UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN

SHAYENNE DE CASTRO SANTOS

DOENA DE CROHN:
Uma Abordagem Geral.

Orientadora: Shirley Ramos da R. Utiyama

CURITIBA
2011

SHAYENNE DE CASTRO SANTOS

DOENA DE CROHN:
Uma Abordagem Geral.

Monografia apresentada Ps-Graduao

em Anlises Clnicas, da Universidade
Federal do Paran, como requisito parcial
para obteno do Ttulo de Especialista em
Anlises Clnicas.
Orientadora: Shirley Ramos da R. Utiyama.

CURITIBA
2011

DOENA DE CROHN:
Uma Abordagem Geral.

SHAYENNE DE CASTRO SANTOS

Monografia defendida e aprovada, em 30 / 11 / 2011, pela banca examinadora:

_______________________________________
Professora Dr Shirley Ramos da R. Utiyama.
Orientadora

________________________________________
Professora MSc. Paola Rosa Luz
Banca examinadora

Dedico para pessoas mais importante da minha

vida: meu pai, minha me, meu irmo, minhas
avs, minhas tias, minha primas, meus amigos
e minha pet Nick.
Dedico, tambm, meu av (in memorian), meus
bisavs (in memorian), minha tia de corao (in
memorian) e minha outra pet Sasha (in
memorian). Saudades eternas.
Dedico esta monografia a todos aqueles que
contriburam de forma direta ou indireta para
concluso da mesma.

AGRADECIMENTO

Deus:
Pela minha existncia. Pela f e fora, que me ajudou a no desistir diante das
barreiras. Pela Lei da vida que mostra a sabedoria de fazer o bem, caridade e o
amor ao prximo.

Aos meus pais, Jnior e Eliane:

Que me deram a vida, que me ensinaram a fazer escolhas certas e que me
ajudaram com tudo para realizar o sonho ou atingir tal objetivo. A eles eu devo a
pessoa que me tornei, sou extremamente feliz e tenho muito orgulho por cham-los
de pai e me. Amo vocs.

Ao meu irmo, Caio:

Ao meu irmo pelo carinho e ateno que sempre teve comigo e considero um
amigo que sempre me apoiou em todos os momentos. Com meu orgulho de irm,
obrigada pela companhia, carinho e pelos conselhos.

A minha famlia:
Pelo carinho dispensados em todos os momentos que precisei. Que me incentivou e
que sempre me apoiaram com muito amor e compresso. Obrigada por tudo.

A orientadora, professora Shirley Ramos da R. Utiyama:

Orientao, ateno e incentivo com os quais me conduziu realizao deste
trabalho.
A Suzana e as meninas da biblioteca da UFPR HC:
Agradeo muito pela ajuda que precisava na elaborao de acordo das normas
ABNT.

Aos Amigos:
Obrigada por estarem na minha vida.

 exatamente disso que a vida feita, de momentos. Momentos que temos que
passar, sendo bons ou ruins, para o nosso aprendizado.
Nunca esquecendo do mais importante: nada nessa vida por acaso.
Absolutamente nada.
Por isso, temos que nos preocupar em fazer a nossa parte, da melhor forma
possvel.
A vida nem sempre segue a nossa vontade, mas ela perfeita naquilo que tem que
ser.
Chico Xavier

SUMRIO

LISTA DE FIGURAS..............................................................................................

LISTA DE ABREVIATURA E SIGLAS..................................................................

RESUMO................................................................................................................

ABSTRACT............................................................................................................

10

1 INTRODUO...................................................................................................

11

1.1 OBJETIVOS.....................................................................................................

14

1.1.1 Objetivo Geral..............................................................................................

14

1.1.2 Objetivos Especficos....................................................................................

14

1.2 METODOLOGIA...............................................................................................

14

2 REVISO DA LITERATURA.............................................................................

15

2.1 Epidemiologia...................................................................................................

15

2.2 Etiopatogenia....................................................................................................

17

2.2.1 Sistema Imunolgico.....................................................................................

18

2.2.2 Hereditariedade / Gentica............................................................................

21

2.2.3 Fator Ambiental.............................................................................................

25

a) Tabagismo..........................................................................................................

25

b) Dieta Alimentar...................................................................................................

26

c) Uso de Frmacos...............................................................................................

27

d) Infeco Bacteriana............................................................................................

27

2.3 Fisiopatologia...................................................................................................

29

2.4 Quadro Clnico e Sintomas...............................................................................

32

2.5 Complicao da Doena..................................................................................

34

2.6 Diagnstico.......................................................................................................

36

2.7 Tratamentos.....................................................................................................

39

3 CONCLUSES..................................................................................................

43

REFERNCIAS......................................................................................................

44

VI

LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1 -

INTERAO ENTRE OS VRIOS FATORES RESPONSVEIS PELO

DESENVOLVIMENTO DA DOENA DE CROHN.....................................18

FIGURA 2 -

REPRESENTAO ESQUEMTICA DO GENE E DA PROTENA

CARD15...........................................................................................22

FIGURA 3 -

MECANISMOS RESPONSVEIS PELA ATIVAO DO NF-b E SUAS

CONSEQUNCIAS A NVEL DA TRANCRIO GENTICA...................24

FIGURA 4 -

REPRESENTAO DE FALHA DA BARREIRA DA MUCOSA

DEVIDO RESPOSTA ANORMAL DA BACTRIA.....................29

FIGURA 5 -

COMPARAO ENTRE A FISIOPATOLOGIA DA DOENA DE

CROHN E RETOCOLITE ULCERATIVA.........................................32

FIGURA 6 -

ESTRATGIA DE TRATAMENTO...................................................42

a) Top-down
b) Step-up

VII

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AINE

- Anti-Inflamatrios No Esterides

APC

- Clulas Apresentadora de Antgeno

CARD15

- Caspase Recruitment Domain-Containing Protein 15

CDs

- Clulas Dentrticas

COX

- Ciclooxigenase

DC

- Doena de Crohn

DII

- Doena Inflamatria intestinal

IBD

- Inflammatory Bowel Disease

IFN-

- Interferon Gama

IL

- Interleucina

LRR

- Leucine Rich Repeat

MDP

-Muramildipeptdeo

MHC

- Complexo Maior de Histocompatibilidade

NF-K

- Fator Nuclear Kappa Beta

NOD

- Nucleotide Oligomerization Domain

RCU

- Retocolite Ulcerativa

SNPs

- Single Nucletide Polymorphisms

TGF-

- Fator de Crescimento de Transformao Beta

Th

- Linfcito T Auxiliador

TLR

- Receptores Toll-like

TNF

- Fator de Necrose Tumoral

VIII

RESUMO

A doena de Crohn (DC) uma doena inflamatria crnica da mucosa que se

estende por todas as camadas da parede intestinal, afetando-a de forma segmentar
e assimtrica. Os sintomas mais descritos da doena so clica abdominal, diarria,
vmitos, febre e perda de peso. A DC envolve tambm uma grande variedade de
sintomas sistmicos e extra-intestinais. Suas complicaes so caracterizadas pela
formao de ulceraes, fstulas, estenoses e granulomas, mas tambm pode
causar complicaes fora do trato gastrointestinal, tais como erupes na pele,
artrite e inflamao dos olhos. As manifestaes clnicas da doena geralmente
iniciam na idade adulta jovem, mas podem ocorrer em qualquer faixa etria. A DC
acomete ambos sexos, sendo que a relao mulher/homem varia entre 1-1,8 mulher
: 1 homem. Os primeiros estudos mostraram que descendentes de judeus e brancos
de origem norte europia ou anglo-saxnica eram mais afetados na doena. No
entanto, atualmente cresce o nmero de casos, no somente em brancos, mas
tambm em negros, hispnicos e asiticos. A incidncia da DC no Brasil e no mundo
aumentou nos ltimos anos. Devido a sua etiologia desconhecida, tm-se teorias
envolvendo infeces bacterianas, fatores imunolgicas, gentica, distrbios
psicolgicos, dietas nutricionais, alergia gastrointestinal e fatores ambientais.
Sugere-se que indivduos geneticamente predispostos apresentam resposta
imunolgica inadequada na mucosa intestinal frente a diferentes estmulos
ambientais. Apesar das inmeras pesquisas que buscam esclarecer sua etiologia, a
DC permanece ainda como uma entidade clnica sem causa definida.
Palavras-chave: Doena de Crohn; Epidemiologia; Etiopatogenia; Patologia;
Sintoma; Tratamento.

IX

ABSTRACT

Cronhs Disease (CD) is a chronic inflammatory disease of the mucous that occurs
by all layers of intestinal wall, affecting them segmentar and asymmetrically. The
described symptoms of the disease are abdominal cramps, diarrhea, vomiting, fever
and weight loss. The CD also involves a variety of systemic and extraintestinal
symptoms. Its complications are characterized by the formation of ulcers, fistulas,
stenosis and granulomas, but can also cause complications outside the
gastrointestinal tract such as skin rashes, arthritis and eye inflammation. The clinical
manifestations of the disease usually begin in early adulthood but can occur at any
age. The CD affects both genders, and the female/male ratio ranges from 1 to 1.8
female: 1 male. The first studies showed that the descendants of Jews and whites of
North European or Anglo-Saxon were more affected in the disease. However,
nowadays there are a growing number of cases, not only in whites but also in blacks,
Hispanics and Asians. The incidence of CD in Brazil and the world has increased in
recent years. Due to its unknown etiology, there are theories involving bacterial
infections, immune factors, genetic, psychological disorders, nutritional diets,
gastrointestinal allergy and environmental factors. It has been suggested that
genetically predisposed individuals have inadequate immune response in the
intestinal mucosa against different environmental stimuli. Despite innumerous studies
seeking to clarify its etiology, CD remains as a clinical entity of unknown cause.
Keywords: Crohns Disease, Epidemiology, Etiology, Pathology, Symptoms,
Treatment.

