ADVERTNCIA

Este texto no substitui o publicado no Dirio Oficial da Unio

Ministrio da Sade
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

RESOLUO DA DIRETORIA COLEGIADA - RDC N 58, DE 20 DE

DEZEMBRO DE 2013.
Estabelece parmetros para a notificao,
identificao e qualificao de produtos de
degradao
em
medicamentos
com
substncias ativas sintticas e semissintticas,
classificados como novos, genricos e
similares, e d outras providncias.
A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso das
atribuies que lhe conferem os incisos III e IV, do art. 15 da Lei n. 9.782, de 26 de janeiro
de 1999, o inciso II, e 1 e 3 do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do
Anexo I da Portaria n 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de
21 de agosto de 2006, e suas atualizaes, tendo em vista o disposto nos incisos III, do art.
2, III e IV, do art. 7 da Lei n. 9.782, de 1999, e o Programa de Melhoria do Processo de
Regulamentao da Agncia, institudo por meio da Portaria n 422, de 16 de abril de 2008,
em reunio realizada em 18 de dezembro de 2013, adota a seguinte Resoluo da Diretoria
Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicao:
Art. 1 Fica aprovada a presente Resoluo para regulamentao da notificao,
identificao e qualificao de produtos de degradao em medicamentos.
Pargrafo nico. Esta Resoluo estabelece parmetros para a verificao de
produtos de degradao em medicamentos, para elaborao do perfil de degradao
correspondente e para a notificao, identificao e qualificao dos produtos de
degradao formados ao longo do prazo de validade do medicamento.
Art. 2 O disposto nesta Resoluo se aplica aos medicamentos com substncias
ativas sintticas e semissintticas, classificados como novos, genricos e similares.
1 Esta Resoluo no se aplica aos produtos biolgicos/biotecnolgicos,
excipientes, peptdeos, oligonucleotdeos, radiofrmacos, produtos de fermentao e
derivados, produtos fitoterpicos, produtos brutos de origem animal, medicamentos
especficos, medicamentos base de vitaminas e/ou minerais associados entre si ou
isolados, poliaminocidos, os de notificao simplificada, bem como aos produtos usados
nas etapas de desenvolvimento de estudos clnicos.
2 Para fins de controle de produtos de degradao dos produtos especificados no
1, devero ser adotados testes especficos, quando existentes. Diante da inexistncia de
testes especficos, deve ser garantido o controle daqueles produtos de degradao que
apresentem relevante toxicidade ou que gerem ineficcia teraputica.
Art. 3 Para efeito desta Resoluo so adotadas as seguintes definies:

I- estudo de degradao forada: estudo que permite a gerao de produtos de

degradao atravs da exposio do insumo farmacutico ativo e produto acabado a
condies de estresse, como por exemplo, luz, temperatura, calor, umidade, hidrlise cida/
bsica e oxidao, entre outras. Este estudo permite o desenvolvimento de mtodos
indicativos de estabilidade com especificidade e seletividade adequada, bem como fornecer
informaes acerca das possveis rotas de degradao de um determinado produto;
II - impureza: qualquer componente presente no insumo farmacutico ou no produto
terminado que no seja o insumo farmacutico ativo nem o(s) excipiente(s).
III - limite de identificao: valor acima do qual um produto de degradao dever ter
sua estrutura qumica identificada;
IV - limite de notificao: valor acima do qual um produto de degradao dever ser
reportado no(s) estudo(s) de estabilidade;
V - limite de qualificao: valor acima do qual um produto de degradao dever ser
qualificado;
VI - perfil de degradao: descrio dos resultados e das atividades analticas
utilizadas na deteco, identificao, elucidao estrutural e determinao quantitativa dos
produtos de degradao presentes no insumo farmacutico ativo e no medicamento;
VII - pureza cromatogrfica do pico do insumo farmacutico ativo: comprovao de
que no h interferncia de excipientes, impurezas e produtos de degradao no pico
cromatogrfico do insumo farmacutico ativo;
VIII - produtos de degradao: impurezas resultantes de alteraes qumicas que
surgem durante a fabricao ou armazenamento do medicamento.
IX - qualificao de produtos de degradao: Avaliao da segurana biolgica de um
produto de degradao individual ou de um dado perfil de degradao em um nvel
especificado.
Art. 4 O estudo de degradao forada deve obedecer aos seguintes requisitos:
I - conduo do estudo em um lote, em escala laboratorial, piloto ou industrial do
medicamento; e
II - para fins de comparao a execuo do estudo deve ser feita tambm com a
formulao, com o placebo e no insumo(s) farmacutico(s) ativo(s) isolado(s) e associado(s)
no caso de associaes em dose fixa.
1 O estudo de degradao forada deve ser realizado em todas as concentraes
do medicamento.
2 No caso das associaes em dose fixa, devero ser executados tambm os
estudos de degradao forada com os insumos farmacuticos ativos isolados, associados
e na formulao.
Art. 5 A empresa dever apresentar estudos submetendo a amostra s seguintes
condies de degradao forada:
I - aquecimento;
II - umidade;

