Anticoagulantes

Prof. Joo Paulo T. Voss

Histrico

1916 McLean, atividade anticoagulante intensa em substncia

extrada de vrios tecidos
1918 Howell e Holt descreveram a substncia a qual foi
denominada heparina
1937 Crafoord empregou-a pela primeira vez na preveno da
trombose

Histrico

Dcada de 20 Incio da histria dos anticoagulantes orais

Schofield descreve a doena do trevo doce, cujo principal sintoma

era a tendncia a hemorragia

Schofiel aribuiu a hemorragia presena de uma substncia txica no feno

de trevo doce quando inadequandamente seco

1933-1939 Link e col. isolam a substncia, chamada inicialmente

de dicumarina
1941 Binghan, Butt e col. usaram-na pela primeira vez em
ensaios clnicos
1944 Kabat demonstra pela primeira vez a ao dos derivados
da idandiona, frmacos que surgiram partir de uma estratgia
racional
1947 Meunier e Mentzer empregam clinicamente a fenindiona

Classificao

Heparina e Heparinides

Derivados da Cumarina

Ex.: Heparina sdica e polissulfato de mucopolissacardeo

Ex.: Warfarina, femprocumona e acenocumarol

Derivados da Indandiona

Ex.: Fenindiona e Difenadiona

Heparina e Heparinides

Heparina

composta de uma mistura heterognea de mucopolissacardeos sulfatados

Qumicamente se caracteriza pela ligao sulfamdica, da qual no se conhece outro exemplo na
natureza
uma molcula cida, que em pH fisiolgico se apresenta primariamente como um nion
polissulfato e normalmente administrada como um sal
A hidrlise da heparina libera vrias fraes, algumas das quais tambm possuem ao
anticoagulante
Pode ser isolada de diversas fontes, porm sua constituio no sempre a mesma, a heparina
porcina diferente da canina ou bovina.

Heparina e Heparinides

Heparina

Alto peso molecular

uma mistura heterognea de polissacardeos com diferentes afinidades

para o receptor alvo.

Baixo peso molecular

Fraes isoladas da heparina de alto peso molcular atravs de filtrao

cromatogrfica em gel ou precipitao diferencial com etanol
Possui melhores caractersticas farmacocinticas e farmacodinamicas em
relao as heparinas convencionais
Sua ligao mais especfica que a da heparina convencional

Metabolismo

Antagonista

Heparina e Heparinides

Heparinides

So obtidos partir da heparina por meio de determinadas reaes

qumicas, tais como oxidao, hidrlise suave e condensao com
reagentes apropriados
Tambm podem ser obtidos atravs de esterificao exaustiva de alguns
mucopolissacardeos naturais ou polmeros sintticos com cido
clorossulfnico

Derivados da Cumarina
Inserir fig. 23.11 - I e II Korolkovas pg. 426

Seus ismeros ceto so estreitamente relacionados a vitamina K

Aparentemente, a atividade anticoagulante depende do resduo 4hidroxicumarnico e de um hidrognio ou substituinte hidrocarbnico na
posio 3

Atuam somente in vivo e no in vitro

Seu efeito anticoagulante antagonizado pela fitomenadiona

Derivados da Cumarina

Warfarina

O ismero (-) 7 vezes mais ativo que o ismero (+).

rapidamente absorvida no trato GI, na forma de sal sdico ou potssico

Se liga fortemente as protenas plasmticas (95-99%)

O efeito anticoagulante dura de 1 a 2 dias

teratognica sobretudo no 1 trimestre da gravidez

Derivados da Indandiona

Suas aes farmacolgicas e teraputicas se assemelham a dos derivados da cumarina

Atuam somente in vivo e no in vitro

Devido a seus graves efeitos adversos (leucopenia, leucocitose, agranulocitose, etc.), os

frmacos desta classe devem ser reservados aos pacientes que no tolerem os derivados
da cumarina
Seu efeito anticoagulante antagonizado pela fitomenadiona
Preparo: So sintetizados partir de uma benzalftalida substituda (I) que, por
tratamento com metxido de sdio em metanol, fore rearranjo, levando formao dos
derivados da 1,3-indandiona

Bibliografia consultada
1.

BLOCK, J.H. ; BEALE, J.M., Ed. Wilson and Gisvolds Textbook of

Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 11th ed.,
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004

2.

GENNARO, A.R., Ed. REMINGTON: A Cincia e a Prtica da

Farmcia, 20a ed., Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2004

3.

KOROLKOVAS, A & BURCKALTER, J.H. Qumica Farmacutica,

Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1988

4.

WILLIAMS, D.A. ; LEMKE, T.L. Foyes Principles of Medicinal

Chemistry, 5th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002