11

1 INTRODUO

A doena de Crohn (DC) uma doena crnica de etiologia desconhecida

que, juntamente com a retocolite ulcerativa (RCU), tambm conhecida como colite
ulcerativa, classificada na categoria de doena inflamatria intestinal (DII).
O primeiro caso de DII publicado na literatura mdica ocorreu em 1761, e foi
descrito pelo italiano Giovanni Battista Morgagni (1682-1771), que relatou o caso de
um paciente 20 anos, do sexo masculino, com enterocolite granulomatosa fatal
(DICKINSON e GODDEN, 1964; KIRSNER, 1995; POLI, 2007; NUNES, 2009).
Desde ento, foram numerosas as publicaes relatando casos de doena
inflamatria idioptica.
A retocolite ulcerativa foi descrita pela primeira vez em 1859, pelo mdico
patologista Samuel Wilks, em Londres. Este publicou o relatrio de autpsia de uma
mulher de 42 anos, que morreu aps vrios meses de manifestaes de diarria e
febre, no qual demonstrou o envolvimento do clon e do reto por uma inflamao
ulcerativa. Outro caso de doena inflamatria intestinal foi relatado por C. Combe e
W. Saundres, caracterizando um homem com longa histria de queixas de dores
abdominais, cuja autpsia demonstrou um leo inflamado, espessado e com
estenoses. So inmeros os casos da DII, porm nem sempre os autores
diferenciam da RCU (WILKS, 1859; DICKINSON e GODDEN, 1964; KIRSNER, 1995
e 1996; POLI, 2007; NUNES, 2009; RIBEIRO, 2009).
Em 1932, Burrill Bernard Crohn, Leon Ginzburg e Gordon Oppenheimer
descreveram a Ilete terminal. Nesta publicao os detalhes clnicos e patolgicos da
doena inflamatria foram observados. Estas afetam principalmente os jovens
adultos e se manifestam por uma inflamao crnica ou subaguda, necrotizante e
cicatrizante, com ulceraes, fstulas e estenoses (KOTZE, PAROLIN E KOTZE PG,
2001; MISZPUTEN e CUTAIT, 2003; COELHO, 2005; MERKLE, 2007; BAPTISTA,
2008; MYRELID, 2009; KOTZE L e KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG E
KOTZE LR, 2011).
Erick Brooke, em 1954, considerou que os aspectos patolgicos da doena
gastrointestinal descrita por Crohn seriam diferentes daqueles encontrados na RCU,
separando claramente as duas doenas. Porm, essa teoria no foi aceita.

12

Em 1959, o cirurgio H. E. Lockhart-Mummery destacou a importncia de se

conhecer os aspectos patolgicos tpicos da DC e da RCU separadamente. Este
descreveu as alteraes habituais nas vrias fases das doenas, os aspectos
histolgicos da mucosa intestinal, formao de lceras e pseudoplipos, entre
outros, e defendeu que a Ilete terminal / DC deveria ser claramente separada da
RCU. A partir dessa data, com base no estudo macroscpico e microscpio
detalhado, as duas doenas estavam definitivamente individualizadas e assumidas
como patologias distintas (DICKINSON e GODDEN, 1964; KIRSNER, 1995 e 1996;
NUNES, 2009).
Define-se doena de Crohn como uma doena inflamatria crnica da
mucosa, que se estende por todas as camadas da parede intestinal (transmural),
afetando-a de forma segmentar e assimtrica (leses salteadas). Esta
caracterizada pela formao de ulceraes, fstulas, estenoses e granulomas, e
evolui caracteristicamente por perodos de agravamento e remisso. tambm
conhecida como Colite Granulomatosa e Enterite Regional, e pode afetar qualquer
parte do trato gastrointestinal, a partir da boca at nus, porm, atinge geralmente o
leo e o clon. Pode envolver, tambm, os linfonodos regionais e o mesentrio.
Diferente da DC, a RCU afeta apenas a camada mucosa e submucosa, de modo
contnuo, e atinge somente o clon e o reto (STEINWURZ, 1999; KOTZE, PAROLIN
e KOTZE PG, 2001; MERKLE, 2007; BAPTISTA, 2008; SOUZA, BELASCO E
NASCIMENTO, 2008; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).
A DC envolve ainda uma grande variedade de sintomas sistmicos e extraintestinais. Os sintomas mais relatados na doena inflamatria do intestino so
clica abdominal, diarria (que pode ser sanguinolenta), vmitos, febre ou perda de
peso. Esta tambm pode causar complicaes fora do trato gastrointestinal, tais
como erupes na pele, artrite e inflamao dos olhos (KOTZE, PAROLIN e KOTZE
PG, 2001; SOUZA et al., 2002; MISZPUTEN e CUTAIT, 2003; COELHO, 2005;
MERKLE, 2007; MYRELID, 2009; NUNES, 2009; RIBEIRO, 2009; KOTZE L e
KOTZE PG, 2010 ).
As manifestaes clnicas da doena geralmente iniciam na idade adulta
jovem, entre segunda e terceira dcadas de vida, ou tardiamente, num segundo pico
entre quinta e sexta dcadas de vida. Porm esta pode ocorrer em qualquer faixa
etria. A doena afeta ambos sexos, sendo que a relao mulher/homem varia entre
1-1,8 mulher : 1 homem.

13

Desde o seu reconhecimento nos primeiros estudos, demostrou-se que

judeus e brancos de origem norte europia ou anglo-saxnica eram os mais
afetados. No entanto, atualmente cresce nmero de casos da doena, no somente
em brancos, mas tambm em negros, hispnicos e asiticos. As taxas de
prevalncia entre os hispnico e asiticos so inferiores s dos brancos e negros
(POLI, 2007; BAPTISTA, 2008; MYRELID, 2009; WGO, 2009). Cresce ainda a
incidncia no Brasil e no mundo.
Com o reconhecimento de maior nmero de casos, o interesse pela DC
direcionou-se no apenas para a clnica, mas tambm para as complicaes,
estratgias teraputicas e busca de critrios de diagnstico Devido sua etiologia
desconhecida,

surgiram

imunolgicos,

gentica,

teorias

envolvendo

distrbios

infeces

psicolgicos,

dietas

bacterianas,

fatores

nutricionais,

alergia

gastrointestinal e fatores ambientais (SANTOS JR, 1999; SOUZA et al., 2002;

RIBEIRO, 2009; KOTZE L e KOTZE PG, 2010 ; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR,
2011). Apesar das inmeras pesquisas que vm sendo realizadas e que procuram
esclarecer sua etiologia, tanto a DC como RCU permanecem entidades clnicas
ainda sem causa definida.
As opes de tratamentos e medicamentos disponveis atualmente so
restritas para reduzir a inflamao, controlar os sintomas, manter a qualidade de
vida e prevenir a recada, mas no curam a doena.

14

1.1 OBJETIVOS

1.1.1 Objetivo Geral

Realizar uma ampla reviso da literatura sobre Doena Crohn.

1.1.2 Objetivos Especficos

- Fornecer aos acadmicos e profissionais de sade informaes atuais
sobre Doena Crohn;
- Conhecer e discutir as possveis etiologias da DC, os sintomas e as
complicaes da doena;
- Entender as estratgias teraputicas da DC para a melhoria na qualidade
de vida dos pacientes.

1.2 METODOLOGIA

Levantamento da literatura nacional e internacional nas bases de dados,

com obteno de artigos originais e artigos de reviso. Consultas em teses,
dissertaes e livros disponveis no acervo da UFPR.
Os seguintes termos de pesquisa (palavras-chaves) foram utilizados em
vrias

combinaes:

Doena

Crohn,

Diagnstico, Sintomas e Tratamentos.

Epidemiologia,

Fatores

Etiolgicos,

15

2 REVISO BIBIOGRFICA

2.1 Epidemiologia

As manifestaes clnicas da DC geralmente iniciam na idade adulta jovem,

entre a segunda e terceira dcadas de vida, ou tardiamente, em um segundo pico
entre a quinta e sexta dcadas de vida, embora possa ocorrer em qualquer faixa
etria. Alguns autores mostram que a doena comea a partir dos 15 anos, sendo
que o maior pico fica prximo dos 25 anos (SOUZA et al., 2002; POLI, 2007;
BAPTISTA, 2008; SOUZA, BELASCO E NASCIMENTO, 2008). Outros afirmam
haver maior incidncia da doena na faixa etria entre 30 a 40 anos de idade e
menos frequentemente dos 60 a 70 anos (POLI, 2007; SALVIANO, BURGOS e
SANTOS, 2007; MYRELID, 2009). Estudos recentes evidenciam que a incidncia da
DC vem aumentando de forma lenta e progressiva, principalmente quando a
avaliao realizada sobre a populao infantil. Estes demonstram que a doena,
que raramente inicia antes dos 10 anos, em geral comea entre os 12 e 18 anos de
idade, o que faz com que seu maior pico de incidncia fique ao redor dos 20 anos
(SANTOS JR, 1999; POLI, 2007; WGO, 2009).
Por sua vez, um estudo voltado especificamente para populao peditrica
com DC mostrou que 17% dos pacientes tm idade inferior a 10 anos, ocorrendo de
4 a 7 novos casos por 100.000 habitantes/ano no mundo (SANTOS JR, 1999; WGO,
2009).
A DC afeta ambos sexos, sendo que a relao mulher/homem pode variar
na mdia entre 1-1,8 mulher:1 homem. H controvrsias sobre a influncia do sexo
na incidncia da doena. Alguns autores afirmam como sendo igual para ambos os
sexos; enquanto outros mostram preponderncia do sexo masculino sobre o
feminino (SOUZA, BELASCO E NASCIMENTO, 2008; VICTORIA, SASSAKI e
NUNES, 2009), e outros ainda, preponderncia do sexo feminino (SANTOS JR,
1999; POLI, 2007; BAPTISTA, 2008; RIBEIRO, 2009). Observa-se que os dados da
prevalncia em relao ao sexo variam de acordo com a regio estudada.
Desde o reconhecimento da doena, os primeiros estudos mostraram que
pessoas de origem judaica e brancos de origem norte europia ou anglo-saxnica
eram os mais afetados (POLI, 2007). No entanto, hoje cresce o nmero de casos de

