Por qu fallan las clulas ?

| 15 JUN 15

Secrecin de insulina y diabetes tipo 2

La alteracin de la secrecin de insulina podra deberse a una disminucin de la tasa de secrecin celular o a una disminucin de la
masa de las clulas o a ambos. Se analizan en profundidad los mecanismos ntimos del proceso.
Autor: James Cantley, Frances M. Ashcroft Fuente: BMC Biology (2015) 13:33 Insulin secretion and type 2 diabetes: why do -cells fail?

Qu es la diabetes tipo 2?
La diabetes mellitus (DM) es un trmino que abarca una multitud de problemas con muchas etiologas, unificado por una caracterstica comn: la
elevacin patolgica de la glucosa en la sangre. La hiperglucemia sostenida conduce dao tisular en los rganos susceptibles y finalmente provoca
complicaciones, incluyendo la retinopata, la nefropata, la neuropata perifrica, la enfermedad cardiovascular y el accidente cerebrovascular.
Se calcula que hacia 2035 el nmero de afectados se duplicar. El notable aumento de la enfermedad en los ltimos aos no solo causa afliccin
sino tambin una carga enorme y creciente en los sistemas de salud y la economa global. Muchos pases gastan ms del 10 % de su presupuesto
sanitario en el tratamiento de la DM y sus complicaciones.
La DM tipo 2 (DM2) es la forma ms comn de la enfermedad, y es responsable de aproximadamente el 90% de los casos. Tiene un componente
gentico muy fuerte que es amplificado por factores como la edad, la obesidad, la dieta, la actividad fsica y el embarazo.
La DM2 se caracteriza por la secrecin insuficiente de insulina por las clulas de los islotes pancreticos, junto con la alteracin de la accin de la
insulina en el msculo, el hgado y la grasa (una condicin denominada resistencia a la insulina). La hiperglucemia aparece cuando la secrecin de
insulina es incapaz de compensar la resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina est aumentada en la obesidad, lo que explica, al menos en
parte, porqu la obesidad aumenta el riesgo de DM2.

Homeostasis de la glucosa
El aumento de la glucosa en la sangre provoca la secrecin de insulina de las clulas que se hallan dentro de los islotes pancreticos.
La insulina disminuye la glucosa en la sangre actuando sobre los tejidos diana, suprimiendo la produccin de glucosa por el hgado y
estimulando la captacin de glucosa en el msculo y grasa.
Las clulas de los islotes pancreticos son secretoras de glucagn.
Las clulas de los islotes pancreticos secretan somatostatina.
La DM tipo 1 (DM1) es menos comn que la DM2 y provoca <10 % de los casos. Es precipitada por un ataque autoinmune a las clulas que
resulta en hipoinsulinemia, aunque todava puede haber una pequea cantidad de clulas funcionantes. Comnmente, la DM1 se presenta en la
infancia o la juventud.
Por otra parte, hay formas hereditarias monognicas raras que suelen presentarse a temprana edad, y son responsables del 1-2% de los casos de
diabetes. A diferencia de la DM2, en la que habra mltiples genes que contribuyen a la enfermedad, la diabetes monognica est causada por
mutaciones en un solo gen. Muchos de esos genes codifican los reguladores de la transcripcin, las enzimas metablicas y los canales inicos que
regulan el acoplamiento estmulo-secrecin de las clulas , o pueden afectar el desarrollo del pncreas. Se destaca que las variantes genticas
comunes en muchos de los genes conocidos como causantes de la diabetes monognica aumentan el riesgo de DM2; por lo tanto, su estudio puede
ayudar a aclarar la etiologa de la DM2.
La DM1 debe tratarse con inyecciones de insulina, debido a la falta de clulas .
El tratamiento inicial de la DM2 consiste en modificaciones de la alimentacin y del estilo de vida, seguidas de la administracin de agentes
hipoglucemiantes, lo cual puede aumentar la secrecin de insulina (por ej., las sulfonilureas) o reducir la resistencia a la insulina o la produccin de
glucosa heptica (por ej., la metformina). Si estas medidas no logran controlar la hiperglucemia, entonces est indicada la insulina.
La diabetes monognica debe tratarse de diferentes maneras, de acuerdo al gen involucrado.

Porqu no hay otras hormonas que puedan reemplazar a la insulina?

"Hay varias hormonas que pueden elevar la glucemia pero solo la insulina puede reducirla"

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La mayora de los sistemas de control, incluidos los fisiolgicos, son superabundantes (redundancia), lo que asegura que cuando un sistema falla
otro se hace cargo de la funcin. Por ejemplo, hay varias hormonas que pueden elevar la glucemia pero solo la insulina puede reducirla. Al principio,
esto puede parecer sorprendente, pero vale la pena recordar que el exceso de insulina tiene efectos mucho ms inmediatos y deletreos que poca
cantidad de insulina. Si la glucemia cae por debajo de 37 mg/dl en tan solo 5 minutos, se puede producir dao cerebral letal. Por el contrario, las
complicaciones de la DM solo se producen cuando la glucemia est crnicamente elevada durante muchas semanas y meses, debido a una
carencia sostenida de insulina. Por lo tanto, la hormona fundamental es la insulina, la que es peligrosa tanto por exceso como por defecto. Pero
aunque se presta mucha atencin a la falta de insulina, y por consiguiente a la diabetes, el exceso agudo de insulina es mucho ms perjudicial.
"El exceso de insulina tiene efectos mucho ms inmediatos y deletreos que poca cantidad de insulina"
Otras funciones de la insulinacomo su capacidad para mejorar el crecimientose reflejan a travs de varias hormonas, como los factores de
crecimiento smil insulina 1 y 2. Solamente el papel de la insulina en la homeostasis de la glucosa es nico. Por lo tanto, los autores especulan que la
razn por la cual la capacidad de la insulina es nica es el peligro de hipoglucemia, ya que para reducir la glucosa en sangre acta a travs de un
receptor nico.
En la historia evolutiva de los seres humanos, cuando se enfrentaron a la comida inadecuada y al ejercicio no planificado (escape de los
depredadores) era ms probable la hipoglucemia que la hiperglucemia. En esta situacin, dicen, es ventajoso tener una nica va para descender la
glucemia, ya que hay menos posibilidad de hipoglucemia inadvertida.
Por el contrario, el hecho de que existan numerosos sistemas de retroalimentacin para reforzar el azcar en sangre es beneficioso. Aunque la DM2
es un problema creciente en las sociedades actuales, en trminos evolutivos es de poca importancia porque generalmente se presenta despus de
la edad reproductiva del individuo. Por otra parte, solo es muy reciente la exposicin de los seres humanos a la abundante disponibilidad de dietas
hipercalricas y al sedentarismo, factores que impulsan la obesidad y la DM2.

