HIPXIA

A resposta das clulas radiao ionizante depende muito

do O2
fig 6. O mecanismo responsavel pelo aumento dos danos
da radiao na presena do O2 denominado a teoria da
fixao do O2 fig 9
A maioria dos efeitos indiretos ocorrem devido produo
de radicais livres produzidos a partir de H2O. Estes radicais
livres designados R
So instveis e reagem rapidamente com o O 2, se ele
estiver presente, para formar RO 2, que depois sofre nova
reao para originar ROOH na molcula alvo. Deste modo
temos uma alterao estvel na composio qumica do
alvo e dizemos que o alvo est quimicamente fixo
Este dano mais tarde reconhecido por sensores de vias
biolgicas que participam na resposta s leses do ADN
para iniciar os processos enzimticos de reparao. Na
ausncia do O2 as molculas
R instveis tm uma semi-vida mais prolongada e podem
reagir com
H_,assim restaurando a sua forma original sem necessidade
de interveno biolgica ou enzimtica fig 9
Resistncia a Quimioterapia
A presena de clulas hipxicas num tumor tem um
impacto significativo no tratamento de RT mas tb pode ter
um um efeito importante no tratamento de quimioterapia
(QT), pois conhecido que frmacos como 5-FU, MTX,
cicplatina e bleomicina so menos eficazes numa situao
de hipoxia. Este processo tb pode ser explicado pelo fato
de as clulas hipxicas estarem mais distantes dos vasos
sanguneos, criando assim um problema de administrao
do frmaco, ou por serem clulas que no se encontram no
ciclo celular (em G0).
O microambiente tumoral

Para que a maior parte dos tumores slidos crescam

necessrio que desenvolvam o seu prprio suprimento
sanguneo. Esta nova vasculatura formada a partir dos
vasos j existententes nos tecidos um processo
denominado angiognese. A rede vascular assim formada
muito
rudimentar,
sendo
funcionalmente
e
morfologicamente anormal, semelhana do tecido
tumoral
envolvente.
Estes
fatores
originam
o
desenvolvimento de reas tumorais privadas de nutrientes,
com pH cido e baixa oxigenao, com a presena de
clulas hipxicas viveis, muito radio-resistentes. ( a
concentrao de o2 na maioria dos tecidos de 57%.
Quando a concentrao diminui abaixo de 3% considera-se
que o tecido est em hipoxia).
Quando a concentrao de O2 diminui abaixo de 3% so
ativadas diversas vias bioqumicas que permitem que as
clulas se adaptem ao stress associado com a baixa
concentrao de O2. So exemplos vaso sanguneo
obstrudo por clulas circulantes do tumor, colapso
temporrio dos vasos em regies de elevada presso
intersticial (ver hipoxia aguda e crnica)- fig 4
2 mecanismos distintos so responsveis pela hipoxia
tumoral. A proliferao rpida e descontroladadas clulas
tumorais origina uma necessidade de O2 superior
capacidade do sistema vascular. A hipoxia ocorre ento
como resultado desta situao mas esta mesma hipoxia
pode estimular a angiognese tumoral as os vasos
sanguneos que se desenvolvem em consequncia tambm
no conseguem fornecer uma oxigenao adequada ao
tumor. Deste modo, a presena de clulas hipxicas
continua a ser uma caracterstica dos tumores. esta falta
de vasos tumorais que responsvel pela situao de
hipoxia crnica (ou hipoxia de difuso).
No caso da hipoxia aguda (ou hipoxia de perfuso)
encontramos clulas hipxicas muito perto de vasos

sanguneos o que no seria de esperar. Isto ocorre por

causa da deficiente vasculatura tumoral . Esta vasculatura
inclui vasos sanguneos imaturos com anomalias estruturais
que resultam num fluxo sanguneo instvel, em que podem
ocorrer
ocluses
dos
vasos
temporrias
e
consequentemente alteraes drsticas nas concentraes
de O2. Deste modo as clulas tumorais podem ser expostas
a concentraes de O2 que vo desde uma situao normal
(em que a perfuso boa) , passando por uma situao de
hipoxia ( oxigenao deficitria), at uma situao de
anxia (ausncia de O2 causada por um bloqueio do vaso
sanguneo).
Heterogeneidade entre doentes:
Embora ocorra uma grande variao h heterogeneidade
entre tumores no que diz respeito distribuio espacial
(p.e. hipoxia acrnica) e temporal (p.e. hipoxia aguda), a
variabilidade entre o padro de oxigenao entre tumores
diferentes ainda maior. Tumores que apresentam
caractersticas clnicas similares podem apresentar distintos
padres de hipoxia. Sendo a hipoxia um processo exclusivo
das clulas tumorais, esta heterogeneidade nos padres de
oxigenao pode ser utilizada como um fator de
diferenciao entre tumores com as mesmas caractersticas
clnicas e deste modo ser utilizado na individualizao do
tratamento de radioterapia, atravs do estabelecimento de
subgrupos de doentes que podero desse modo receber
uma teraputica distinta e individualizada. Esta abordagem
j foi comprovada atravs de uma estudo em que a
identificao da frao hipxica dos tumores (medida
atravs de electrodos de O2) demonstrou ser o fator
negativo de prognstico mais importante no tratamento de
radioterapia dos carcinomas de cabea e pescoo.
Hypoxia e agressividade tumoral
A hypoxia pode influenciar a progresso maligna de 3
maneiras diferentes:

1. Atravs da ativao de respostas fisiolgicas que

facilitam a adaptao a um gradiente baixo de O2,
atravs do aumento da glicose anaerbica e da
angiognese;
2. Atravs do estabelecimento de um ambiente adverso
que permita a seleo e o crescimento de clulas mais
tolerantes a um ambiente hipxico;
3. Atravs da alterao da capacidade de reparao
celular do ADN (ver o mecanismo do efeito do O 2)
e/ou
atravs
da
seleo
das
clulas
com
comportamentos mais agressivos (p.e. clulas com
mutaoes no gene p53 ou outro tipo de instabilidade
genmica).

HYPOXIA-INDUCIBLE FACTOR
(HIF):
Muitas das alteraes que ocorrem durante a hipoxia so
controlados pela famlia de fatores de transcrio HIF. Estes
fatores de transcrio HIF consistem numa subunidade HIF1 expressa constitutivamente e uma subunidade sensvel
ao O2 HIF-1 ou HIF-2.
Quando o O2 est presente, as subunidades HIF-1 e HIF-2
so sintetizadas normalmente, mas so instveis e
degradadas num espao de cerca de 5 minutos (semivida).A sua degradao ocorre porque quando so
hidroxiladas, estas subunidades, HIF-1 e HIF-2
So reconhecidas pela protein VHL (von HippelLindau) e
marcadas para ubiquinao e degradao. Em condies de
hipoxia, a HIF-1 e HIF-2
No podem ser hidroxiladas e por isso j no conseguem
ser reconhecidas pela protena VHL. Isto conduz sua

estabilizao, permitindo-lhes ligarem-se subunidade HIF1 e ativarem a transcrio gnica fig 23, 24.