Bases Bioqumicas de Diabetes Mellitus II

Diabetesquieredecir"pasaratravs"yserefierealhechodequelospacientesorinanengrancantidad;ymellitus
significa"saboramiel",haciendomencinalelevadocontenidodeazcarpresenteenlaorinadelosdiabticos.
Ladiabetes,esunaenfermedaddeorigenmetablicofrecuente,queconsisteenuntrastornogeneraldelmetabolismo.
Surgecuandoelorganismoseveincapacitadodeproducirinsulinaonolaproduceenlacantidadquerequiere.
LadiabetesTipo2(DiabetesMellitusNoInsulinodependiente)secaracterizaporqueelpncreasnoproducelainsulina
encantidadsuficienteolaqueseproducenoesbienasimilada.
EldiagnsticodediabetesTipo2esmuchomsfrecuente:aproximadamenteel85%delosdiabticospadecenesta
variantedelaenfermedad.
Suelensermayoresde40aos,presentansobrepeso,historialfamiliardediabetesy,enelcasodelasmujeres,aveces
hanpadecidodediabetesdurantesusembarazos.
Enestetipodediabetesesmuydifcildetectarlossntomas,loquellevaaqueseretrasemuchosudiagnstico.
Apesardeello,existensntomasquerepresentanunasealdealerta:
Aumentodelhambre(polifagia)
Aumentodelased(polidipsia).
Grancantidaddeorina(poliuria).
Fatiga.
Irritabilidad.
Visinborrosa.
Entumecimientoocalambresenlospiesoenlasmanos.
Presenciadeheridasquenocicatrizan.
Base bioqumica
Tres mecanismos bioqumicos principales estaran involucrados en la disfuncin endotelial, aunque posiblemente
haya algunos ms (figs. 2 y 3):

Fig. 2. Bases bioqumicas por las que la hiperglucemia induce disfuncin endotelial. Las tres vas por las que la
hiperglucemia altera la funcin endotelial y da paso al ulterior desarrollo ateroesclertico en la diabetes mellitus
tipo 2 se ilustran en la figura y son las siguientes: la de aldosa reductasa, la de la proteinacinasa C y la de la
glucacin irreversible de protenas de la pared vascular que induce modificaciones del potencial redox, aumento
en la produccin de endotelina y factores de crecimiento con disminucin en la sntesis de xido ntrico. AGE:
productos terminales de glucacin.

Fig. 3. Vas metablicas y bioqumicas por las que la hiperglucemia y la hiperinsulinemia inducen estrs oxidativo
y disfuncin endotelial en la diabetes mellitus tipo 2. Los dos hechos clave en el desarrollo y el mantenimiento de
la diabetes mellitus tipo 2, es decir, la hiperglucemia y la hiperinsulinemia, promueven diferentes mecanismos
bioqumicos y celulares, como los que se ilustran en la figura, lo que provoca estrs oxidativo en la pared
vascular y la consecuente disfuncin endotelial. ECV: enfermedad cardiovascular.
1. Glucacin: la formacin de AGE (productos terminales de glucacin) es consecuencia de la glucosilacin no
enzimtica de protenas especficas de la pared vascular por un exceso de glucosa. Los AGE modifican las
seales de transmisin celular en el endotelio, bloqueando parcialmente la accin de los receptores de superficie
y la expresin de genes especficos. El conjunto da como resultado una alteracin endotelial en su vertiente
endocrina, al tiempo que facilita la permeabilidad de la barrera unicelular para agentes proaterotrombticos.
Estas modificaciones bioqumicas conllevan un aumento de rigidez en la pared arterial como consecuencia de la
penetracin hacia la ntima y la muscular media de agentes proateromatosos, como el colesterol unido a
lipoprotenas de baja densidad (cLDL), los radicales libres, las citocinas proinflamatorias y los macrfagos, todos
los cuales son elementos constitutivos bsicos de la placa de ateroma.
2. Polioles: una va alternativa de metabolizacin de la glucosa es la de la aldosa reductasa, que genera sorbitol.
La presencia de este metabolito en las clulas endoteliales induce una reduccin en la produccin de ATP-asa
dependiente de Na y K, perdindose el potencial redox.
3. Diacilglicerol-proteincinasa C: el exceso de glucosa aumenta los valores intracelulares de diacilglicerol que, a
su vez, potencia la accin de la proteincinasa C. Bajo estas condiciones bioqumicas disminuye la accin de la
ATP-asa y las de los genes endoteliales especficos. Esto da como resultado inmediato una prdida en la
produccin de NO y de otras prostaciclinas vasodilatadoras, potencindose, por el contrario, la secrecin de
sustancias vasoconstrictoras e hiperproliferativas, como la endotelina y la angiotensina II.
Hay otros factores que suelen estar presentes en la DM y que en mayor o menor medida contribuyen a la
alteracin endotelial. Entre stos cabra sealar la autooxidacin de la glucosa y del cLDL, el incremento de la
mieloperoxidasa activada por la proteincinasa C, y el aumento de radicales libres, circunstancias todas tendentes
hacia una disminucin de la produccin de NO endotelial.