III - soluo cida;

IV - soluo bsica;
V - soluo oxidante;
VI - exposio fotoltica; e
VII - ons metlicos.
Pargrafo nico. Caso as condies acima no possam ser empregadas devido s
caractersticas inerentes amostra, deve-se justificar tecnicamente a no utilizao de
qualquer uma dessas condies.
Art.6 Os estudos de degradao forada devem promover degradao em extenso
suficiente a fim de permitir avaliao da formao de produtos de degradao.
1 Os testes devem promover uma degradao superior a 10% (dez por cento) e
inferior quela que levaria degradao completa da amostra, comprometendo o teste.
2 Nos testes em que a degradao for inferior a 10% (dez por cento), a empresa
deve apresentar justificativa tcnica fundamentada.
3 Os resultados dos ensaios serviro de suporte para o desenvolvimento e
validao da metodologia de anlise do(s) produto(s) de degradao formado(s) e para a
anlise crtica do perfil de degradao do medicamento.
Art. 7 A anlise crtica do perfil de degradao deve contemplar:
I - verificao da pureza cromatogrfica do pico do insumo farmacutico ativo no
medicamento;e
II - avaliao dos fatores que podem interferir de alguma forma na estabilidade do
medicamento.
Art. 8 Os testes e os respectivos resultados dos ensaios de degradao forada
devero ser refeitos e reapresentados quando forem solicitadas:
I - alteraes ou incluses na rota de sntese do insumo farmacutico ativo; ou
II - mudanas quantitativas e qualitativas de excipiente na composio do produto
acabado.
Pargrafo nico. Na existncia de mais de um fabricante do insumo farmacutico
ativo, os resultados de degradao forada devero ser avaliados para cada fabricante.
Art. 9 A necessidade de notificao, identificao e qualificao do(s) produto(s) de
degradao no decorrer do estudo de estabilidade do medicamento dever ser avaliada
com base nas informaes contidas na tabela abaixo:
Dose mxima diria
Limites de notificao
Limites

de

Limites

1g
>1g

0,1%
0,05%

< 1 mg

1,0% ou 5g ITD, o

identificao
1mg-10mg
>10mg-2g
>2g
<10 mg
Limites de qualificao

10 mg-100mg
>100 mg 2g
>2g

que for menor

0,5% ou 20g ITD, o
que for menor
0,2% ou 2mg ITD, o
que for menor
0,10%
1,0% ou 50g ITD, o
que for menor
0,5% ou 200g ITD, o
que for menor
0,2% ou 3mg ITD, o
que for menor
0,15%

