ARCHIVOS VENEZOLANOS DE PUERICULTURA Y PEDIATRA

Vol. 64 N 1, Enero - Marzo 2001

NUEVOS ANTIBITICOS EN PEDIATRA

Francisco J Valery M*, Mara Alejandra Rosas*
Hospital de Nios JM de los Ros. Caracas, Venezuela

INTRODUCCIN

Moraxella catarrhalis productores de -lactamasas,

Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina
(PRSP) y Staphylococcus aureus resistente a
meticilina (MRSA). El ao 1990 marca la aparicin
de la resistencia a la vancomicina, y comienzan los
reportes de las primeras infecciones debidas a
Enterococo resistente a dicho medicamento (VRE),
Staphylococcus aureus resistente a vancomicina
(VRSA) y tambin se describen algunos procesos
patolgicos debidos a Streptococcus pneumoniae
resistente a vancomicina (VRSP) (1). Incluso ms
recientemente se ha reportado infecciones por
Haemophilus influenzae en las cuales el mecanismo
por el cual se produce la resistencia bacteriana no
est asociado a la produccin de -lactamasas, sino a
la modificacin de las protenas de unin a la
penicilina (PBPs) (2).

Durante los ltimos aos se han sintetizado en el

mundo una serie de nuevos compuestos que han
venido a engrosar la gran lista de antibiticos
disponibles en el mercado. Este novedoso grupo de
drogas, con caractersticas muy particulares, nos
ofrece alternativas para enfrentar el creciente
problema de la resistencia bacteriana. Con este
artculo pretendemos aclarar algunos aspectos
relacionados con las caractersticas estructurales, el
espectro antimicrobiano, farmacocintica, farmacodinmica, el mecanismo de accin, efectos
colaterales y el mecanismo por el cual las bacterias
son resistentes a un novedoso grupo de antibiticos
que ya han salido al mercado o se encuentran cercanos
a ser comercializados por la industria farmacutica
mundial.
Sin embargo, ante esta creciente cantidad de
nuevos antibiticos, surge una pregunta a la cual
tendramos que dar respuesta sincera: Hasta cundo
y por qu nuevos antibiticos?
La primera mitad de esta pregunta podra tener
una respuesta filosfica: Dios sabr. La segunda
mitad de la pregunta tiene una respuesta ms cientfica
y la misma no es otra que la aparicin de la resistencia
bacteriana, cuya historia se remonta al ao 1940
cuando se reportaron los primeros casos de resistencia
a las sulfas. En la dcada del 60 se reportan casos de
Staphylococcus aureus resistente a penicilina por la
produccin de -lactamasas y en la siguiente dcada
aparece el Streptoccocus pyogenes resistente a
eritromicina. Para el ao 1980 comenzaron a
reportarse casos de Haemophilus influenzae y

Macrlidos
Quizs el grupo de antibiticos dentro del cual se
estn desarrollando mayores cambios y sintetizando
productos ms novedosos, es precisamente el de los
macrlidos. Desde el ao 1997 y hasta la actualidad
se vienen realizando investigaciones, con el objeto
de lograr modificaciones puntuales y especficas en
la estructura bsica de algunos macrlidos que logren
hacerlos ms estables y capaces de superar los
complejos mecanismos de resistencia bacteriana.
Dichos mecanismos ocasionalmente hacen parecer
intiles los esfuerzos que los hombres de ciencia
realizan mediante investigaciones a nivel molecular
que no llevan otro objetivo que lograr una mejor
comprensin de la estructura bacteriana y la dinmica
relacin que se establece entre bacterias y antibiticos
durante los mltiples procesos patolgicos que sufre
el ser humano.

* Residente del Posgrado de Infectologa Peditrica Hospital de Nios

J M de los Ros. Caracas.

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Los nuevos compuestos de este grupo han sido

sintetizados fundamentalmente con el objeto de
vencer la resistencia a la eritromicina por parte de los
cocos grampositivos. El mayor desarrollo se ha
logrado con los derivados a base de carbamatos y los
ketlidos (3).
En general, los avances importantes se han logrado
en el grupo de los derivados de 14 carbonos y es
escaso el desarrollo logrado con los macrlidos que
contienen anillos de 15 y 16 carbonos, aunque la
investigacin contina tambin en esta rea (3). La
clasificacin de los macrlidos y sus distintos anillos
estructurales se observa en la Figura 1.
Los macrlidos e incluso los azlidos, tradicionalmente han sido estudiados como un solo grupo,
al cual recientemente se han incorporado los ketlidos.