METABOLISMO HIDROCARBONADO
Con esta visin global podemos entrar a referirnos a la gnesis de la diabetesmellitus tipo-2 a partir de un
mecanismo bioqumico de su etiopatogenia. Dada la actividad dinmica de este proceso, con un fondo
funcional impactante, se requiere tener en cuenta algunos detalles bsicos de la normalidad metablica de
los carbohidratos, al igual que el desarrollo de la Diabetes mellitus tipo 1.
Para obtener la energa a partir de los carbohidratos, se requiere no slo glucosa y O2, este proceso
necesita, adems, otros elementos que nunca se tienen en cuenta, como son, por una parte, las enzimas
indispensables para catalizar las reacciones del O2 con la glucosa. Estas enzimas estn integradas por
aminocidos, por lo que se requiere un adecuado suministro de protenas. Igualmente, deben suministrarse
elementos activadores de estas enzimas, las denominadas coenzimas, que no son otra cosa que las
vitaminas del complejo B (B1, B2, nicotinamida, B6, coenzima-A o cido pantotnico, B12, etc) y algunos
minerales: Fe, Mg, P, selenio, etc. (2,13), componentes estos encontrados en las verduras, hortalizas y frutas.
As que con la participacin de estos elementos, una mol-gramo de glucosa al reaccionar con el O2 debe
producir, por va anaerobia (glucoltica) y aerobia (ciclo de Krebs) 38 mol de ATP para realizar las diversas
actividades funcionales del organismo. De presentarse un factor de riesgo que est interfiriendo este
proceso, no se van a obtener las 38 mol de ATP requeridas, para generar, en su lugar, los radicales libres
(RL), causantes de las enfermedades no transmisibles. Esto es, que en el desarrollo de este intrincado
proceso va a presentarse una baja produccin energtica, de todo ese desenlace patolgico no transmisible.
Normalmente, al ingerir un exceso de alimentos ricos en energa, bsicamente carbohidratos, se estimula la
secrecin de insulina por las clulas beta del pncreas, cuya funcin es almacenar el exceso de esas
sustancias energticas: carbohidratos, grasas y protenas. Referente a los primeros, estos se almacenan en
forma de glucgeno en el hgado y msculos y una parte como grasa en el tejido adiposo. Este mecanismo
conduce, en la persona sedentaria, con escasa actividad fsica, al sobrepeso y la obesidad (13,14).
Al pasar a la sangre, la glucosa generada por el hgado, es llevada a las clulas beta del pncreas, guiada
por una molcula proteica transportadora de glucosa, la GLUT-2, existente en el msculo y tejido adiposo.
Esta glucosa va a inducir al gen de la insulina en el ADN nuclear a transcribir el ARN mensajero (ARNm) de
la hormona, para que ordene al ribosoma armar la molcula de insulina con las molculas de aminocidos
llevados por el ARN de transferencia (ARNt). Ya armada en el ribosoma la preproinsulina, ella pasa al retculo
endoplasmtico rugoso, para convertirse en proinsulina, que al ser trasladada al aparato de Golgi, es
convertida en insulina. Seguidamente esta insulina se va a almacenar en forma de grnulos en vesculas, de
las que son liberadas por el estmulo del aumento de la glicemia.
Esta insulina liberada capta la glucosa sangunea para llevarla a los receptores de la membrana. All la
hormona con la glucosa se adhiere, para activarla, a una protena receptora que sobresale de los poros de la
membrana y as facilitarle su difusin facilitada al interior de la clula. La protena receptora o simplemente
receptor, activado por la insulina, va a ser la encargada de inducir la glucosa al interior de la clula. Esta

