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FARMACOLOGIA GENERAL:
FARMACODINAMIA
Malgor-Valsecia
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AMPc intracelular. El AMPc es un segundo en la misma uniéndose con gran afinidad. La
mensajero que se ha originado a consecuencia presencia de este complejo en el núcleo esti-
de la interacción del agonista con el receptor. mula la actividad de RNA-polimerasa, con la
Una vez formado el AMPc actúa intracelular- consiguiente transcripción del DNA y formación
mente estimulando proteinkinasas específicas de RNAm que pasan al citoplasma donde su
dependientes del mismo. Estas enzimas y traducción origina la síntesis de proteínas es-
otras proteínas ocasionan el cambio del funcio- tructurales, enzimáticas o de secreción que
nalismo celular y el efecto farmacológico co- carac terizan al tejido en cuestión y que dan ori-
rrespondiente. gen al efecto fisiofarmacológico.
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cambio la capacidad para producir la acción Los receptores regulan o desencadenan efectos
fisio-farmacológica después de la fijación o fisiofarmacológicos a través de la unión con
unión del fármaco se expresa como eficacia o ligandos o moléculas que poseen afinidad por
activi dad intrínseca. el receptor y a raíz de la propagación de seña-
les que determinan el efecto, con participación
Cuando como consecuencia de la unión del frecuente de segundos mensajeros intracelul a-
fármaco con el receptor se generan algunos de res (eficacia o actividad específica).
los mecanismos descriptos y se crea un estí-
mulo se dice que el fármaco posee afinidad y Los receptores además de regular o modular
eficacia o actividad intrínseca. funciones, son a su vez objeto de mecanismos
de regulación o autorregulación de su actividad.
Tanto la afinidad como la eficacia están de-
terminadas por las propiedades moleculares de Progresos recientes, sobre todo en receptores
la droga, pero en general las características de membrana han demostrado que la unión de
estructurales químicas que determinan la efica- un agonista con un receptor que origina una
cia o actividad intrínseca son diferentes de las respuesta celular, puede, si la activación es
que determinan la eficacia por el receptor. Es frecuente y continua, producir cambios en el
por eso que un fármaco puede poseer afinidad tipo de unión química ligando-receptor, en el
pero carecer de actividad específica. número de receptores disponibles y en la afini-
dad del agonista con el receptor. Como conse-
La intensidad del efecto farmacológico se rela- cuencia, dichos cambios producen un estado
ciona con varios factores: Cuando el número de de desensibilización conocido como “down re-
receptores ocupados por la droga es mayor, la gulation” o regulación en descenso que
intensidad de la respuesta es tam bién mayor. modula la res puesta celular ante la sobrees-
Esto parece ser verdad, pero sin embargo, ge- timulación y sobreocupación de receptores. Es
neralmente existe en la célula un número dis- decir son mecanismos de defensa celular que
ponible de receptores, mucho mayor para algu- se desencadenan ante la gran sobre-
nas drogas la ocupación del 1-5% de los re- estimulación y sobreocupación de los recepto-
ceptores disponibles ya determina una respues- res, y poseen actualmente importantes impli-
ta celular máxima. Otro factor que modifica la cancias terapéuticas. En otros casos ocurre lo
intensidad del efecto puede ser la cinética de contrario. Ante la utilización continua o frecuen-
recambio de los receptores. te de fármacos antagonistas, o ante la carencia
Como son de naturaleza proteica los receptores o ausencia de ligandos agonistas, ocurre un fe -
están en permanente producción o síntesis, nómeno de supersensibilidad, llamado también
ubicación en los sitios celulares, regulación y “up regulation” o “regul a ción en ascenso .
destrucción o biotransformación. En este caso puede ocurrir un aumento del
número de receptores disponibles, un incremen-
to de la síntesis de receptores o aumento de la
Fármaco agonista:es aquel que posee afinidad afinidad por los agonistas. También constituye
y eficacia. un mecanismo de defensa celular autorregulato-
ria, para mantener funciones esenciales.
Antagonista: Fármaco dotado de afinidad pero
no de eficacia. Por lo tanto, la regulación de los receptores
debe ser considerada en la actualidad, como un
Agonista parcial: Posee afinidad y cierta efi- mecanismo importante a tener en cuenta en la
cacia. respuesta celular a un agonista determinado.