16

DC nos grupos tnicos, no somente em brancos, mas tambm negros, hispnicos e

asiticos. Mundialmente, as taxas de prevalncia entre os hispnicos e asiticos so
inferiores s dos brancos e negros (SANTOS JR, 1999; POLI, 2007; BAPTISTA,
2008; MYRELID, 2009; VICTORIA, SASSAKI e NUNES, 2009).
No Brasil, em uma pesquisa recente em relao raa e grupo tnico na
DC, Poli (2007) demonstrou que pessoas de raa branca e parda tm maior
incidncia do que na raa negra, amarela e indgena. E na origem tnica, Poli (2007)
mostrou que indivduos de origem europia tm maior prevalncia do que africanos,
mista africana e europia, indgena, latina e oriental.
A prevalncia e a incidncia variam de acordo com a rea geogrfica. Os
maiores ndice de casos de DC so observados na Europa ocidental e do norte,
assim como na Amrica do Norte. ndices moderados so registrados no Oriente
Mdio, Austrlia e Nova Zelndia, enquanto os mais baixos so registrados na
frica, Amrica do Sul e sia. A taxa de incidncia da DC a nvel mundial de 0,1 a
16 por 100.000 habitantes / ano.
A prevalncia da DC na Amrica do Norte varia de 26 a 198,5 por 100.000
habitantes, sendo a incidncia de 3,1 a 14,6 casos por 100.000 habitantes / ano. A
incidncia maior no Canad. Na Europa, a prevalncia de 8,3 a 214 por 100.000
habitantes e a incidncia de 0,7 a 9,8 casos por 100.000 habitantes / ano, sendo as
mais altas incidncia e prevalncia nos pases nrdicos (Dinamarca, Finlndia,
Islndia, Noruega e Sucia) (POLI, 2007; SOUZA, BELASCO E NASCIMENTO,
2008; MYRELID, 2009; RIBEIRO, 2009; VICTORIA, SASSAKI e NUNES, 2009;
WGO, 2009).
Enquanto os dados de prevalncia na frica, sia, Amrica do Sul, Nova
Zelndia e Austrlia so desconhecidos, a taxa de incidncia maior na Austrlia e
Nova Zelndia e mais baixa na Amrica do Sul, sia e frica. Alguns autores
afirmam que, mesmo que a DC tem sido considerada rara nos pases com baixa
incidncia, tem-se observado tendncia ao aumento do nmero de casos
diagnosticados nos ltimos anos, inclusive no Brasil (SOUZA et al., 2002; POLI,
2007;

SALVIANO,

BURGOS

SANTOS,

2007;

SOUZA,

BELASCO

NASCIMENTO, 2008; MYRELID, 2009; VICTORIA, SASSAKI e NUNES, 2009;

WGO, 2009).
Atualmente, estima-se que o mundo possui aproximadamente 4 milhes de
pessoas com DC, sendo as maiores taxas registradas na Europa, com 2,2 milhes

17

de pessoas afetadas, seguida de 1,4 milhes de pessoas afetadas nos Estados

Unidos (POLI, 2007; SOUZA, BELASCO E NASCIMENTO, 2008; MYRELID, 2009;
WGO, 2009). Porm, os casos da doena na populao em geral so difceis de
serem estabelecidos, especialmente pela dificuldade de diagnosticar a doena
inflamatria intestinal, considerando que as manifestaes clinicas da DC e RCU
so semelhantes.
A DC prevalece, tambm, em reas urbanas em relao s rurais e em
classes econmicas mais altas, em fumantes e familiares de primeiro grau de
indivduos acometidos (SOUZA et al., 2002; MERKLE, 2007; RIBEIRO, 2009;
VICTORIA, SASSAKI e NUNES, 2009; KOTZE L e KOTZE PG, 2010; KOTZE L,
KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).

2.2 Etiopatogenia

Devido a etiologia desconhecida da DC, surgiram teorias envolvendo

infeces bacterianas, fatores imunolgicos, gentica, distrbios psicolgicos, dietas
nutricionais, alergia gastrointestinal e fatores ambientais (Figura 1).
A maioria dos autores sugere a participao de fatores genticos e
ambientais na DC, sendo que indivduos geneticamente predispostos apresentam
resposta imunolgica inadequada na mucosa intestinal frente a diferentes estmulos
ambientais (SANTOS JR, 1999; SARTOR, 2006; MERKLE, 2007; MISZPUTEN e
CUTAIT, 2003; MYRELID, 2009; RIBEIRO, 2009; WGO, 2009; KOTZE L e KOTZE
PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011; MALOY e POWRIE, 2011).

18

Figura 1- Interao entre os vrios fatores responsveis pelo desenvolvimento da DC. (Adaptado de
SARTOR, 2006.)

2.2.1 Sistema imunolgico

Diferentes autores sugerem que um antgeno inespecfico associado a

fatores ambientais e flora microbiana intestinal ativam uma resposta inflamatria e
imune desregulada, em indivduos geneticamente susceptveis ou no. Em um
segundo estgio, esta resposta se amplificaria, envolvendo macrfagos, linfcitos e
neutrfilos (GRIMM e DOE, 1996; MYRELID, 2009; SARTOR, 2009; WGO, 2009;
MALOY e POWRIE, 2011).
No se sabe se a ativao inicial dos mecanismos imunolgicos efetores
desencadeada por fatores extrnsecos ou intrnsecos, persistindo a dvida se o
sistema imune est respondendo a uma falha anormal na mucosa devido outra
anormalidade primria ou se a resposta imune inicial primariamente desregulada.
A quebra de barreira da mucosa por agentes infecciosos ou toxinas e a contnua
exposio a antgenos da dieta ou bactrias da luz intestinal perpetuam a cascata
inflamatria (GRIMM e DOE, 1996; SARTOR, 2006; RIBEIRO, 2009; WGO, 2009;
KOTZE L e KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011; MALOY e
POWRIE, 2011).

19

O equilbrio imunolgico baseia-se em grande parte no reconhecimento de

molculas associadas aos microorganismos, atravs de receptores do tipo Toll-like
receptor (TLR) e nucleotide oligomerization domain - domnio de oligomerizao
nucleotdea (NOD), presentes em clulas de defesa como macrfagos, neutrfilos,
linfcitos B e T, clulas de Paneth (clula excrina presente no intestino delgado) da
e clulas epiteliais intestinais existentes na mucosa intestinal. Dentre os receptores
da famlia NOD, destacam-se as protenas NOD-1 e NOD-2, que so capazes de
detectar componentes de bactrias Gram-positivas e Gram-negativas, sendo que,
uma vez alteradas, podem influenciar na fisiopatologia, caractersticas e evoluo
clnica da DC (GRIMM e DOE, 1996; CHO, 2001; SARTOR, 2006; RIBEIRO, 2009;
WGO, 2009; MALOY e POWRIE, 2011).
O sistema imune inato tem um importante papel no controle da invaso das
bactrias luminais e na preveno de respostas pr-inflamatrias de longa durao.
Qualquer falha nestes mecanismos pode resultar na origem da DC (KOTZE L e
KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).
A primeira linha de defesa representada por polimorfonucleares, moncitos
e macrfagos na mucosa intestinal. O macrfago a primeira clula a receber o
antgeno e o apresenta atravs

das molculas do complexo maior de

histocompatibilidade (MHC) para as clulas T CD4+. Os macrfagos ativados

produzem citocinas pr inflamatrias como fator de necrose tumoral alfa (TNF-) e
IL-12, induzindo a resposta Th1 da clula T CD4+.
Os linfcitos T CD4+ ativados podem se diferenciar em Th1 e Th2, que
diferem no tipo de citocinas liberadas e em suas funes. Clulas Th1 produzem
grandes quantidades de citocinas IL-2, TNF- e interferon (INF-) e perpetuam a
resposta inflamatria, enquanto as Th2 produzem citocinas como IL-4, IL-10 e TGF (fator de crescimento de transformao beta) que reduzem a inflamao.
A continuidade deste processo inflamatrio na mucosa intestinal leva
progresso da resposta Th1, caracterizada por aumento significativo de IL-2, INF- e
de citocinas inflamatrias (IL-1, IL-8 e TNF-). Nas leses crnicas, INF-
desempenha papel importante ao estimular o macrfago, que por sua vez ir
estimular a produo de TNF- (GRIMM e DOE, 1996; SARTOR, 2006; BAPTISTA,
2008; RIBEIRO, 2009; MALOY e POWRIE, 2011).
O TNF- um dos mediadores mais importantes nesta doena. produzido
por vrios tipos de clulas e tem entre outras funes, a produo de molculas de

20

adeso e citocinas inflamatrias, apoptose celular, recrutamento de neutrfilos para

os locais de inflamao, ativao da coagulao e induo da formao de
granulomas. Vrios estudos demonstraram um aumento do TNF- no soro, fezes e
mucosa intestinal de indivduos com DC. Um desequilbrio entre a secreo e a
inibio do TNF- poder estar implicado na patognese da doena. O bloqueio do
TNF- por anticorpos monoclonais (Infliximab) diminui as respostas Th1, sendo por
isso usado como uma forma de tratamento eficaz na DC moderada a severa, com
melhoras em termos clnicos e endoscpicos (GRIMM e DOE, 1996; CHO, 2001;
SARTOR, 2006; RIBEIRO, 2009; KOTZE L e KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE
PG e KOTZE LR, 2011; MALOY e POWRIE, 2011).
Na DC, os macrfagos e as clulas dentrticas (CDs) no s esto
aumentados em nmero, como tambm expressam de forma acentuada TLR2 e
TLR4, molculas co-estimuladoras e produzem mais citocinas pr-inflamatrias
como IL-12 e IL-6, com a consequente ativao de clulas Th1. Alm disso, as CDs
produzem menos IL-10, o que diminui as respostas reguladoras. As clulas de
Paneth tambm tm uma contribuio importante na resposta imune. Na DC, a
mutao do gene NOD-2 diminui a produo das defensinas por estas clulas, o que
reduz a resistncia contra os microorganismos entricos. As molculas de adeso,
como ICAM-1 e as integrinas, so essenciais para a migrao dos leuccitos para o
foco inflamatrio. A sua produo est aumentada na DC (GRIMM e DOE, 1996;
SARTOR, 2006; BAPTISTA, 2008; RIBEIRO, 2009; MALOY e POWRIE, 2011).
O sistema imune adaptativo tambm desempenha um papel essencial na
patognese da DC. A natureza das respostas imunitrias e o tipo de citocinas
produzidas esto sob o controle gentico e determinam as caractersticas do
processo inflamatrio. No sistema imune adaptativo, uma resposta exagerada das
clulas Th1 aos componentes da microflora intestinal contribui para a inflamao na
DC. Estas clulas, tm entre outras funes, o aumento da expresso de molculas
MHC-II nas clulas apresentadora de antgeno (APC), a ativao de clulas T
citotxicas (clulas T CD8+), ativao de macrfagos e a produo de IgG pelos
linfcitos B (GRIMM e DOE, 1996; SARTOR, 2006; RIBEIRO, 2009; MALOY e
POWRIE, 2011).
Alm desta resposta imunolgica de Th1, tem se dado ainda maior ateno
as citocinas IL-23 e IL-17. Estas citocinas esto aumentadas nos tecidos de
indivduos com DC. A IL-23, produzido pelas APC, tais como as clulas dentrticas e