protena receptora es un tetrmero formado por cuatro subunidades, dos alfa y dos beta, unidas por enlaces
disulfuro de cistina (13).

Las unidades alfa se encuentran extracelularmente y son las encargadas de adosar la insulina. Las
subunidades beta, una es transmembranosa y la otra ya intracitoplasmtica. Al adosarse la insulina a la
subunidad alfa (13-15), el receptor se activa dando lugar a una serie de cambios que permiten la
transcripcin en el receptor de la seal de la insulina y el comienzo de los diversos cambios metablicos que
cumplen la funcin de la hormona. Activacin esta que se logra a travs de una fosforilacin con la que se
convierte en una enzima con actividad proteinquinasa, efecto que, a su vez, se transmite a otras enzimas
citoplasmticas.
La fosforilacin energizante procede de una molcula de ATP. Esa actividad proteinquinasa determina la
ampliacin de los poros de la membrana celular y un movimiento ondulatorio del receptor de fuera hacia el
interior de la clula, a travs de la membrana celular, transportando, de esa manera, la glucosa sin la
participacin de la insulina, hasta llegar al interior de la clula. Movimiento este que contina, a travs del
citoplasma, hasta la mitocondria. La insulina ejerce, de esa manera
indirecta, el transporte deseado.
Esto indica que la insulina llega slo hasta su contacto extracelular con los receptores. Al llegar la glucosa al
interior de la clula, a travs de ese movimiento ondulatorio de los receptores, tiene lugar su energizacin por
dos fosfatos altamente energticos de dos molculas de ATP (15). De esta manera, la molcula de glucosa
se fraccuina en dos molculas de tres C, a travs de diez reacciones, en ausencia de O2 en el citoplasma
(13).
Se forman as dos molculas de cido pirvico con cuatro de ATP, pero al haber sido gastadas dos en su
formacin, solo se tienen dos de ganancia por va glucoltica o anaerobia. Al tiempo, en la subunidad beta
intracitoplasmtica surge, por fosforilacin de esa subunidad, una protena llamada sustrato insulino-receptor1 (IRS-1). Al fosforilarse esta protena por una molcula de ATP, se da inicio a una secuencia sucesiva de
fosforilacin y defosforilacin que, en consecuencia, va a presentar accin semejante a la de la insulina,
utilizando las protenas (GLUT-1 y GLUT-4), transportadoras de los dos cidos pirvico, hasta llevarlos a la
mitocondria. (14, 15)