En terapéutica farmacológica debemos conside-
Agonista-antagonista: dos fármacos tienen rar no solamente el efecto que se desencadena-
afinidad y eficacia, pero uno de ellos tiene ma- rá como consecuencia de la interacción fárm a-
yor afinidad, entonces ocupa el receptor, tiene co-receptor, sino también la autorregulación de
eficacia (es agonista) pero bloquea la acción del los receptores ya que la respuesta farmacoló-
segundo fármaco (es antagonista). gica también depende de este mecanismo.
HOMOESPECIFICIDAD Y HETEROESPE-
Agonista inverso: Tiene afinidad y eficacia, CIFICIDAD EN LA REGULACION DE RE-
pero el efecto que produce es inverso al del CEPTORES
agonista.
REGULACION DE LOS RECEPTORES Regulación homoespecífica: En este tipo de
regulación un fármaco o ligando puede a través
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de la interacción con su receptor, regular la También se observó que el GABA modula la
función, las propiedades y/o el número del re- afinidad de los receptores de las benzodia -
ceptor específico. Por ej. un fármaco como el cepinas.
factor de crecimiento epidermal (EGF), que ha
sido bien estudiado, produce ante la activación
persistente de los receptores una regulación en Mecanismos la regulación de los re -
descenso (Down regulation) de los receptores, ceptores:
y como consecuencia una disminución o pérdi-
da del efecto. En este caso la presencia conti- A nivel de los receptores sus funciones pueden
nuada del ligando determina una disminución autoregularse o controlarse de las siguientes
progresiva del número de receptores sensibles. maneras:
Se presume que lo mismo ocurre con numero-
sos fármacos utilizados en terapéutica. 1)En el propio receptor: A través de una
modificación estructural del mismo o por cam-
Regulación heteroespecífica: un agente co- bios en el tipo de unión o enlace químico entre
mo la acetilcolina puede activar varios subtipos la droga y el receptor. Por ej.: el receptor beta
de receptores colinérgicos que son intrínseca- pierde progresivamente sus sensibilidad en un
mente diferentes, como los receptores nicotíni- proceso de regulación ante la presencia persis-
cos del músculo estriado o los muscarínicos de tente de un agonista porque sufre una fosfori-
la terminación neuroefec tora del parasimpático. lación por la acción de dos kinasas: la protein-
Asimismo fue demos trado que la histamina en kinasa C y una Kinasa modulada por el AMPc
concentraciones apropiadas, relativamente ba- (proteinkinasa A), de esta manera en el propio
jas (10-6M) ac tiva sus propios receptores: H1 y proceso de activación del receptor beta se ge-
nera AMPc intracelular, el que a su vez induce
H2. En cambio en concentraciones altas(10- dicha kinasa específica, que fosforila al receptor
4M) la histamina es también capaz de activar y determina una pérdida de su sensibilidad.
otros receptores como los colinérgicos mencio-
nados precedentemente. Un mecanismo similar ocurre con la protein-
kinasa C. Este proceso de “down regulation” por
Así, un mismo fármaco (acetilcolina) puede pérdida progresiva de la afinidad de los recepto-
activar varios receptores diferentes y un re- res por los agonistas específicos está bien
ceptor (colinérgico) puede ser activado por dos demostrado en exposiciones prolongadas con
o más fármacos o ligandos. La regulación hete- estimulantes beta adrenérgicos en las vías
roespecífica ocurre cuando la activación de un aéreas respiratorias (down regulation de la ac-
sistema receptor determinado, produce la regu- ción broncodilatadora).
lación o cambios en otro sistema receptor.Esta
regulación también se denomina trans-regu- 2)Internalización de los receptores: Es un
lación. Es un fenómeno indirecto. Puede oc u- proceso dinámico característico de los recepto-
rrir a través de mecanismos localizados en una res de membrana. A través de la interacción de
misma membrana celular, o como consecuen- los agonistas que ocurre naturalmente puede
cia de mecanismos que se desarrollan a niveles internalizarse, y de esa manera incrementar la
más o menos remotos del sitio inicial de la degradación metabólica intracelular del re-
interacción droga-receptor. Por ej. la insulina, ceptor. El resultado final es una disminución del
provoca sobre los receptores específicos del número de receptores. Este fenómeno también
“Factor de crecimiento insulínico II” (Insulin se demostró con receptores beta adrenérgicos
Growth Factor II o IGF-II), un marcado incre- y también un mecanismo de “down regulation”.