21

macrfagos, estimula a produo de IL-17, TNF- e IL-6 pelas clulas Th17. A IL-17
tem uma potente atividade pr-inflamatria que induz a produo de citocinas que
aumentam as respostas Th1, quimiocinas e molculas de adeso pelas clulas
epiteliais, endoteliais e fibroblastos. Embora se considere que a DC seja mediada
por clulas Th1 devido aos elevados nveis de IL-12 e IFN- detectados, novos
achados sugerem que a IL-23 uma citocina chave na inflamao intestinal. Apesar
destes resultados, o papel das clulas Th1 no deve ser excludo, uma vez que a IL12/IFN- e a IL-23/IL-17 so vias paralelas na DC. No entanto, elas so mutuamente
exclusivas, uma vez que o IFN- suprime a IL-17 e vice-versa. Sendo assim, quer a
resposta Th1 quer o eixo IL-17/IL-23 devem ser considerados da maior importncia
para a patognese da DC (GRIMM e DOE, 1996; SARTOR, 2006; RIBEIRO, 2009;
MALOY e POWRIE, 2011).

2.2.2 Hereditariedade / Gentica

O histrico familiar positivo para a DII o fator mais importante considerando

o aspecto gentico. A ocorrncia da DC em vrios membros de uma mesma famlia
sugere uma predisposio gentica, principalmente entre irmos. Pesquisas relatam
que o risco de descendente de primeiro grau com DC ou de descendente judeu ter
DC na famlia 5 e 12 vezes superior, respectivamente, e isso est ainda associado
com probabilidade de ter doena mais grave e com idade mais precoce.
Demonstrou-se atravs dos estudos que gmeos monozigticos possuem maior
taxa de incidncia de DC que gmeos dizigticos (CHO, 2001; MYRELID, 2009;
RIBEIRO, 2009).
Atravs de dados como incidncia familiar e epidemiologia indica-se que, dependendo da constituio gentica, a mesma causa ambiental poderia desencadear
a DC. Esta outra possibilidade seria que em indivduos geneticamente predispostos
e com leso da mucosa intestinal desencadeada por agentes etiolgicos diferentes,
origina uma inflamao crnica e uma ativao contnua e excessiva das respostas
imunitrias, porque h uma incapacidade de remover as bactrias ou outro fator
ambiental e reparar os defeitos epiteliais. (CHO, 2001; RIBEIRO, 2009; KOTZE L e
KOTZE PG, 2s010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).

22

A descoberta do primeiro lcus ligado suscetibilidade para a DC contribuiu

para o importante avano do entendimento da base gentica da doena. O lcus de
suscetibilidade para DC, denominado IBD1 (Inflammatory Bowel Disease 1
Doena Inflamatria Intestinal 1), se localiza na regio pericentromrica do
cromossomo 16 (16q12). Posteriormente, foi descrita uma associao entre
mutaes no gene CARD15 (Caspase recruitment domain-containing protein 15 protena 15 do domnio de recrutamento da caspase), o qual codifica a protena
NOD-2 (nucleotide oligomerization domain 2 - domnio de oligomerizao
nucleotdea 2), com a ocorrncia de doenas inflamatrias intestinais, sendo este o
gene mais estudado na DC (CHO, 2001; SARTOR, 2006; BAPTISTA, 2008;
MYRELID, 2009; RIBEIRO, 2009; KOTZE L e KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE
PG e KOTZE LR, 2011; MALOY e POWRIE, 2011).
O gene CARD15 (Figura 2) contm 12 exons, incluindo o primeiro exon
como facultativo. Mais de 30 diferentes mutaes, espalhadas ao longo do gene
CARD15, foram identificadas. Entretanto, somente trs polimorfismos comuns em
pacientes com DC foram associados com um risco aumentado de desenvolvimento
da DC: SNP8 (R702W), SNP12 (G908R) e SNP13 (Leu1007insC), localizados no
exons 4, 8 e 11 respectivamente.
A protena CARD15 contm 1040 aminocidos e apresenta na sua estrutura
dois domnios de recrutamento da caspase na poro N-terminal, um domnio
central de ligao nucleotdica; e uma regio rica em repeties de leucina na
poro C-terminal (RRL) (leucine rich repeat - LRR). As protenas pertencentes
famlia NOD contm estrutura semelhante, como o CARD1 para NOD-1 (CHO, 2001;
SARTOR, 2006; BAPTISTA, 2008; RIBEIRO, 2009).

23

Figura 2 - Representao esquemtica do gene e da protena CARD15 (Adaptado de BAPTISTA,

2008)

O NOD-2/CARD15 um receptor de reconhecimento padro citoplasmtico

do sistema imune inato, cujo domnio LRR responsvel pelo reconhecimento
intracelular de produtos bacterianos, muramildipeptdeo (MDP), um derivado da
degradao de peptidoglicanos encontrado na parede celular de bactrias grampositivas e gram-negativas (CHO, 2001; SARTOR, 2006; BAPTISTA, 2008;
MYRELID, 2009; RIBEIRO, 2009; MALOY e POWRIE, 2011).
A protena CARD15 induz a apoptose e a ativao da via de sinalizao do
fator de transcrio nuclear kappa beta (NF-). A ativao do NF-B (Figura 3)
estimula a expresso de diversas molculas relevantes para a patognese da DC:
IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-23, TNF-, molculas de adeso e molculas coestimuladoras (CD40, CD80 e CD86) essenciais para a interao entre os vrios
elementos do sistema imunitrio, nomeadamente para ativao das clulas T. O NF desempenha funo importante na manuteno da homeostasia da mucosa e
tambm age como mediador nas respostas especficas a patgenos. um
importante fator de transcrio pr-inflamatrio induzindo a expresso de
mediadores como TNF ou IL-1 e outras citocinas pr-inflamatrias (IL-1, TNF-, IL-6,
IL-12; IL-18), antiinflamatrias (IL-10), quimiocinas (IL-8), molculas de adeso, as
defensinas, entre tantos outros mediadores inflamatrios. A protena CARD15
encontra-se nos macrfagos, neutrfilos, linfcitos B e T, clulas de Paneth e clulas
epiteliais intestinais. Em circunstncias normais, o MDP detectado na regio RRL
da protena NOD-2, induzindo a via de sinalizao para a ativao do fator NF-
(GRIMM e DOE, 1996; CHO, 2001; SARTOR, 2006; BAPTISTA, 2008; RIBEIRO,
2009; KOTZE L e KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011;
MALOY e POWRIE, 2011).

24

Figura 3 Mecanismos responsveis pela ativao do NF-B e suas consequncias a nvel da

transcrio gentica. (Adaptado de RIBEIRO, 2009)

Este achado demonstra a possvel origem do desequilbrio na resposta

imunolgica inata entre bactrias/ hospedeiro observado na DC, uma vez que a
protena NOD-2 tem por funo a ativao de uma resposta inflamatria moderada,
a partir do reconhecimento de um produto bacteriano especfico. As mutaes em
NOD-2 afetam a capacidade desta protena ativar adequadamente a expresso de
NF-, um fator necessrio para manter uma adequada homeostasia intestinal. Alm
disso, estes polimorfismos podem alterar a produo de defensinas e citocinas
(CHO, 2001; SARTOR, 2006; BAPTISTA, 2008; RIBEIRO, 2009; MYRELID, 2009;
MALOY e POWRIE, 2011).
Alm da descoberta da NDO-2/CARD15, descobriu-se novos lci associados
no s com a DC, mas tambm com a RCU. Estes genes tambm tm funes
importantes na regulao da imunidade inata, integridade da barreira epitelial,
eliminao microbiana e homeostase. Apesar desta descoberta ter sido um grande

25

avano no estudo da DC, no pode ser considerada como a causa especfica do seu
desenvolvimento pois estima-se que essas mutaes no gene NOD-2/CARD15
esto presentes em at 30% dos indivduos com DC (CHO, 2001; SARTOR, 2006;
POLI, 2007; BAPTISTA, 2008; MYRELID, 2009; RIBEIRO, 2009).

2.2.3 Fator Ambiental

Estudos de risco ambiental envolvem vrios fatores na DII. Dentre eles

incluem-se o tabagismo, o uso de frmacos anti-inflamatrios no esterides (AINE)
e outras drogas, dieta alimentar, estresse, alterao da permeabilidade intestinal e
infeco

microbiana.

