provoca toxicidad reproductiva
irreversible en modelos animales.

Valganciclovir
La caractersitica principal del valganciclovir es su buena absorcin tras ser
administrado por va oral representando una alternativa a los tratamientos por
va intravenosa.
Mecanismo de accin y farmacocintica
El valganciclovir es un profrmaco ster L-valina del ganciclovir y como tal tiene
el mismo mecanismo de accin, espectro antiviral, y el potencial para el
desarrollo de la resistencia como ganciclovir. El valganciclovir se convierte
rpidamente en ganciclovir, con una vida media en plasma de aproximadamente
30 minutos. La biodisponibilidad absoluta de valganciclovir supera el 60% y, de
hecho se ha mejorado en un 30% con la administracin de alimentos.
Retos para conseguir beneficios clnicos, incluyendo efectos adversos
del medicamento
Con base en los datos de 370 sujetos que participan en los ensayos clnicos, los
efectos secundarios ms comunes asociados con la terapia con valganciclovir
incluyen diarrea (41%), nuseas (30%), neutropenia (27%), anemia (26%) y dolor
de cabeza (22% ).