En este organelo los espera el O2, las enzimas y las coenzimas (vitaminas del complejo B y minerales) para
catalizar las reacciones. All en la matriz de la mitocondria, los dos cidos pirvico reaccionan con el O2,
mediante la accin enzimtica activada por la vitamina B1, B2, nicotinamida y la coenzima-A, para dar lugar a
dos molculas de acetilcoenzima-A, 4H y 2CO2. Este ltimo sale de la clula.
El siguiente paso lo da la degradacin oxidativa de la acetl-CoA a travs de una secuencia sucesiva y
coordinada de reacciones denominada ciclo del cido ctrico o tricarboxlico o ms comnmente ciclo de
Krebs, en la que la porcin acetil, desarrollando la fase oxidativa, termina degradndose en dixido de
carbono y 16H, que por fosforilacin oxidativa, estos ltimos van a dar lugar a 36 molculas de ATP, ms las
dos surgidas directamente en el ciclo de Krebs y las dos obtenidas por va anaerobia en la formacin de los
dos piruvatos en el citoplasma,, va a dar un total de 38 molculas de ATP por mol-gramo de glucosa (2,13).
PROCESO BIOQUMICO DE LA DIABETES TIPO-2:
Conocido ya el proceso normal del metabolismo de la glucosa, para a travs de un complejo proceso
metablico, generar las 38 molculas energticas de ATP en la mitocondria, as como la gnesis y funcin de
la insulina, como ya se explic anteriormente. La diabetes-1 se integra al conjunto de factores de riesgo de
origen externo o ambiental, dependientes muchos del estilo de vida: hbitos nutricionales inadecuados,
sobrepeso, obesidad, tabaquismo, alcoholismo, agrotxicos, transgnicos, minerales pesados (mercurio,
cianuro, arsnico, plomo), radiacin, la angustia, el estrs, la inseguridad, la contaminacin industrial,
residuos del transporte (5), etc, etc.
Todos estos factores, salvo la radiacin, actan a nivel de la mitocondria, interrumpiendo parcialmente, con
variable intensidad, la generacin de molculas energticas de ATP. Esta deplecin energtica, da lugar a
una insuficiencia inmunolgica generadora de un estrs oxidativo, con ruptura del equilibrio funcional del
tejido, lo que va a determinar un proceso inflamatorio crnico sistmico con alteracin de la permeabilidad de
la membrana celular y vascular. Se trata de un complejo proceso debido a la gran cantidad de elementos que
en l participan, apareciendo un discreto edema extra e intracelular sistmico, poco evidente, pero que
determina una piel grasosa, brillante, sobre todo en la cara y cuero cabelludo por extravasacin lipdica, con
cada del cabello (calvicie) y vellos, as como una serie de reacciones celulares que constituyen la
inflamacin crnica sistmica inespecfica (ICSI) (2).
De este proceso participan dos grupos celulares: las inmunitarias y las inflamatorias, como ya se indic. En el
curso de esta inflamacin crnica sistmica inespecfica (ICSI) se eliminan muchas sustancias
interrelacionadas: radicales libres (RL), factor de activacin plaquetaria (PAF), citoquinas fibrognicas (TNF,
IFN-y e interleucinas), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) generador de la multiplicacin
de las clulas musculares lisas de la pared de las arterias, reduciendo la luz de las mismas (origen de
microangiopatas), endotelina y tromboxano (ambos hipertensores), prostaglandinas, etc. Es conveniente
recordar que las citoquinas liberadas por los macrfagos, juegan papel importante en la reduccin de la
secrecin de serotonina, deprimiendo as la actividad del hipocampo, lugar del cerebro donde se regulan las
emociones y se guarda lo aprendido (memoria), induciendo, de esa manera, a la ansiedad, al estrs, a
la depresin y a la prdida de memoria (2).
De estos elementos, los radicales libres (RL) son agentes oxidantes muy reactivos, lesionan de manera
indiscriminada las diferentes estructuras biolgicas de las clulas, por accin en cadena (peroxidacin).
Cuando los sistemas defensivos son desbordados por una alta liberacin de radicales libres (RL) exgenos
(anin superxido y perxido de hidrgeno), que por exceso reaccionan entre s (reaccin de Haber WeissFenton) se va a generar el radical libre exgeno, el radical hidroxilo (OH), el ms agresivo de los radicales
libres (RL). Este RL es el causante de las enfermedades no transmisibles y, contra el cual, se dice que no