Al igual que otras drogas, como el caso de las

cefalosporinas, los macrlidos han sido clasificados
por generaciones; pero a diferencia de ellas, las nuevas
generaciones de macrlidos parecen tener ms
relacin con el momento en que fueron sintetizados
que con el espectro antimicrobiano. Sin embargo,
existen tambin diferencias estructurales, farmacocinticas e incluso farmacodinmicas entre los
compuestos de las diferentes generaciones.
El macrlido de primera generacin y droga clsica
de este grupo es la eritromicina y todos sus derivados
(base, estolato, estearato, etilsuccinato, gluceptato y
lactobionato de eritromicina). Est constituida por
un anillo de 14 carbonos y es inestable en medio
cido.
La spiramicina, josamicina y miocamicina son los
macrlidos de segunda generacin. Todas son drogas
de 16 carbonos e inestables en medio cido;
caracterstica, esta ltima, que comparten con los
compuestos de primera generacin.
Macrlidos

Derivados naturales

Anillos de 16 C

Eritromicina A
Derivados semisintticos

Derivados
naturales

Anillos de 14 C

Derivados
semisintticos

Eritromicina
Oleandomicina

Alteraciones
estructurales

Alteraciones
azcares

Roxitromicina
Claritromicina
Diritromicina
Fluritromicina

Alteraciones de
Aglycone A

Azlidos de
15 carbonos

Azitromicina

Derivados 9

HMR 3004
Telitromicina
TE-802
TE-810
ABT-773

Rokitamicina
Miokamicina

Otros
Derivados 3-oxo
TEA 0769
Derivados 2,3 anhidro
CP 544372

Oxlidos

Azlidos de
14 carbonos

Ketlidos

Leucomicina
Josamicina
Spiramicina
Midecamicina

Derivados 8a

A-63881
A-69334

L708,365
I 708,299
L 701,677

Figura 1. Clasificacin de los macrlidos segn su estructura. Fuente: Expert Opinion on Investigacional Drugs.

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Claritromicina y roxitromicina como macrlidos

de 14 carbonos y azitromicina como azlido de 15
carbonos, son los integrantes de la tercera generacin.
A diferencia de los dos grupos anteriores son estables
en medio cido.
Por ltimo debemos mencionar a los ketlidos,
que integran la cuarta generacin de macrlidos.
Estas son drogas ntimamente relacionadas a este
grupo de antibiticos que poseen una estructura de 14
carbonos y son cido-estables. Sin embargo, debido
a algunas modificaciones estructurales de gran
importancia, sern considerados en este artculo como
un grupo aparte de antibiticos.
Con relacin a las diferencias desde el punto de
vista farmacocintico, la eritromicina tiene una vida
media ms corta que la de claritomicina, roxitromicina, miocamicina y azitromicina, pero muy similar a la de spiramicina. Por tanto, eritromicina y
spiramicina deben administrarse con intervalos de 6
horas. La claritromicina, roxitromicina y miocamicina se administran cada 12 horas, y la azitromicina
es el nico compuesto que se puede administrar una
vez al da (4).
Con respecto a la farmacodinmica, las diferencias
son quizs ms importantes. La eritromicina, al igual
que los betalactmicos, es un antibitico tiempo
dependiente. Los nuevos macrlidos son drogas con
actividad bacteriosttica, que muestran poca actividad
dependiente de la concentracin, pero con prolongado
efecto posantibitico, lo que permite gran eficacia
cuando las concentraciones de la droga exceden la
concentracin inhibitoria mnima por ms del 50%
del intervalo entre las dosis (5).

permite evadir la resistencia asociada al mecanismo

de bomba de eflujo (genes mef) que se describe en
cepas con baja resistencia a macrlidos. Todas estas
modificaciones estructurales los convierten en medicamentos muy tiles en el tratamiento de infecciones
producidas por patgenos resistentes a los macrlidos
tradicionales (3,5).
Su metabolismo es fundamentalmente heptico,
pero por un mecanismo diferente al del citocromo P450, lo que disminuye notablemente la posibilidad de
interaccin medicamentosa con un grupo importante
de medicamentos metabolizados por dicha va. Poseen
escasa excrecin urinaria (5).
Al igual que los nuevos macrlidos son antibiticos
que dependen de la concentracin que alcanzan a
nivel plasmtico y del rea bajo la curva sobre la
concentracin inhibitoria mnima (AUC/MIC) para
una determinada cepa bacteriana. El mecanismo de
accin es similar al de los macrlidos, pero inhiben la
sntesis proteica bacteriana actuando a nivel de las
subunidades 50S y 30S, especficamente a nivel de
las zonas correspondientes al domain II y V de la
fraccin 23S del rRNA (3,5).
En cuanto al espectro antimicrobiano posee una
actividad superior a los macrlidos sobre grmenes
grampositivos, incluyendo al Streptococcus pneumoniae resistente a macrlidos por cualquiera de los dos
mecanismos descritos. Su eficacia sobre Haemophilus
influenzae y Moraxella catarrhalis es similar a la de
la azitromicina. Conserva una adecuada actividad
sobre Chlamydia pneumoniae, Chlamydia
trachomatis, Mycoplasma pneumoniae y Legionella
pneumophila. Otros grmenes sobre los que posee
actividad son Mycobacterium avium, Helicobacter
pylori, Toxoplasma gondii y anaerobios grampositivos. Sin embargo, no posee actividad sobre MRSA
ni VRE (6).
Los efectos colaterales, como sucede con los
macrlidos, se hallan fundamentalmente relacionados
con la esfera gastrointestinal, pero al igual que con
los de tercera generacin se presentan con menor
frecuencia e intensidad.