Os

mecanismos

envolvidos

com

estes

fatores

que

desencadeiam o aparecimento ou reativam a doena, ainda no so bem

compreendidos.
Embora exista uma forte relao entre os fatores ambientais e a DC,
nenhum destes isoladamente capaz de determinar o seu desenvolvimento, sendo
tambm importante a susceptibilidade gentico para que a doena se manifeste
(KIRSNER, 1996; SARTOR, 2006; RIBEIRO, 2009; WGO, 2009; KOTZE L e KOTZE
PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).

a) Tabagismo

O tabagismo considerado o melhor exemplo da influncia do fator

ambiental no desenvolvimento da DC. O consumo de tabaco aumenta o risco de
desenvolver DC, as complicaes como estenoses ou fstulas, a frequncia dos
surtos da doena, a necessidade de cirurgia e consumo de corticides e
imunossupressores. Por sua vez, a descontinuao do mesmo propicia melhoras
significativas (SARTOR, 2006; POLI, 2007; RIBEIRO, 2009; WGO, 2009; KOTZE L e
KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).
Alguns autores acreditam que a ao da nicotina do tabaco seja a de
promover supresso da imunidade, interferindo na formao de subprodutos da
degradao do cido araquidnico, cujos metablitos esto altamente envolvidos na

26

atividade das doenas intestinais inflamatrias (SANTOS JR,1999; SARTOR, 2006;

MYRELID, 2009; KOTZE, KOTZE e KOTZE LR, 2011).
Outros autores afirmam que a nicotina afeta a imunidade humoral e celular,
podendo ou no estimular a produo exagerada de clulas Th1 que produzem as
citocinas que perpetuam a resposta inflamatria (TNF-, IL-2 e INF-). Alm disso,
nicotina tem um efeito inibitrio nas clulas Th2, que predominam na RCU, na qual
se observa um efeito protetor para essa doena (SANTOS JR,1999; SARTOR, 2006;
RIBEIRO, 2009).
No entanto, poucos autores acreditam que a nicotina poderia causar uma
diminuio da produo de IgA, a capacidade de fagocitose pelos macrfagos e os
mecanismos anti-oxidantes. Tambm, diminuindo a capacidade de vasodilatao
dos vasos inflamados, originando uma isquemia e perpetuao da fibrose e
ulcerao; e, por ltimo, aumenta o potencial trombtico associado com a leso
vascular, contribuindo desta forma para a patognese da DC. Porm, nem todos os
estudos so considerados aceitos em relao aos efeitos do tabaco no
desenvolvimento da DC (KIRSNER, 1996; SARTOR, 2006; RIBEIRO, 2009).

b) Dieta alimentar

A participao crescente na dieta do homem de alimentos industrializados

contendo aditivos e preparados qumicos diversos; o consumo excessivo de carboidratos refinados, gorduras poli-saturadas, a baixa ingesto de fibras e de leite; o
desmame precoce, e a presena de pesticidas em alimentos vegetais, associados a
microorganismos, poderiam justificar o aumento da incidncia da DC nos ltimos
anos (KIRSNER, 1996; SANTOS JR, 1999; MYRELID, 2009; RIBEIRO, 2009; WGO,
2009; KOTZE L e KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).
Embora no existam, ainda, evidncias experimentais que comprovem a
influncia de fatores dietticos na etiologia da DC, sugere-se que determinados
antgenos da dieta possam ser impropriamente absorvidos devido a algum defeito na
permeabilidade das clulas da mucosa, ou que ocorra um aumento da
permeabilidade intestinal a macromolculas e a alguns acares no-absorvveis em
pacientes com DC e seus familiares (SARTOR, 2006; RIBEIRO, 2009).

27

Alguns autores acreditam que o aumento da tendncia de DC nos pases

considerados com baixa taxa de incidncia, como sia, poderia ser causada pela
adaptao aos hbitos alimentares ocidentais (MYRELID, 2009; RIBEIRO, 2009;
WGO, 2009).

c) Uso de frmacos

Outros agentes ambientais, como os frmacos, tambm tem sido estudados

visando estabelecer uma relao com a DC. As drogas antiinflamatrias noesterides (AINES) e os contraceptivos orais so os mais comentados como a causa
de DC (SANTOS JR., 1999; SARTOR, 2006; RIBEIRO, 2009; KOTZE L e KOTZE
PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).
As mulheres que tomam contraceptivos orais tm um risco duas vezes
superior de desenvolver DC, embora no se encontre provada essa evidncia
(SARTOR, 2006; MYRELID, 2009).
Em relao aos antiinflamatrios no-esterides (AINES), essas drogas
inibem as prostaglandinas que regulam sua funo no processo inflamatrio e
podem causar atividade de DII. interessante notar que os outros medicamentos de
inibidores seletivos da ciclooxigenase 2 (COX 2), que tambm diminuem ou inibem a
sntese de prostaglandinas pelo intestino, podem provocar a DC (SARTOR, 2006;
RIBEIRO, 2009; KOTZE L e KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR,
2011).

d) Infeces bacterianas

Uma das hipteses etiolgicas para o desenvolvimento da DC considera que

esta causada pela infeco persistente por um microorganismo especfico. Vrios
agentes

patognicos

tais

como

Chlamydia

trachomatis,

Mycobacterium

paratuberculosis, Escherichia Coli, Listeria spp, Yersinia spp, Clostridium septicum,

Helicobacter

pyroli,

Saccharomyces

cerevisiae,

Pseudomonas

maltophilia,

Mycobacterium Kansasii, tm sido apontados como possveis causas (SARTOR,

2006; MYRELID, 2009; RIBEIRO, 2009; WGO, 2009; KOTZE L e KOTZE PG, 2010;

28

KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011; HEIBL e KNOFLACH, 2011). No entanto,

ainda existe muita controvrsia nesta relao.
Embora todo o tubo digestivo seja amplamente colonizado por bactrias,
existe entre seus diversos segmentos uma grande variedade na concentrao
destas. A presena de secrees cidas e biliares no estmago e intestino delgado
proximal, e a presena de um trnsito mais acelerado, contribuem para uma reduo
da quantidade de bactrias nestes segmentos. A colonizao bacteriana aumenta de
forma exponencial no intestino delgado distal, devido ausncia das referidas
secrees e pelo retardo de trnsito pela ao da vlvula ileocecal. No clon iremos
observar um aumento acentuado da flora bacteriana, na qual coexistem cerca de
400-500 espcies.
A microflora intestinal forma uma barreira de defesa natural e exerce
numerosos efeitos protetores, estruturais e metablicos no epitlio intestinal, sntese
de aminocidos e vitaminas (folatos, biotina, vitamina K e vitaminas do complexo B),
manuteno da integridade do epitlio intestinal atravs da interao com os
receptores TLR e NOD, produo de fatores antimicrobianos, por exemplo cido
lctico, entre outros (MISZPUTEN e CUTAIT, 2003; SARTOR, 2006; MERKLE,
2007; MYRELID, 2009; RIBEIRO, 2009).
Apesar de todas estas importantes funes, os microorganismos que
constituem a flora intestinal podem ser responsveis pelo desenvolvimento da DC
em indivduos geneticamente predispostos e no contexto de uma desregulao
imunitria. Existem mltiplas evidncias de que os microorganismos desempenham
um papel chave no surgimento das doenas inflamatrias intestinais crnicas.
Estudos experimentais demonstram a impossibilidade do desenvolvimento desta
inflamao na ausncia de microorganismos. Com esse achado, cada vez mais a
infeco bacteriana intestinal tem sido considerada como um dos mais importantes
fatores no desenvolvimento da DC (MISZPUTEN e CUTAIT, 2003; SARTOR, 2006;
MERKLE, 2007; MYRELID, 2009; RIBEIRO, 2009; KOTZE L e KOTZE PG, 2010;
KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011; MALOY e POWRIE, 2011). No entanto, o
papel exato do agente microbiano ainda no est totalmente estabelecido.
H vrias teorias de infeco bacteriana que poderiam explicar a DC. A
maioria dos autores sugere que a perda do equilbrio entre as bactrias comensais e
as bactrias patognicas poderia estimular o sistema imunolgico no local, levando
a um aumento da secreo de TNF-. Outros estudos sugerem que a resposta

29

anormal da bactria comensal, com antgeno desconhecido, poderia ativar o sistema

imunolgico em indivduos geneticamente predispostos (Figura 4) (MISZPUTEN e
CUTAIT, 2003; SARTOR, 2006; MERKLE, 2007; MYRELID, 2009; RIBEIRO, 2009;
KOTZE L e KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).

Figura 4 - Representao de falha da barreira da mucosa devido resposta anormal da bactria.

(Adaptado de RIBEIRO, 2009)

2.3 Fisiopatologia

DC uma doena inflamatria crnica do trato gastrointestinal, que pode

envolver qualquer segmento desde a boca at ao nus. A presena de reas de
mucosa normal intercalando reas afetadas pela doena, isto , o envolvimento
segmentar, acometendo toda a parede do rgo e com leses tipicamente
granulomatosas do intestino, caracteriza a DC, diferenciando-a da retocolite
ulcerativa (RCU), que apresenta envolvimento confinado mucosa do clon e reto,
de forma contnua (MISZPUTEN e CUTAIT, 2003; MERKLE, 2007; NUNES, 2009;
KOTZE L e KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).

30

A DC pode ser classificada em cinco subgrupos, de acordo com a

localizao anatmica das leses (MOTA, 2007; SOUZA et al., 2002; WGO, 2009;
STEINWURZ, 1999):
(1) ileal: envolvimento exclusivo no leo, mas poderia incluir o envolvimento do trato
gastrointestinal alto;
(2) colnica: envolvimento limitado ao clon e raramente ao reto;
(3) ileocolnico: envolvimento do leo e do clon, mas poderia incluir o envolvimento
do trato gastrointestinal alto;
(4) doena confinada somente ao trato gastrointestinal alto; como boca, lngua,
esfago, estmago e duodeno.
(5) envolvimento perianal: considerada doena perianal os achados clnicos de
fstula perianal, abcesso perianal, mas no fissuras ou plicomas (hipertrofia da pele
em resposta a um processo inflamatrio crnico) perianal.