Onde :
1 - Quantidade mxima do insumo farmacutico ativo administrado por dia.
2 - Limites dos produtos de degradao so expressos como a percentagem do
insumo farmacutico ativo ou como a ingesto total diria (ITD) de um produto de
degradao.
1 Os resultados dos ensaios de quantificao do(s) produto(s) de degradao
devem ter avaliao crtica frente reduo do teor do insumo farmacutico ativo
observada durante o(s) estudo(s) de estabilidade iniciado(s) ou em andamento conforme
resoluo especfica para a realizao de estudos de estabilidade.
2 A avaliao da necessidade de notificao, identificao e qualificao do(s)
produto(s) de degradao deve considerar a maior concentrao da impureza de
degradao encontrada durante o estudo de estabilidade.
3 O(s) produto(s) de degradao com percentual acima dos limites de notificao
estabelecidos dever(o) ser reportado(s) no estudo de estabilidade e estar includo(s) no
limite de impurezas totais.
4 O(s) produto(s) de degradao com percentual ou valor correspondente acima
dos limites de identificao estabelecidos dever(o) ter sua estrutura qumica identificada e
realizada a quantificao individual.
5 O(s) produto(s) de degradao com percentual ou valor correspondente acima
dos limites de identificao e abaixo dos limites de qualificao que apresentem na sua
estrutura qumica caractersticas que conduzam classificao de produto potencialmente
txico dever(o) ter seu perfil de segurana estabelecido atravs da avaliao da
segurana biolgica.
6 O(s) produto(s) de degradao com percentual ou valor correspondente acima
dos limites de qualificao estabelecidos, quando apresentarem na sua estrutura qumica
caractersticas que conduzam classificao de produto potencialmente txico, dever(o),
alm de atender ao disposto no 4, ter seu perfil de segurana estabelecido atravs da
avaliao da segurana biolgica.
7 O perfil de segurana expresso no 5 e 6 estar estabelecido para aqueles
produtos que atenderem ao disposto no art. 10 e poder ser determinado por meio de
avaliao de genotoxicidade e estudos gerais de toxicidade utilizando metodologia validada
e conforme guia especfico para a conduo de estudos no clnicos de segurana
necessrios ao desenvolvimento de medicamentos.
Art. 10 O produto de degradao poder ser considerado qualificado quando atender
ao menos uma das seguintes condies:

I - o produto de degradao for um metablito significativo encontrado durante

estudos em humanos ou animais;
II - a quantidade observada e o limite de aceitao proposto de um produto de
degradao estiverem adequadamente justificados em literatura cientfica ou compndios
oficiais; ou
III - a quantidade observada e o limite de aceitao proposto para um produto de
degradao no exceder o limite adequado observado em estudos de toxicidade.
Pargrafo nico. A empresa no ser dispensada de identificar o(s) produto(s) de
degradao.
Art. 11. Os limites de aceitao para cada produto de degradao individual e o limite
total de produtos de degradao devero ser includos nas especificaes de liberao do
medicamento e do estudo de estabilidade.
Pargrafo nico. O produto de degradao que superar o limite de notificao dever
ser includo nas especificaes de liberao do medicamento e do estudo de estabilidade.
Art. 12. A ANVISA poder solicitar o nicio da monitorao de determinado(s)
produto(s) de degradao em um perodo anterior ao descrito nesta Resoluo, caso
existam evidncias de toxicidade ou perda de eficcia do medicamento.
Art. 13. O disposto nesta Resoluo se aplica aos registros de medicamentos ou
incluso de nova concentrao ou nova forma farmacutica bem como renovao de
registro e s alteraes ps-registro de medicamentos.
Art. 14. Os medicamentos j registrados devem se adequar na primeira renovao de
registro protocolada a partir da vigncia dessa resoluo.
Pargrafo nico. Os processos protocolizados na Anvisa at a data da vigncia da
norma, sero analisados a luz da norma vigente na data do protocolo.
Art. 15. Esta Resoluo entra em vigor 2 (dois) anos aps sua publicao.

DIRCEU BRS APARECIDO BARBANO

Sade Legis - Sistema de Legislao da Sade