Ketlidos
Como se mencion con anterioridad son los
representantes de la cuarta generacin de macrlidos
y sobre los que se ha logrado mayor adelanto.
Telithromycin (HMR3647) y ABT773 son los representantes de este grupo con los cuales se ha logrado
mayor desarrollo a nivel de investigacin en estudios
clnicos fase III (3).
Estn descritas algunas diferencias importantes
con relacin a sus predecesores los macrlidos.
Poseen carbamatos en los carbonos 11 y 12. Contienen
un grupo ketona en C3, lo que los convierte en
medicamentos mucho ms estables a la accin de la
enzima metilasa ribosomal presente en las cepas con
alta resistencia a macrlidos (genes erm) que en
bacterias como Streptococcus pneumoniae son los
encargados de generar alta resistencia a los
macrlidos. La sustitucin en el grupo 6-O les

Oxazolidinonas
Patentadas por primera vez en el ao 1978 y
propuestas para su uso en humanos en el ao 1987. El
uso de los compuestos precursores de este grupo de
antibiticos (DUP721 y DUP105) fue rpidamente
descontinuado, pese al interesante espectro antimicrobiano, debido a los severos efectos colaterales de
las drogas (7).

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Este grupo de drogas sintticas poseen un grupo

morfolino en su estructura. Entre algunas de sus
principales caractersticas podemos mencionar que
poseen alta potencia y eficacia, son bajas inductoras
de resistencia y no ocasionan eventos de resistencia
cruzada con otros grupos de antibiticos (8).
Linezolid y Eperezolid son los compuestos ms
recientes de este grupo. Actualmente en estudios
fase III en EE.UU y Europa se ha descrito mayor
potencia y eficacia en Linezolid. Esta quizs sea la
razn por la cual la mayora de los estudios en la
actualidad utilizan dicha droga (9).
Las oxazolidinonas logran una adecuada distribucin plasmtica. La distribucin tisular es ms
variable al ser comparada con la lograda en plasma.
A nivel del SNC y tejido seo (20%); en tejido ocular
y testicular (40%); y los niveles a nivel cardaco,
pulmonar, tiroideo, muscular y de piel son superiores
al 70%. Donde se logran las mayores concentraciones es a nivel renal, heptico, adrenal y gastrointestinal (> 150%). Su unin a protenas es de
30% y su biodisponibilidad por va oral es cercana al
100%. Las caractersticas mencionadas anteriormente, convierten las oxazolidinonas, en una excelente
opcin no solamente para el tratamiento de patologas
relacionadas con dichos rganos o sistemas, sino
tambin para la administracin por va oral en el caso
de pacientes que sern egresados con antibiticos
administrados por va enteral como parte integrante
de la terapia secuencial parenteral-oral, tan necesaria
en la actualidad a nivel de nuestros distintos centros
hospitalarios. Slo un 20% de la droga se elimina por
va renal, por lo que no se requieren ajustes en caso
de alteraciones renales. La inactivacin se produce
por va heptica y, al igual que los ketlidos, por una
va distinta a la del citocromo P-450, por lo que no
existen interacciones medicamentosas de importancia.
En la actualidad se estn llevando a cabo estudios
para determinar la utilidad de la droga en recin
nacidos (7).
Linezolid y Eperezolid son considerados antibiticos bacteriostticos. Estn dentro del grupo de los
antibiticos tiempo dependientes (Time>MIC). Su
mecanismo de accin (no dilucidado del todo) es a
travs de la inhibicin de la sntesis proteica bacteriana, por unin a la subunidad 50S, pero logrando
afectar ms tempranamente el sitio de acoplamiento
del t-RNA. Se ha asociado a una baja tasa de
resistencia, debido a que sta es mediada por
mutaciones en los genes 23S del rRNA y la mayora
de las bacterias poseen mltiples copias de dichos
genes, por lo que se necesitaran mutaciones a nivel
de todos los genes de una misma bacteria para que se

produjera la resistencia bacteriana (5,10).

El espectro antimicrobiano de este grupo de
antibiticos es muy interesante. Tiene una mayor
actividad contra bacterias grampositivas, aunque
presenta actividad moderada sobre Haemophilus
influenzae y Moraxella catarrhalis. Puede utilizarse
en infecciones debidas a Mycobacterium avium,
Legionella pneumophila y anaerobios grampositivos.
Sin embargo, lo realmente importante con relacin al
espectro antimicrobiano de las oxazolidinonas es su
utilidad en infecciones por grmenes grampositivos
multirresistentes como PRSP, VRSP, VRE, MRSA,
VRSA e incluso Staphylococcus epidermidis resistente a vancomicina (VRSE). Los estudios reportan
que la actividad sobre dichos grmenes se puede
clasificar en orden descendente de la siguiente forma:
PRSP > MRSA > VRSA > VRE (7,9,11).
Los efectos colaterales que se han descrito son
flebitis, rash generalizado, diarrea, nuseas, cefalea,
inflamacin de las papilas linguales y trombocitopenia. Con relacin al ltimo, pareciera ser un
efecto transitorio y reversible al suspender la medicacin, como sucede con la administracin de algunas
cefalosporinas de tercera generacin. Quizs los
efectos ms severos e importantes sean el serotoninrgico y simpaticomimtico que se producen por
inhibicin de la monoaminooxidasa A y B (MAO);
aunque probablemente estos efectos sean de mayor
importancia en adultos que en nios (7).
Las dosis recomendadas varan entre 10-20 mg/
kg/da BID o TID.
Streptograminas
Es el ltimo grupo de antibiticos relacionado
con los macrlidos. Junto con los anteriormente
descritos, fueron recientemente estudiados en Sevilla
(Espaa) a comienzos del ao 2000, referidos como
grupo MASKO (5).
La primera generacin de streptograminas estuvo
integrada por el pristinamycin IA, pristinamycin IIA,
virginiamycin A y virginiamycin B. Estos compuestos
originales administrados por separado se comportaban
como drogas bacteriostticas. La administracin de
un nuevo compuesto obtenido mediante la combinacin en proporcin de (30-70%) de pristinamycin
IA /pristinamycin IIA dio origen al quinupristin/
dalfopristin que s acta como una droga bactericida.
Dicho antibitico est descrito como dependiente de
concentracin (AUC/MIC) (5,12).
La excrecin del medicamento se logra casi
exclusivamente por va biliar, logrndose recuperar
hasta un 75% de la dosis en las heces. Produce cierto
8