Na viso macroscpica, na doena aguda encontram-se as alas intestinais

rseo-acinzentadas ou vermelhas prpuras escuras, com parede intestinal
borrachuda e espessa, como resultado do edema, inflamao, fibrose e hipertrofia
da muscular prpria. O mesentrio do segmento pode ficar espessado ou no.
Encontra-se, tambm, na superfcie da ala intestinal, reas de um exsudato cinzaesbranquiado espesso ou fibrose da serosa granular (KOTZE, PAROLIN E KOTZE
PG, 2001; MISZPUTEN e CUTAIT, 2003; COELHO JCU, 2005; MERKLE, 2007;
MOTA, 2007).
Conforme a doena progride, a parede intestinal torna-se cada vez mais
espessada, com luz do lmen intestinal estreita (estenose) e a membrana mucosa
com aspecto emborrachada. O intestino proximal no envolvido pode estar dilatado
secundariamente obstruo do segmento lesado. Os estreitamentos podem
ocorrer no clon, mas em geral so menos intensos. Em muitos casos, o segmento
intestinal envolvido se apresenta com hiperemia (aumento da quantidade de sangue
circulante num determinado local), com deposio de fibrina, aderncia entre as
alas intestinais adjacentes ou outras vsceras, inflamao descontnua na mucosa,
espessamento submucoso, fibrose e lceras. Estas ltimas inicialmente so
pequenas, e tornam-se mais extensas e profundas, muitas vezes sob forma de
fissuras que podem causar fstulas ou abscessos. O mesentrio do segmento
envolvido em geral torna-se espessado, fibrtico, com edema e grande quantidade

31

de gordura, notando-se tambm linfonodos aumentados (STEINWURZ, 1999

KOTZE, PAROLIN E KOTZE PG, 2001; MISZPUTEN e CUTAIT, 2003; COELHO
JCU, 2005; MERKLE, 2007; MOTA, 2007; WGO, 2009).
Microscopicamente, um sinal caracterstico da doena em fase inicial so as
lceras aftides, puntiformes ou lineares mais profundas, edemas e perda de textura
da mucosa normal. Os aspectos histolgicos mais comuns encontrados na DC so:
inflamao de mucosa, ulcerao e presena de granulomas no-caseosos (sem
caseificao). Esses processos inflamatrios na DC so caracteristicamente
transmural, o que contrasta com a RCU. O envolvimento de todas as camadas da
parede intestinal pelo processo inflamatrio (transmural), que pode estender-se at a
gordura mesentrica e linfonodos regionais, responsvel pela instalao de
fissuras, fstulas entre alas intestinais, rgos vizinhos, parede abdominal e regio
perianal; abscesso, densas aderncias entre alas intestinais e reas de estenose
intestinal. Outro aspecto tpico encontrado na mucosa intestinal acometido pela
doena o chamado pedra de calamento, que resulta da combinao da
ulcerao mucosa profunda e espessamento submucoso nodular.
O processo inflamatrio nas DII possui variao de caractersticas
morfolgicas, microscpicas e macroscpicas (Figura 5). Porm os achados macro e
microscpicos em um paciente com DII no so suficientes para determinar o
diagnstico clnico de DC e RCU, devido s manifestaes clnicas e morfolgicas
serem semelhantes nas duas doenas (STEINWURZ, 1999; KOTZE, PAROLIN E
KOTZE PG, 2001; MISZPUTEN e CUTAIT, 2003; COELHO JCU, 2005; MERKLE,
2007; MOTA, 2007; NUNES, 2009; KOTZE L e KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE
PG e KOTZE LR, 2011).

32

Figura 5 Comparao entre a fisiopatologia da DC e RCU (Adaptado de MERKLE, 2007)

2.4 Quadro clnico e Sintomas

A apresentao clinica da DC extremamente varivel. Os sintomas diferem

conforme a localizao predominante das leses e sua extenso, a presena ou no
de manifestao sistmicas e de complicaes da doena.
Os sintomas iniciais, em geral, so diarria persistente, dor abdominal, febre
moderada e perda de peso corporal, que, eventualmente, no so de intensidade
suficiente para merecer investigao mais detalhada, resultando em atraso do
diagnstico por alguns anos. Em alguns casos, as manifestaes podem iniciar por
sintomas extra-intestinais (boca, lngua, esfago, estmago e duodeno), dificultando
seu diagnstico clnico (KOTZE, PAROLIN E KOTZE PG, 2001; SOUZA et al., 2002;
MISZPUTEN e CUTAIT, 2003; COELHO JCU, 2005; MERKLE, 2007; MOTA, 2007;
ARAUJO et al., 2008; WGO, 2009; KOTZE L e KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE
PG e KOTZE LR, 2011).
A diarria a queixa mais comum nos pacientes com DC, cursando com
maior nmero de evacuaes dirias (4 a 6 por dia). Chama ateno, tambm, a
ocorrncia durante o perodo noturno, em alguns casos. A diarria pode acompanhar
com febre e dor abdominal no quadrante inferior direito. Com a evoluo da doena,

33

os sintomas tornam-se mais severos apresentando diarria lquida com perdas

hidroeletrolticas, emagrecimento excessivo, anemia, mal-estar geral e fraqueza.
A diarria presente na DC pode apresentar-se sob duas formas: alta e baixa.
Na diarria alta ocorre envolvimento da regio ileocecal. As fezes apresentam-se
lquidas ou parcialmente formadas, geralmente com esteatorria (causada por m
absoro de gordura) e sem sangue visvel.
Caracteriza-se como diarria baixa quando h envolvimento da regio do
coln e reto. As evacuaes so mais freqentes e h presena de fezes com
sangue ou oculto, o que pode resultar em anemia com passar do tempo. O
sangramento macio incomum, mas algumas vezes pode ocorrer muco e pus.
comum o tenesmo e a urgncia quando h envolvimento retal. A diarria na DC
pode ter caracterstica mista quando a mesma acomete o intestino delgado e o coln
(KOTZE, PAROLIN E KOTZE PG, 2001; SOUZA et al., 2002; MISZPUTEN e
CUTAIT, 2003; COELHO JCU, 2005; MERKLE, 2007; MOTA, 2007; ARAUJO et al.,
2008; WGO, 2009; KOTZE L e KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE
LR, 2011).
Menos freqentemente, a constipao a queixa inicial, quando h
estreitamento do lmen intestinal. Ocorrendo obstruo parcial, a constipao pode
alternar-se com perodos de diarria e ser acompanhada de clicas abdominais.
(MISZPUTEN e CUTAIT, 2003; COELHO JCU, 2005; MOTA, 2007).
A dor abdominal considerada como o mais importante sintoma para o
diagnstico da DC, localizando-se habitualmente no quadrante inferior direito. Dor
persistente e em clica causada por inflamao aguda e irritao de fibras
nervosas, resultando em espessamento submucoso das paredes do intestino,
edemas, fibroses e lceras.
Apresenta massa palpvel dura e irregular no quadrante inferior direito, em
conseqncia de espessamento do intestino e inflamao na rea ileocecal. Uma
das queixas mais freqentes da dor abdominal a sensao de distenso
abdominal piorada durante refeies e dor por obstruo do segmento lesado,
sentida volta do umbigo (periumbilical) ou do lado direito, principalmente no
perodo ps-prandial. Algumas vezes a dor abdominal, as clicas e a reao
inflamatria nas paredes do intestino podem interferir com o desejo de se alimentar,
causando anorexia, anemia e perda de peso corporal.

34

Na evoluo da doena, a fibrose, que desenvolve nas reas ulceradas,

atribui s alas maior ou menor grau de estenose, que tende a se apresentar com
maior freqncia de episdio de subocluso intestinal e, conseqentemente, mais
intensidade da dor abdominal (KOTZE, PAROLIN E KOTZE PG, 2001; SOUZA et al.,
2002; MISZPUTEN e CUTAIT, 2003; COELHO JCU, 2005; MERKLE, 2007; MOTA,
2007; ARAUJO et al., 2008; WGO, 2009; KOTZE L e KOTZE PG, 2010; KOTZE L,
KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).
Febre ocorre na maioria dos indivduos afetados, podendo ser acompanhada
ou no de dor abdominal, a qual decorrente do prprio processo inflamatrio ou de
complicaes como abscessos e fstulas. A ocorrncia de febre e de dor,
hipersensibilidade no quadrante inferior direito e, algumas vezes, diarria, pode ser
confundida com apendicite aguda ou uma perfurao intestinal aguda devido s
semelhanas de sintomas.
Perda de apetite e de peso so comuns na DC e podem se manifestar no
incio da doena. So causados por trs fatores: dor abdominal, m-absoro e
diarria. A dor abdominal e/ou clica pode interferir com o desejo de se alimentar ou
medo de piorar os sintomas de DC. O dano mucoso crnico do intestino ou atrofia
progressiva pode dificultar a absoro dos nutrientes necessrios manuteno do
nvel de energia e causar diarrias. A desnutrio inclui perda de peso, anemia,
fadiga, deficincia de vitaminas, balano nitrogenado negativo, atraso no
crescimento nas crianas, entre outros.
O paciente pode permanecer completamente sem sintomas aps um ou dois
episdios da doena ou pode haver recorrncia dos episdios de dor abdominal,
diarria e, algumas vezes, febre ou sangramento com momento imprevisvel
(STEINWURZ, 1999; KOTZE, PAROLIN E KOTZE PG, 2001; SOUZA et al., 2002;
MISZPUTEN e CUTAIT, 2003; COELHO JCU, 2005; MERKLE, 2007; MOTA, 2007;
SALVIANO, BURGOS e SANTOS, 2007; ARAUJO et al., 2008; WGO, 2009; KOTZE
L e KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).