existe mecanismo defensivo. Cosa que al parecer no es cierta, por cuanto el organismo sintetiza su propia
enzima defensiva, un potente antioxidante, la lisozima, pero ella tambin reduce su sntesis por accin de
los factores de riesgo.
Al presentarse un descenso en los niveles energticos de ATP por cualquiera de los factores
de riesgo mencionados, se va a incrementar sistemticamente una gran liberacin de los RL, estos, por
oxidacin, van a dar lugar a cualquiera de las enfermedades no transmisibles. Como hemos visto, la llamada
resistencia a la insulina en que se sustenta la diabetes-2, puede deberse a un defecto funcional en tres sitios
estratgicos:
1- Defectos a nivel del prerreceptor. All el RL (OH) rompe los enlaces disulfuro de cistina que unen las dos
cadenas de la insulina, perdiendo sta su actividad, al igual que sucede con los corticoides, en la que se
reduce la insulina que debe adosarse a la glucosa. Por esta razn se presenta hiperglicemia, segn la
intensidad de la lesin y con o sin incremento de la insulina. Esta es frecuentemente conocida como diabetes
juvenil de inicio en la madurez (DJIM) (12), respuesta moderada a la insulina externa y puede haber algo
desobrepeso por discreto depsito de glucgeno en el hgado y msculos, y grasa en el tejido adiposo.
2- Defectos a nivel del receptor:
1.

Los pacientes obesos van a presentar clulas adiposas muy grandes repletas de grasa (13), por
lo que en ellas va a existir un menor nmero de receptores de insulina en la membrana celular y, por lo
tanto, con un menor transporte de glucosa al interior de la clula. De esa manera, va a haber un
incremento de la insulina y de la glicemia en el plasma.
2.
Defectos en el receptor extracelular y transmembranoso (subunidades alfa y beta), por ruptura de
los enlaces disulfuro de cistina por el radical hidroxilo (OH), que une dichas subunidades. Este ltimo
suceso inhibe el mecanismo ondulatorio cinasa que transporta la glucosa al interior de la clula. En
ambos existe una hiperglicemia e hiperinsulinemia, con sobrepeso y obesidad (16,17), con llegada a la
mitocondria de una menor cantidad de piruvatos, por lo que se reduce la generacin de molculas de ATP
y mayor liberacin de radicales libres (RL), con la consecuente agravacin y ampliacin del espectro de
las enfermedades no transmisibles.
3- Defectos a nivel postreceptor, esto es, en el citoplasma:
1.

Al llegar la glucosa a este sitio ella debe ser energizada por dos molculas de ATP para dar lugar,
a travs de diez reacciones, a los dos piruvatos. Pero puede suceder que la generacin de ATP por la
mitocondria, por alguna razn, se encuentra deprimida, a consecuencia, sea de anomalas en el pre y el
receptor o debida a los diversos factores de riesgo, con una mayor liberacin de radicales libres (RL), por
lo que se reduce la generacin de cido pirvico y, por lo tanto, de energa.
2.
Igualmente, se requiere una molcula de ATP para energizar una protena intracelular (subunidad
beta), para dar lugar al sustrato insulino-receptor-1 (IRS-1), que por la secuencia de fosforilacin y
defosforilacin debe inducir una accin cinasa de la actividad insulnica a las protenas transportadoras
GLUT-1 y GLUT-4, para as llevar los piruvatos hasta la mitocondria para su degradacin oxidativa y la
consecuente formacin de ATP (13,15).
Pero esa energa no est disponible lo insuficiente, por su escasa formacin en la mitocondria, para
responder a esta necesidad, por lo que la glucosa y la insulina se van reteniendo en el espacio vascular,
existiendo, a su vez, la obesidad. En este tercer nivel de lesin tambin existe hiperglicemia e
hiperinsulinemia, asociadas a obesidad (16,17), agravndose el cuadro por la ruptura de los enlaces disulfuro
de cistina ocasionada por el radical OH, la disminucin del nmero de receptores y la consecuente reduccin
en la generacin energtica de ATP y liberacin de ms radicales hidroxilo (OH).