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grado de interaccin medicamentosa debido a que se

comporta como un inhibidor de una va alterna a la
del citocromo P-450 (CYP3A4) (5,12).
Con relacin al espectro antimicrobiano, podemos
decir que tiene actividad sobre bacterias aerobias
grampositivas incluyendo al Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina. Son sensibles tambin
Listeria monocytogenes, Haemophilus influenzae,
Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae,
Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecium
resistente a vancomicina (VREF), MSSA, MRSA y
anaerobios grampositivos. Llama la atencin que el
Enterococcus faecalis no sea sensible al quinupristin/
dalfopristin, pero as est descrito en la literatura
(5,12,13).
El quinupristin/dalfopristin ha dado origen a la
rpida emergencia de resistencia bacteriana por
mecanismos fundamentalmente enzimticos (acetiltransferasas, lactonasas y metilasas). Sin embargo,
tambin se ha descrito resistencia a travs de bomba
de eflujo, mecanismo descrito con anterioridad con
relacin a los macrlidos. Debido a esto, aunque el
espectro antimicrobiano del antibitico luce atractivo,
probablemente la facilidad con que las bacterias hacen
resistencia a travs de distintos mecanismos, ser un
factor capaz de limitar su indicacin en algunos
procesos infecciosos (5,12).
Los efectos colaterales asociados con mayor
frecuencia a la utilizacin de las streptograminas son
dolor, inflamacin y edema en el sitio de infusin.
Tambin nuseas, vmitos y diarrea. Se ha descrito
rash eritematoso, mialgias y artralgias (12).
Las dosis varan entre 15 22,5 mg/kg/da BID o
TID. El medicamento debe administrarse por va
endovenosa lenta, previamente diluido en solucin
de dextrosa al 5%.

Desde la aparicin del cido nalidxico en 1960,

como primera quinolona disponible bsicamente para
el tratamiento de infecciones del tracto genitourinario,
hasta los estudios que en la actualidad se realizan con
gemifloxacina, han transcurrido 40 aos. La siguiente
Tabla 1 puede darnos una somera idea de cmo se ha
producido el desarrollo en el tiempo de las distintas
quinolonas, adems de mostrarnos qu ha sucedido
con algunas de ellas.

Tabla 1
Quinolonas
Historia de la aparicin de las quinolonas
1960
1986
1987
1991
1992

cido nalidxico
Norfloxacina
Ciprofloxacina
Ofloxacina
Pefloxacina
Enoxacina
Lomefloxacina
Temafloxacina *

1997
1998
1999
2000

Levofloxacina
Sparfloxacina *
Trovafloxacina *
Grepafloxacina *
Gatifloxacina
Moxifloxacina
Clinafloxacina
Gemifloxacina

* Descontinuadas. Detenida su investigacin.

Investigacin.
Fuente: http//www.medscape.com/Infectious Diseases
Treatment Updates/2000.

Con relacin al cido nalidxico, es considerado

la droga madre de este grupo de compuestos y
mantiene el nombre original de quinolona. Los
compuestos que se originaron debido a las modificaciones de su estructura, se conocen como
fluoroquinolonas y los ms recientemente sintetizados
han sido llamados methoxyfluoroquinolonas (21).
Las quinolonas, al igual que otras drogas mencionadas en el artculo, tambin se han desarrollado en
generaciones. El cido nalidxico representa la
primera generacin. Ciprofloxacina y norfloxacina
son los exponentes de la segunda generacin.
Gatifloxacina y moxifloxacina son las nuevas
methoxyfluoroquinolonas y representan a la cuarta
generacin de compuestos derivados del cido
nalidxico. El resto de las fluoroquinolonas corresponden a la tercera generacin. De manera similar a
lo que sucede con las cefalosporinas, esta clasificacin
responde al espectro antimicrobiano y no al ao en
que se sintetizaron, de manera que an queda por
determinarse a que generacin pertenecern gemifloxacina y clinafloxacina, ya que las investigaciones
an no han concluido.