2.5 Complicaes da doena de Crohn

Durante a evoluo da DC podem ocorrer uma ou mais complicaes. So

elas: lceras, fstulas, abscessos dentro do abdmen e as obstrues intestinais

35

causadas por espessamento da parede do local afetado. Tambm podem aparecer

a desnutrio e os clculos vesiculares decorrentes da m absoro de certas
substncias (STEINWURZ, 1999; CABRAL, CARVALHO e MISZPUTEN, 2001;
SOUZA et al., 2002; MISZPUTEN e CUTAIT, 2003; MOTA, 2007; SALVIANO,
BURGOS e SANTOS, 2007; MERKLE, 2007).
A inflamao crnica e transmural pode provocar lceras em qualquer rea do
trato digestivo, mas na grande maioria dos casos estas se encontram no leo
terminal, clon e reto. Dependendo da gravidade da inflamao, a ulcerao pode
ser superficial ou em todas as camadas do rgo. As lceras, quando profundas,
podem atingir toda a espessura da parede intestinal e criar fstulas.
As fstulas constituem uma comunicao que permite a passagem entre
segmentos adjacentes do intestino ou com outros rgos vizinhos (clon, bexiga,
rgos reprodutores, mesentrio e exterior da pele). Essa situao, alm de muito
desconfortvel, expe o paciente a infeces graves que podem causar risco de vida
se no tratado. As fstulas ocorrem isoladamente ou em associao com outras
doenas, como fissuras anais e abscessos (infeco com pus) dentro do abdome ou
na superfcie da pele.
Outra complicao da DC a obstruo intestinal. Esta causada pelo
processo inflamatrio de todas as camadas da parede levando ao espessamento do
local. Esse comprometimento pode dificultar ou bloquear a passagem do contedo
digestivo atravs do intestino delgado e, raramente, no clon. Em alguns casos
torna-se necessria uma cirurgia para remover a poro afetada do intestino.
Alm das lceras, fstulas e estenoses, a inflamao crnica e transmural
pode dificultar ou eliminar a funo de absoro dos nutrientes no tecido afetado,
causando uma desnutrio de menor ou maior grau, dependendo do local intestinal
(STEINWURZ, 1999; KOTZE, PAROLIN E KOTZE PG, 2001; SOUZA et al., 2002;
MISZPUTEN e CUTAIT, 2003; COELHO JCU, 2005; MERKLE, 2007; MOTA, 2007;
SALVIANO, BURGOS e SANTOS, 2007; ARAUJO et al., 2008; WGO, 2009; KOTZE
L e KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).
Outras complicaes, ainda que menos freqentes, so o cncer de intestino
grosso e os sangramentos digestivos (MOTA, 2007; ARAUJO et al., 2008; WGO,
2009).
A DC pode comprometer praticamente todos os sistemas e rgos, seja por
efeito local ou sistmico. As manifestaes extra-intestinais podem acompanhar ou

36

surgir aps o inicio das alteraes intestinais. Entre estas se tem manifestaes
articulares, oculares, dermatolgicas, hepatobiliares, nefrolgicas, hematolgicas,
vasculares, pancreticas, pulmonares e cardacas. Pacientes que apresentam uma
das manifestaes extra-intestinais tm maior risco de apresentar as demais
(KOTZE, PAROLIN E KOTZE PG, 2001; SOUZA et al., 2002; COELHO JCU, 2005;
MERKLE, 2007; MOTA, 2007; ARAUJO et al., 2008; WGO, 2009; KOTZE L e
KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).
De acordo com Mota (2007), as manifestaes articulares, dermatolgicas e
hepticas foram mais prevalentes no sexo feminino do que no masculino. As
manifestaes urolgicas e nefrolgicas foram de maior prevalncia no sexo
masculino, enquanto a manifestao vascular ocorreu em ambos os sexos de forma
semelhante.
As

manifestaes

articulares,

dermatolgicas

vasculares

foram

consideradas as manifestaes extra-intestinais mais comuns na atividade da DC

durante a pesquisa. No entanto, as outras manifestaes, oculares, pulmonares e
cardacas, embora consideradas raras, no deixam de ser importantes (MOTA,
2007).
No se sabe exatamente a causa destas complicaes nos pacientes com
DC. Alguns autores acreditam que a mesma resposta do sistema imunolgico que
promove a inflamao no intestino poderia tambm causar inflamao em outras
partes do corpo, devido deposio de complexos imunes circulantes. Entretanto,
nem todos os pacientes apresentam manifestaes extra-intestinais que cursam
com complexos imunes circulantes no soro. (SOUZA et al., 2002; MOTA, 2007;
ARAUJO et al., 2008; WGO, 2009).

2.6 Diagnstico

O aumento da suspeita clnica pelo pediatra e/ou clnico do adulto, aliada ao

achado de manifestaes intestinais e extra-intestinais, tem diminudo o intervalo
entre sintomas e diagnstico da DC. No entanto, apesar dos avanos tecnolgicos, o
diagnstico da DC permanece eminentemente clnico.
Entretanto, autores de diferentes centros ainda afirmam que o diagnstico de
DC feito aps grande intervalo desde o aparecimento dos sintomas e sinais

37

compatveis com a afeco (KOTZE, PAROLIN E KOTZE PG, 2001; COELHO JCU,
2005; MERKLE, 2007; ARAUJO et al., 2008; RIBEIRO, 2009; WGO, 2009; KOTZE L
e KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).
O diagnstico ainda depende da experincia clnica do gastroenterologista,
combinada do endoscopista e do patologista, atravs de dados macroscpicos e
histolgicos do trato gastrointestinal alto e baixo, que documentam os aspectos
tpicos focais, assimtricos, transmurais ou, ocasionalmente, granulomatosos, e a
excluso de todas as outras possibilidades diagnsticas (sndrome do intestino
irritvel, diverticulite e cncer colorretal) (KOTZE, PAROLIN E KOTZE PG, 2001;
COELHO JCU, 2005; ARAUJO et al., 2008; KOTZE L e KOTZE PG, 2010; KOTZE L,
KOTZE PG e KOTZE LR, 2011). O diagnstico da DC baseia-se no histrico do
paciente e no exame clnico.
Pacientes com idade entre 20 e 30 anos ou 50 e 70 anos, que apresentem
queixa de diarria crnica, acompanhada ou no de sangue, dor abdominal intensa,
perda de peso, febre e manifestaes extra-intestinais, constituem os dados mais
valorizveis na histria clnica.
Os achados ao exame fsico variam conforme o grau de atividade da
doena. Alteraes gerais importantes so representadas por anemia, desnutrio,
febre e dor palpao, principalmente no quadrante inferior direito do abdome, com
ou sem massa palpvel. Pode haver leses, fissuras, abscessos ou fstulas na
regio perianal. Dor constante, picos febris e leucocitose sugerem abscessos,
fistulas e manifestaes extra-intestinais (STEINWURZ, 1999; KOTZE, PAROLIN E
KOTZE PG, 2001; MISZPUTEN e CUTAIT, 2003; COELHO JCU, 2005; MERKLE,
2007; ARAUJO et al., 2008; RIBEIRO, 2009; WGO, 2009; KOTZE L e KOTZE PG,
2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).
Alm da histria clnica e do exame fsico, os pacientes so submetidos a
exames laboratoriais (anlises clnicas), a tcnicas de imagem (Raios-X,
endoscopia, ecografia, ressonncia magntica) e a coleta de fragmentos de tecido
intestinal para exame microscpico (bipsias). A observao do interior do clon,
atravs de um tubo flexvel (sigmoidoscpio ou colonoscopia) permite avaliar a
atividade e a extenso da inflamao.
Os exames laboratoriais so teis, principalmente nos casos atpicos ou
quando se pretende fazer a diferenciao com outras doenas intestinais. A
contagem das hemcias e das plaquetas, a dosagem da hemoglobina, fraes

38

proticas, albumina, protena C reativa e velocidade de hemossedimentao

apresentam relao com o estado de atividade da doena. Outras anlises do
sangue permitem ainda verificar se h anemia (que pode indicar sangramento no
intestino), e se h uma alta taxa de glbulos brancos (sinal de infeces). Dentre
outras alteraes laboratoriais destacam-se reduo de eletrlitos (Na, K, Cl), clcio,
magnsio, ferro, zinco; as enzimas hepticas e pancreticas podem estar alteradas,
embora no tenham valor diagnstico ou prognstico (CABRAL, CARVALHO e
MISZPUTEN, 2001; KOTZE, PAROLIN E KOTZE PG, 2001; SOUZA et al., 2002;
MISZPUTEN e CUTAIT, 2003; COELHO JCU, 2005; MERKLE, 2007; SALVIANO,
BURGOS e SANTOS, 2007; ARAUJO et al., 2008; WGO, 2009; KOTZE L e KOTZE
PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).
Nos testes sorolgicos especficos, dois novos ensaios que pesquisam a
presena de anticorpos, conhecidos pelas siglas ASCA e p-ANCA, podem ajudar no
diagnstico de DII. Porm, estes testes no so confirmatrios e seu uso limitado
devido ao custo elevado (MERKLE, 2007; ARAUJO et al., 2008; WGO, 2009;
KOTZE L e KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).
Os estudos de imagem (Raios-X, endoscopia, ecografia, ressonncia
magntica), na fase aguda e crnica da DC, podem trazer informaes importantes,
como complicaes intestinais, a evoluo da doena e localizao no rgo
afetado. Os exames de imagem permitem verificar anormalidades na parede
intestinal, tais como lceras, estenoses, espessamento, fstulas internas, abscessos
e reas de mucosa normal entre leses. Ocasionalmente, esse exame poder
evidenciar complicaes graves como a perfurao intestinal, megaclon txico,
caracterizado por grande dilatao do clon transverso e perda das haustraes
(sculos ou dilataes do intestino grosso). Raramente pode-se encontrar massas
tumorais atravs dos exames, nos casos onde a inflamao severa se tornou
cancergena.
A endoscopia e a bipsia so consideradas como exame diferencial, no qual
possvel determinar o diagnstico, na maioria dos casos, entre a DC e RCU. A
endoscopia exibe caractersticas semelhantes aos achados na RCU, embora o
envolvimento preponderante do leo terminal e clon ascendente, a presena de
leses salteadas, pedra de calamento, fstula, estenoses e ausncia de
comprometimento retal sejam caractersticas mais marcantes da DC. Durante o
procedimento da endoscopia, pode-se realizar uma bipsia, retirando uma pequena

39

amostra da parede do intestino para anlise laboratorial (STEINWURZ, 1999;

KOTZE, PAROLIN E KOTZE PG, 2001; MISZPUTEN e CUTAIT, 2003; COELHO
JCU, 2005; MERKLE, 2007; ARAUJO et al., 2008; WGO, 2009; KOTZE L e KOTZE
PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).
O exame da regio anal importante para deteco de leso perianal para
diagnstico de fstulas ou outras leses, podendo ser o nico achado para
diagnosticar a DC (STEINWURZ, 1999; KOTZE, PAROLIN E KOTZE PG, 2001;
COELHO JCU, 2005; MERKLE, 2007; ARAUJO et al., 2008; KOTZE L, KOTZE PG e
KOTZE LR, 2011).