mento de la afinidad para el IGF-II,sin aumentar
su número. Radioligandos lipofílicos marcados como
I131 Pindolol o H3 Alprenolol, unidos a los re-
“In vitro” se ha demostrado que el polipéptido ceptores beta demuestran facilmente la interna-
vasoactivo intestinal (VIP) incrementa la afinidad lización de los mismos. En este caso la admi-
de los receptores muscarínicos a la acetilcoli- nistración de radioligandos hidrofílicos que no
na, en glándulas salivales de gato. pueden atravesar la membrana celular demues-
También el antidepresivo tricíclico IMIPRAMINA tran una clara disminución del número de recep-
incrementa la afinidad de los receptores de tores de superficie.
serotonina, en membranas sinápticas del ce-
rebro de ratas.
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Los receptores internalizados pueden meta-
bolizarse por la acción de enzimas lisosomales
o sufrir un proceso de reciclaje, incorporando En cambio el Buserelín que es un análogo del
moléculas de aminoácidos si se habían perdi- GRH se fija a los receptores durante un tiempo
do, luego se externalizan hacia la membrana prolongado ya que es resistente a la degrada-
celular recobrando su actividad. ción enz imática. El estímulo persistente que se
3) El proceso de down regulation puede también origina sobre los receptores, produce una inten-
desarrollarse por una modificación o alteración sa liberación inicial de gonatrofinas y el desarro-
de los mecanismos “post -receptor”, que son llo de “down regulation” de los receptores de un
activados como; consecuencia de la interacción nivel tal que determina la desaparición de los
fármaco-receptor. Por ej. la actividad de fosfo- receptores de la membrana de las células hipo-
diesterasa o fosfatasa pueden incrementarse fisarias. La administración continuada del bus e-
regulando la presencia del segundo mensajero relin determina así la supresión de la secreción
AMPc, generado luego del proceso inicial de de gonadotrofinas y por lo tanto de testostero-
activación del receptor beta y de la adenilcicla- na, efecto este útil en la terapéutica del carci-
sa. noma de próstata.
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cefoperasona y el metronidazol). Al inhibir la
enzima que cataliza la reacción que transforma DOPA-decarboxilasa: Enzima necesaria para
el acetaldehído en ácido acético y agua, se la transformación de dopa a dopamina. La dopa-
acumula entonces acetaldehído provocando decarboxilasa es inhibida por la Carbidopa y la
síntomas y signos muy molestos. Benzerazida, útiles en la enfermedad de Par-
kinson.
El acetaldheido se forma por acción de otra
deshidrogenasa sobre el alcohol o etanol. Tirosina -hidroxilasa: Enzima necesaria para
Transpeptidasa bacteriana : Resulta inhibida la transformación de la tirosina (hidroxife-
por las penicilinas y las cefalos porinas. La nilalanina) en DOPA (dihidroxifenilalanina) y así
transpeptidasa es indispensable para la sín- continúa la síntesis de catecolaminas. Es in-
tesis de la pared bacteriana (en la etapa final de hibida esta enzima por la alfa-metil tirosina
la síntesis). Al interferirse la síntesis de la pa- provocando efectos simpaticolíticos.
red bacteriana, como el medio intracelular bac-
teriano es muy hipertónico ingresa líquido a la Dihidrofolicoreductasa: es inhibida por tri-
célula bacteriana, se producen protoplastos y fi- metoprima, que así tiene una acción secuencial
nalmente destrucción bacteriana. Así la penici- potenciando la acción de las sulfonamidas so-
lina es finalmente bactericida. bre la síntesis del ácido fólico necesario para
bacterias sens ibles.
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Farmacodinamia o Mecanismos de acción Eficacia
de las drogas:
Regulación de receptores
1.El receptor farmacológico En ascenso (up regulation)
Receptores de membrana En descenso (down regulation)
Receptores citosólicos o intracelulares
Receptores nucleares 2. Mecanismos de acción no mediados por
receptores:
Receptores postsinápticos
Receptores presinápticos Efectos enzimáticos
Efectos osmóticos
Radioisótopos
Interacción droga receptor Quelación
Afinidad Efectos indirectos
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