Quinolonas
Parece contradictorio mencionar a las quinolonas
en un artculo dirigido fundamentalmente a mdicos
pediatras, ya que este grupo de antibiticos, ha sido
visto con mucha desconfianza en el mbito peditrico
desde su aparicin en el mercado, debido muy
probablemente a algunos efectos colaterales que se
asociaron a la administracin de los mismos. Incluso,
an en la actualidad la FDA no ha dado su aprobacin
para que las quinolonas sean usadas libremente en
nios. Sin embargo, son muchos los artculos
publicados en revistas reconocidas que plantean el
uso de estas drogas en la poblacin peditrica (1420).

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Es tal la cantidad de drogas que se encuentran

incluidas en este grupo, que tendran que ser
consideradas en un artculo aparte, para poder
mencionar individualmente las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas de cada una de ellas.
Sin embargo, en estas lneas, intentaremos resumir
sus cualidades principales.
Tienen una vida media prolongada, lo cual permite
su administracin en dos o tres tomas diarias, con
excepcin quizs de la ciprofloxacina que debe
administrarse cada seis horas. Sin embargo, las
drogas ms nuevas tienen una vida media an mayor,
por lo que pueden administrarse incluso en una sola
toma diaria. Su unin a protenas vara entre un 25
70%. La gran mayora de ellas se excreta en altas
concentraciones por va renal, pero algunas pocas se
metabolizan a nivel heptico. Todas poseen excelente
biodisponiblidad, incluso al administrarse por va
oral, lo que las convierte en excelentes compuestos
para ser utilizados en terapia secuencial parenteraloral (19,22).
Son antibiticos concentracin-dependientes
(AUC/MIC) y poseen un excelente efecto posantibitico (19,20,22,23).
Poseen dos mecanismos de accin distintos. El
primero, que es el ms conocido, las hace eficaces
ante grmenes gramnegativos y se logra por inhibicin
de la DNA-gyrasa. Para ser activos ante las bacterias
grampositivas, ocasionan inhibicin de otras dos
enzimas denominadas Topoisomerasa II y IV. Se
calcula que la incapacidad de estas drogas para
alcanzar una relacin entre el rea bajo la curva en 24
h y la concentracin inhibitoria mnima (24 h AUC/
MIC) superior a 100 en el caso de grmenes
gramnegativos y de 25-30 para los grampositivos,
puede ser predictiva de riesgo incrementado para la
aparicin de resistencia bacteriana y el fracaso clnico.
Por otra parte un radio igual o superior a 8-10 entre
el pico ms pronunciado alcanzado por el antibitico
y la concentracin inhibitoria mnima (AUC/MIC)
puede reducir tambin la aparicin de bacterias
resistentes (24,25).
Son varios los mecanismos de resistencia descritos
en el caso de las quinolonas. El primero de ellos, se
debe a la alteracin del sitio blanco sobre el cual el
antibitico logra su accin (DNA gyrasa o Topoisomerasa). Tambin est descrita la disminucin del
acceso de la droga a la bacteria por dos mecanismos
fundamentales: alteracin de la permeabilidad
(alteracin de los canales de porinas en las membranas
de bacterias gramnegativas) y la presencia de bombas
de eflujo que expulsan al antibitico al exterior de la
bacteria. El ltimo mecanismo descrito es la

inactivacin o degradacin enzimtica de la droga.

Se sabe con certeza que el uso desmedido e irracional
de las quinolonas ha inducido resistencia selectiva
por presin a tales medicamentos; pero tambin se ha
determinado que tal resistencia slo ocurre de manera
cruzada entre las diferentes quinolonas y no con
otros grupos de antibiticos diferentes (20,26,27).
Con relacin al espectro antimicrobiano, existen
diferencias notables e importantes entre las quinolonas de las distintas generaciones. As los
fluoroquinolonas de segunda generacin tienen
actividad sobre las bacterias aerbicas gramnegativas
(incluyendo Pseudomonas aeruginosa). Tambin
son efectivas contra H. Influenzae, M. catarrhalis, N.
gonorrhoeae, N. meningitidis, Brucella, Campylobacter jejuni, Vibrio cholerae, Aeromonas hydrofila
y Mycobacterias. Con relacin a los grmenes
grampositivos, la actividad sobre Sthapylococcus
aureus es muy buena, pero sobre Streptococcus hemoltico del grupo A y Streptococcus pneumoniae
no tienen buena actividad. Es de hacer notar que las
fluoroquinolonas de segunda generacin; en especial
ciprofloxacina; tienen excelente actividad sobre Staphylococcus aureus sensible a meticilina y Pseudomonas aeruginosa (19,20,22).
Existen diferencias significativas, entre las
fluoroquinolonas de tercera y cuarta generacin con
sus predecesoras de primera y segunda generacin,
con relacin a su espectro antimicrobiano. La
variedad de patgenos que incluyen estas quinolonas
es mucho ms amplia. Tienen actividad contra Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila,
Chlamydia pneumoniae y anaerobios; patgenos todos
que no eran sensibles a sus predecesoras. Tienen
buena actividad sobre Staphylococcus aureus (incluso
MRSA). Algunos estudios recientes han sugerido
actividad adecuada sobre VSE y VRE. Pero quizs la
mayor virtud de estos productos y lo que les abre un
interesante abanico de posibilidades para el
tratamiento de patologas adquiridas en la comunidad,
constituyendo tambin la mayor diferencia con las
anteriores, es su excelente actividad sobre PSSP y
PRSP. Debido a esta caracterstica, la mayora de los
estudios que en la actualidad se estn realizando con
methoxyfluoroquinolonas, estn relacionados con
patologas del tracto respiratorio superior e inferior
(19,21).
La dosificacin tambin es variable y depende del
producto utilizado. Los efectos colaterales asociados
al uso de fluoroquinolonas son los siguientes:
trastornos gastrointestinales, cefalea, prurito, urticaria, rash eritematoso y artralgias. Los primeros
estudios realizados con fluoroquinolonas se hicieron
10