2.7 Tratamento

Como no h cura definitiva para a DC, os objetivos teraputicos so reduzir

a inflamao, controlar os sintomas, induzir e manter a remisso da doena e suas
complicaes, de preferncia com o mnimo de efeitos colaterais e com o menor
custo.

tratamento

para

DC

envolve

geralmente

terapia

com

drogas

(medicamentos) ou cirurgia.
Os medicamentos utilizados para tratamento so: drogas antiinflamatrias,
drogas imunossupressoras e antibiticos. Outros medicamentos, alm de controlar a
inflamao, so utilizados para melhorar ou aliviar os sintomas da doena, entre eles
so: laxativos (nos casos de constipao), antidiarricos, analgsicos, suplemento
de ferro, entre outros. O tratamento cirrgico necessrio para tratar obstrues,
complicaes severas e doena refratria ao tratamento clnico. A escolha dos
tratamentos depende da gravidade do quadro e da localizao predominante das
leses (KIRSNER, 1996; KOTZE, PAROLIN E KOTZE PG, 2001; BRASIL, 2002;
MISZPUTEN e CUTAIT, 2003; COELHO JCU, 2005; DEWULF, 2007; ARAUJO et
al., 2008; RIBEIRO, 2009; WGO, 2009; KOTZE L e KOTZE PG, 2010; KOTZE L,
KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).
As drogas antiinflamatrias geralmente so o primeiro passo no tratamento
das DII. Elas incluem: sulfasalazina, mesalazina, olsalazine, balsalazide e
corticides. Estes medicamentos atuam inibindo a inflamao em diferentes nveis,
porm, apesar ser efetiva em reduzir sintomas, considerado um dos problemas de
no-adeso teraputica por ter diversos efeitos colaterais tais como diminuio do

40

apetite, nusea, vmito, erupo na pele e dor de cabea, quando so usados

sulfasalazina e mesalazina, e face de "lua cheia", crescimento de pelos na face,
suadores noturnos, insnia e hiperatividade quando so usados corticides.
As drogas imunossupressoras tambm reduzem a inflamao, mas sua ao
direciona-se ao prprio sistema imunolgico, ao invs de tratar diretamente o
processo inflamatrio, ou seja, ao suprimir a resposta imunolgica a inflamao
tambm reduzida. As drogas imunossupressoras incluem: azatioprina (Imuran), 6mercaptopurina (6-MP), infliximabe, metotrexate e ciclosporina. Azatioprina e 6mercaptopurina so os imunossupressores mais usados para tratamento da DC,
ajudam a reduzir os sintomas em geral e podem curar fstulas causadas pela
doena. Infliximabe uma droga biolgica e especifica para pessoas com DC.
Trata-se de um anticorpomonoclonal que neutraliza a protena produzida pelo
sistema imunolgico conhecida como fator de necrose tumoral (TNF-). O uso desse
medicamento pode trazer efeitos colaterais indesejveis como nuseas, dor de
cabea, febre, mal estar e pode aumentar o risco de infeces graves. A grande
preocupao com relao ao uso desse medicamento que h uma possibilidade
de reativao de infeces latentes, como tuberculose. Metotrexate e ciclosporina
so reservados para pessoas que no tem resposta positiva a outros medicamentos
e ajudam aliviar os sintomas causados pela doena.
Os antibiticos so efetivos em algumas situaes, oferecem alguns
benefcios na doena no intestino delgado, mas sua maior eficcia na doena dos
clons, RCU. Os antibiticos alteram a flora intestinal e diminuem a estimulao
antignica ao sistema imune da mucosa intestinal, sendo usados como tratamento
primrio ou das infeces intercorrentes. Tpicos antibiticos usados neste caso
incluem: Metronidazol e ciprofloxacina. O metronidazol um dos antibiticos mais
usados para a DC, mostra-se efetivo no tratamento da doena fistulosa perianal,
porm, no efetiva na ilete isolada. Pode causar vrios efeitos colaterais leves e
moderados, como formigamento nas mos e ps e, ocasionalmente, dor muscular
ou fraqueza. Esses sintomas tendem a desaparecer lentamente, mas em alguns
casos nunca cessam totalmente. Outros efeitos colaterais incluem nusea, dor de
cabea, infeco por fungos e diminuio de apetite.
A ciprofloxacina tem sido apontada como opo teraputica para pacientes
adultos

intolerantes

ao

metronidazol.

efeito

colateral

mais

comum

hipersensibilidade luz e pode retardar o crescimento em crianas. Ambos os

41

medicamentos exercem efeito sobre a flora intestinal, mas tem propriedades

imunomoduladoras.
Alm de controlar a inflamao, outros medicamentos so utilizados para
melhorar ou aliviar os sintomas da doena. Estes dependem da gravidade do quadro
e da necessidade de alvios para sintomas indesejveis. Este grupo inclui:
tratamento nutricional, suplemento de ferro, injees de vitamina B12, analgsicos,
laxativos e antidiarricos. O tratamento nutricional, suplemento de ferro e injees
de vitamina B12 so indicados para prevenir anemia, promover o crescimento e o
desenvolvimento normal do corpo, respeitar a intolerncia alimentar do paciente e
evitar desnutrio. Os analgsicos so indicados para aliviar a dor geral, porm,
alguns analgsicos podem piorar ou agravar a doena. Os laxativos e antidiarricos
so indicados para aliviar sintomas leves e outras complicaes da doena; laxativo
utilizado para paciente com estenose severa, por isso causa constipao em
alguns casos, e o antidiarrico ajuda diminuir a freqncia de evacuaes (KOTZE,
PAROLIN E KOTZE PG, 2001; BRASIL, 2002; MISZPUTEN e CUTAIT, 2003;
COELHO JCU, 2005; DEWULF, 2007; RIBEIRO, 2009; WGO, 2009; KOTZE L e
KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).
Segundo estudo de Dewulf (2007), os efeitos benficos do tratamento para
DC se contrapem a uma variedade de efeitos colaterais que podem variar desde
apenas mal-estar, chegando, porm, a incidncia de problemas mais graves,
causando o aumento de no-adeso teraputica sobre o paciente e tratamento
ineficaz. Para evitar isso, Dewulf (2007) sugere a necessidade de acompanhamento
constante dos pacientes, informar da possibilidade da ocorrncia de benefcios e
efeitos colaterais e fcil acesso ao medicamento.
As estratgias de tratamento Step-up e Top-down (Figura 6 a e b), servem
para dar melhoria de qualidade de vida aos pacientes e evitar novas complicaes,
de acordo com as observaes dos autores (BRASIL, 2002; KOTZE L e KOTZE PG,
2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011). Estes ressaltam que quanto mais
precoces e leves forem os sintomas da DC, mais eficaz o tratamento. A estratgia
Step-up baseia-se no uso precoce de terapia com antiinflamatrio e antibitico no
inicio da evoluo da DC. Ajuda a evitar nova recada, e caso os pacientes venham
a apresentar maior gravidade, na evoluo da DC, passa-se a utilizar
imunossupressores e corticides. Reservam-se os agentes biolgicos como ltima
opo, na falha de ao dos medicamentos previamente utilizados ou na presena

42

de complicaes da doena (BRASIL, 2002; WGO, 2009; KOTZE L e KOTZE PG,

2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).
No caso da estratgia Top-down, tem-se que o uso precoce de terapia
biolgica em pacientes selecionados pode trazer benefcios como um tratamento
preventivo de complicaes da DC, diminuindo a necessidade de cirurgias. Esta
estratgia deixa a cirurgia como alternativa para casos mais graves, em fases mais
tardias da DC ou falha da terapia biolgica (BRASIL, 2002; WGO, 2009; KOTZE L e
KOTZE PG, 2010; KOTZE L, KOTZE PG e KOTZE LR, 2011).

Figura 6- Estratgia de tratamento, (a) Step-up e (b) Top-down. (Adaptado de KOTZE L, KOTZE PG e
KOTZE LR, 2011)

43

3 CONSIDERAES FINAIS

Tem sido demonstrado, atravs de estudos recentes, que a incidncia de DC

vem aumentando mundialmente, inclusive no Brasil. Alm disso, sabido que esta
ocorre em diferentes grupos tnicos, sendo mais freqente em brancos e com baixa
incidncia em negros, hispnicos e asiticos.
Sua etiologia e patognese permanecem desconhecidas, porm diversas
teorias foram propostas. Atualmente se sabe que esta uma doena multifatorial,
que resulta da interao entre a predisposio gentica e fatores ambientais
relacionados a microorganismos, sistema imunitrio e epitlio intestinal. No entanto,
apesar dessa maior compreenso, muitos aspectos ainda precisam ser investigados
e esclarecidos na DC.
A padronizao de novos testes laboratoriais, aliados a uma criteriosa
avaliao clnica do paciente, tem ajudado a diferenciar essa doena da retocolite
ulcerativa (RCU), apesar de alguns casos ainda permanecerem como DII no
identificada, devido principalmente ao aumento de casos de pacientes com sintomas
muito semelhantes entre DC e RCU.
Os tratamentos disponveis para DC ajudam a aliviar os sintomas, porm
so insatifatrios para grande parte dos pacientes, decorrente dos efeitos colaterais,
alto custo dos medicamentos e dificil acesso, que representam riscos de no-adeso
teraputica entre pacientes.
Os conhecimentos alcanados na DC, atravs de estudos clnicos, genticos
e imunolgicos, agregaram considerveis avanos na rea de farmacogentica, a
qual trouxe novas estratgias para o tratamento de DC, como o uso do Infliximabe
(anti-TNF-). Por sua vez, os novos testes laboratoriais, com a deteco do ASCA e
p-ANCA, atravs de ensaios sorolgicos, tem possibilitado maior precocidade e
acerto no diagnstico, diferenciando a DC de outras doenas inflamatrias
intestinais.

44

REFERNCIA

ARAUJO SEA, OLIVEIRA JR O, MOREIRA JPT, HABR-GAMA A, CERSKI CTS,

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