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con cachorros de experimentacin y reportaron

alteracin en el cartlago de crecimiento de dichos
animales, sugiriendo que este hallazgo poda repetirse
en pacientes en edad peditrica. Los estudios clnicos,
imagenolgicos e histopatolgicos revelan, que
incluso en aquellos nios con tratamientos prolongados, no hay evidencia de lesin articular ni sea.
Las artralgias, que ocasionalmente pueden presentarse, son reversibles al suspender el tratamiento.
Otros efectos colaterales que se han asociado ms
especficamente con el uso de fluoroquinolonas de
tercera y cuarta generacin han sido la fotosensibilidad (sparfloxacina clinafloxacina), severa toxicidad
a nivel heptico (trovafloxacina temafloxacina) y
prolongacin del intervalo QT (sparfloxacina,
moxifloxacina y grepafloxacina). Algunos de estos
efectos incluso han sido la causa de que la FDA haya
descontinuado varios de estos medicamentos o
detenido la investigacin de otros (19,21).

Carbapenem
En la actualidad existen una gran cantidad de
compuestos qumicos sobre los cuales se est
trabajando. De ellos podemos mencionar algunos:
furopenem, biapenem, lenapenem y panipenembatamipron. El primero es una droga para ser
administrada por va oral y con el ltimo de ellos hay
experiencia incluso en neonatos. Tambin se estn
realizando estudios experimentales con MK826,
CS834 y L084, los dos ltimos drogas orales. Sin
embargo, habr que esperar que concluyan los
estudios para determinar la utilidad de tales productos,
as como la de otros productos que parecieran tener
actividad incluso sobre MRSA (31,26).
El compuesto sobre el que ms adelantos ha habido
en este grupo, despus del imipenem-cilastatin, ha
sido el meropenem (38,39).
El meropenem es un antibitico de amplio espectro
que acta inhibiendo la sntesis de la pared celular
bacteriana. Su eliminacin se produce fundamentalmente por va renal. Al igual que el imipenemcilastatin penetra adecuadamente en el SNC. A
diferencia del anterior, presenta un grupo metilo en
C1 que evita su degradacin por la dehidropeptidasa
I renal, por lo que no requiere su asociacin a un
inhibidor de tal enzima. Otra diferencia importante
con el imipenem-cilastatin, es la menor induccin de
resistencia bacteriana por produccin de betalactamasas y el menor poder epileptgeno debido a la
ms baja afinidad por los receptores GABA que
posee el meropenem. En cuanto al espectro antimicrobiano pudiera decirse que imipenem-cilastatin
tiene una actividad discretamente mejor sobre las
bacterias grampositivas y meropenem sobre las
gramnegativas (40).
Como se mencion anteriormente, el meropenem
es uno de los antibiticos con ms amplio espectro
antimicrobiano. Tiene actividad prcticamente sobre
todos los grmenes aerobios y anaerobios grampositivos y negativos. Su espectro con relacin a
bacterias grampositivas incluye: estreptococos, estafilococos y enterococos. En cuanto a gramnegativos
se refiere, tiene actividad sobre: Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae,
Neisseria meningitidis, Pseudomona aeruginosa,
Acinectobacter, Citrobacter, Shigella, Salmonella,
Pasteurella, Proteus, Providencia, Morganella,
Serratia, Yersinia, Moraxella catarrhalis,
Campylobacter jejuni y anaerobios. Entre los pocos
grmenes reistentes al meropenem, estn incluidos el
Enterococcus faecium, MRSA y grmenes atpicos.
Otras bacterias resistentes, son las productoras de

Cefalosporinas de cuarta generacin

Son consideradas metoximinocefalosporinas. Sus
exponentes son cefepime y cefpiroma. Aunque parece
existir mucha ms experiencia con cefepime (al menos
en nuestro pas), no existen diferencias significativas
entre las dos.
Al igual que los otros betalactmicos, se consideran antibiticos tiempo-dependientes (Time>MIC),
que actan inhibiendo la sntesis de la pared celular
bacteriana (28,29).
Su espectro es casi una combinacin del correspondiente a las cefalosporinas de primera y tercera
generacin, es decir, mantienen la cobertura adecuada
para grmenes gramnegativos de las cefalosporinas
de tercera generacin, pero tambin tienen actividad
sobre bacterias grampositivas como Staphylococcus
aureus, que no responden adecuadamente a tales
cefalosporinas. No tienen actividad antimicrobiana
sobre MRSA, Listeria monocytogenes ni Stenotrophomonas maltophilia (30).
Por su mayor estabilidad ante las betalactamasas
al compararlas con las de tercera generacin, buena
penetracin a SNC y actividad anti-pseudomona
(presencia de amonio cuaternario en su estructura)
son drogas muy apropiadas para ser utilizadas en
infecciones severas (incluyendo patologas por
grmenes resistentes a cefalosporinas de tercera
generacin), meningitis bacteriana e incluso en casos
de neutropenia febril en pacientes inmunosuprimidos
(30).
La dosificacin es de 100-150 mg/kg/da y pueden
administrarse dos o tres veces al da.
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metalobetalactamasas como: Stenotrophomonas

maltophilia, Bacillus cereus, Bacteriodes fragilis,
Aeromonas hydrophila, Burkholderia cepacia y
algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa y Serratia
marcescens (31,40,41).
Por su espectro antimicrobiano y caractersticas
tanto farmacocinticas como farmacodinmicas,
puede ser utilizado en meningitis bacteriana e
infecciones por grmenes multirresistentes. Tambin
se ha utilizado como monoterapia en infecciones
severas y en pacientes neutropnicos febriles con
cncer. La dosis es 60 mg/kg/da para infecciones
moderadas, pero en infecciones severas se puede
incrementar a 120 mg/kg/da cada 8 horas (31,40).

MRSA, PRSP, Propionibacterium acnes, Clostridium

difficile, Listeria monocytogenes y Staphylococcus
coagulasa negativo. Como se explic con
anterioridad, algunos VRSA y VRE son sensibles a
teicoplanina. Para evitar la alta resistencia en
infecciones por bacterias enterocccicas, se utiliza
asociada a aminoglucsidos (41-46).
El mecanismo de resistencia asociado a los
distintos fenotipos descritos, se produce gracias a
una modificacin compleja a nivel de los complejos
acil-D-alanin-D-alanina, que evita que el antibitico
se puede acoplar a la mencionada estructura.
Los efectos colaterales descritos con el uso de
teicoplanina son: flebitis, reacciones alrgicas,
ototoxicidad y nefrotoxicidad. Por estos motivos
aunque la administracin simultnea con aminoglucsidos parece ser sinergstica, debe utilizarse
con sumo cuidado para evitar potenciar los efectos
colaterales que comparte con tales medicamentos.
La dosis es 5-10 mg/kg/da y se administra una vez al
da (42,43,47).
En los actuales momentos se estn realizando
estudios con otros compuestos de este grupo como
daptomicina (estudios en fase III) y ramoplanina
(estudios en fase II). De la misma forma que con los
otros grupos mencionados, habr que esperar para
determinar la utilidad de tales productos (43,48).

Glucopptidos
La droga ms conocida de este grupo de antibiticos es la vancomicina, con excelente actividad sobre
patgenos resistentes a antibiticos de uso comn,
como son PRSP, MRSA y Staphylococcus coagulasa
negativo.
La teicoplanina es otra droga perteneciente a este
grupo con algunas caractersticas particulares que le
confieren diferencias importantes con relacin a la
vancomicina.
Tanto la vancomicina como la teicoplanina son
antibiticos bactericidas, lipoflicos (buena penetracin tisular), tiempo-dependientes pero con buen
efecto posantibitico (caracterstica ms comn en
los antibiticos dependientes de la concentracin) y
actan inhibiendo la sntesis de la pared celular
bacteriana evitando la unin de los enlaces acil-Dalanin-D-alanina (42,43).
Las diferencias seran entonces la vida media ms
prolongada de teicoplanina que permite su
administracin una vez al da y una mejor actividad
sobre algunos patgenos para los que se requieren
MICs ms bajas. La actividad sobre Staphylococcus
epidermidis y Enterococcus es mejor que la descrita
para la vancomicina. La mayor eficacia de la
teicoplanina sobre bacterias como el Staphylococcus
epidermidis est relacionada al hecho que este
patgeno puede hacerse resistente a la vancomicina
por un mecanismo denominado fenmeno de biofilm,
que no es eficaz en caso de la primera. Con relacin
al Enterococo, la resistencia est asociada a cinco
fenotipos distintos (Van A Van B Van C Van D
Van E). Teicoplanina slo parece ser ineficaz ante
los fenotipos Van A y Van D, mientras que la
vancomicina no muestra adecuada actividad sobre
cepas tipo Van A, Van B ni Van D (41-46).
La teicoplanina tiene actividad sobre MSSA,

Nuevas indicaciones con viejos antibiticos

El conocimiento tradicional y esttico de los
antibiticos que hasta hace algunos aos se tena, se
ha venido modificando en el transcurso de los ltimos
10 aos, cuando se introdujeron los primeros estudios
clnicos y experimentales que describan el concepto
de farmacodinmica referido a los distintos agentes
antimicrobianos conocidos hasta la fecha (49,55).
Estos nuevos conocimientos nos permitieron
entender cmo era posible administrar antibiticos
en intervalos de dosificacin distintos a los tradicionalmente utilizados, cuando slo se tomaban en
cuenta las caractersticas farmacocinticas de las
distintas drogas (vida media y volumen de distribucin). En la actualidad, el facultativo que prescribe
antibiticos, no slo debe tomar en consideracin los
aspectos ya conocidos, sino que tambin tendr que
saber qu tipo de antibitico prescribe con relacin a
los aspectos farmacodinmicos de la droga (55).
Desde el punto de vista farmacodinmico, los
antibiticos pudieran dividirse en dos grupos principales: los tiempo-dependientes y los concentracindependientes.
Los antibiticos -lactmicos son ejemplo clsico
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del grupo tiempo-dependientes. En este grupo de

antibiticos, lo importante es el porcentaje del tiempo
entre las dosis (intervalo de administracin), que el
antibitico se mantiene por encima de la concentracin inhibitoria mnima (CIM). Esta caracterstica,
debe considerarse individualmente y ser diferente
para cada antibitico y cada patgeno.
Los aminoglucsidos son, a su vez, el clsico
ejemplo de un antibitico del tipo concentracindependiente. En ellos lo que importa es la mayor
concentracin que la droga logra despus de
administrada, es decir, el rea bajo la curva sobre la
concentracin inhibitoria mnima (CIM). En este
tipo de compuestos, tambin se describe el efecto
posantibitico, que no es ms que la capacidad de una
droga para mantener la supresin persistente del
crecimiento bacteriano por algn tiempo despus de
su administracin. Esta caracterstica, al igual que la
anteriormente descrita, deben ser consideradas
individualmente para cada antibitico y frente a cada
patgeno (55).
La amoxicilina/cido clavulnico es una droga
conocida en el mercado. Desde hace 3 meses est
disponible en Venezuela una nueva presentacin
comercial con una proporcin distinta de sus
componentes. La presentacin comercial existente
tiene una proporcin 4/1 entre amoxicilina y cido
clavulnico, mientras que la que ms recientemente
ha sido introducida por la industria farmacutica
nacional, viene en proporcin 7/1. Debido a la nueva
formulacin, los intervalos de dosificacin pueden
ser elevados a 12 horas y todava se mantienen niveles
por encima de CIM90 por ms del 40% del intervalo
entre cada dosis. Adems se incrementan los niveles
de amoxicilina sin aumentar los del cido clavulnico,
lo que permite que el antibitico se mantenga mayor
tiempo por sobre la concentracin inhibitoria mnima,
pero produciendo menor cantidad de efectos colaterales, asociados en su mayora al uso del clavulanato.
Se estn realizando los estudios con una formulacin
en proporcin 14/1, que pudiera incluso reportar
mayores beneficios que las dos mencionadas (5658).
Los aminoglucsidos, por su parte, se vienen
utilizando desde el ao 1943 cuando Waksman
descubri la Streptomicina; sin embargo, en estos
ltimos aos se plantearon algunas alternativas
teraputicas interesantes con relacin a este grupo de
antibiticos. El primer planteamiento surgi con la
posibilidad de tratar infecciones urinarias no complicadas utilizando dosis nica de aminoglucsidos. En
la actualidad, gracias al conocimiento de las caractersticas farmacodinmicas y al mejor entendimiento

del efecto posantibitico, se plantea el uso de estos

medicamentos para el tratamiento de infecciones
bacterianas graves (en ausencia de neutropenia severa)
con la administracin de dosis nicas diarias, en
lugar de las dos o tres dosis que generalmente se
venan administrando con anterioridad. Esta forma
de administracin permite la reduccin de los efectos
colaterales asociados a los aminoglucsidos, aunque
este es un aspecto sobre el cual que todava existe
mucha controversia (56,59,60).
Comentario de los autores
Luego de haber hecho la evaluacin de este nuevo
grupo de antibiticos, quisiramos llamar la atencin
con relacin al uso racional y consciente que debe
hacerse, tanto de estos como de los antibiticos que
tienen ya cierto tiempo en el mercado.
El uso indiscriminado de antibiticos de amplio
espectro, como drogas de primera lnea, ha sido la
causa fundamental de la aparicin de cepas de MRSA,
VRSA, PRSP, VRE y enterobacterias gramnegativas
productoras de -lactamasas de espectro extendido.
Esta realidad se ha repetido en pases europeos,
Estados Unidos y Japn; donde el tratamiento de
algunas patologas comunes se ha convertido en un
verdadero reto (41).
Pretendemos sensibilizar a todos aquellos profesionales que se encuentran involucrados en el uso de
agentes antimicrobianos, para que reserven gran parte
de este nuevo arsenal de productos mdicos para
aquellos casos en que sean realmente de utilidad.
Quizs lo ideal sera utilizarlos para el tratamiento de
patologas ocasionadas por grmenes multirresistentes o para aquellos casos en cuales los antibiticos
tradicionales sean ineficaces, bien porque no logren
cubrir el espectro de patognos involucrados en el
proceso infeccioso o porque los grmenes implicados
sean capaces de utilizar mecanismos de resistencia
que no pueden ser superados por tales medicamentos.
Por ltimo sera importante sealar la necesidad
de la existencia de un mecanismo de control, tanto
para la utilizacin de antibiticos de amplio espectro
en nuestros centros dispensadores de salud como
para la libre venta de estos productos a nivel farmacutico. Esta sugerencia no lleva por objeto
menospreciar el criterio de ninguno de los profesionales que utilizan antibiticos, sino proponer algn
tipo de control que permita limitar el creciente
problema de la resistencia bacteriana, que ya est
presente en todo el mundo.

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