Cmo hacen las clulas para evitar la secrecin inapropiada de insulina?

Las clulas han evolucionado sus caractersticas metablicas importantes para evitar la excesiva secrecin de insulina y la hipoglucemia,
especialmente durante el ejercicio. En primer lugar, la secrecin de insulina es exquisitamente sensible a los cambios en la glucosa en sangre. Esto
se logra porque el metabolismo de la glucosa se acopla a la secrecin de insulina a travs de los cambios en los niveles intracelulares de ATP, la
actividad elctrica de las clulas y la liberacin de vesculas insulina.
En presencia de hiperglucemia, la mayor parte de la glucosa absorbida por las clulas se metaboliza a travs de la fosforilacin oxidativa,
elevando el ATP intracelular. Esto cierra los canales KATP, desencadenando la actividad elctrica de las clulas y provocando la afluencia de calcio
(a travs de los canales de calcio voltaje dependientes) que, a su vez, estimulan la liberacin de insulina.
A la inversa, cuando los niveles de glucosa en sangre caen, la secrecin de insulina se detiene rpidamente debido a la reduccin del ATP intracelular
en las clulas , lo que lleva a la apertura de los canales KATP, la hiperpolarizacin de la membrana, la entrada de calcio reducido y, por lo tanto, la
inhibicin de la secrecin de insulina.
En segundo lugar, una serie de genes metablicos que estn ampliamente expresados en otros tejidos no se expresan en las clulas pancreticas.
Estos genes "no permitidos" son los que codifican la lactato deshidrogenasa y el transportador de 1 (MCT1/SLC16A1), involucrados en el
metabolismo del lactato y el piruvato. Esto evita la secrecin de insulina en respuesta a la circulacin de lactato y piruvato durante el ejercicio.
Las mutaciones en el gen SLC16A1, lo que motivan su expresin aberrante en las clulas , provocan hipoglucemia inducida por el ejercicio,
permitiendo la secrecin de insulina inducida por el piruvato. En los primeros seres humanos, la hipoglucemia inducida por el ejercicio podra ser letal,
ya que impedira escapar de un depredador; la ausencia de MCT1 asegura que la secrecin de insulina permanezca detenida durante el ejercicio. Del
mismo modo, la adrenalina inhibe la secrecin de insulina, garantizando que los niveles de glucemia no desciendan durante el ejercicio o en la
respuesta de "lucha o huida".

Qu ocasiona la deficiencia de insulina en la diabetes tipo 2?

La alteracin de la secrecin de insulina que se encuentra en la DM2 podra deberse a una disminucin de la tasa de secrecin celular (es decir, la
funcin individual de las clulas ), o a una disminucin de la masa de las clulas (el producto del tamao de las clulas por su nmero), o
ambos. Si bien ha habido mucho debate acerca de las contribuciones de la disfuncin secretora y la prdida de la masa de las clulas relacionada
con la secrecin de insulina alterada en la DM2, todava falta arribar a un consenso.
Esto puede, en parte, deberse a la dificultad para obtener islotes humanos de calidad y cantidad suficiente para estudios funcionales (especialmente
de donantes DM2), como los programas de aislamiento de islotes destinados principalmente a proporcionar islotes de donantes sanos para la terapia
de trasplante.
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Por otra parte, hay varios factores que pueden variar entre las preparaciones de islotes humanos, confundiendo as la comparacin de la funcin de
los islotes de DM2 con los controles: Los donantes pueden haber recibido diferentes combinaciones de frmacos antes de la muerte, y los factores
genticos y ambientales pueden estar mal controlados. Tambin las variaciones en el tiempo de isquemia fra a la cual los islotes son expuestos
durante el transporte del pncreas y la aislacin de los islotes, pueden alterar la expresin y funcin de los genes.
Sin embargo, cuando muchas de las variables anteriores son controladas, estudios con muestras de pequeo tamao (n = 5 a 17 casos) han
demostrado claramente que la secrecin de insulina estimulada por la glucosa (SIEG) es defectuosa en los islotes de los donantes con DM2,
comparado con los donantes no diabticos. En 2 de estos estudios, los islotes de los donantes DM2 respondieron normalmente a diferentes
estmulos de la glucosa, lo que sugiere una SIEG defectuosa en estas cohortes, probablemente debida ms a la sensibilizacin a la glucosa alterada
(acoplamiento de la secrecin- estmulo) que a la prdida del contenido de insulina o a un defecto constitucional en la exocitosis de la insulina. Sin
embargo, se requieren ms investigaciones para aumentar el nmero de casos estudiados y estudiar en detalle la naturaleza de la respuesta SIEG
defectuosa.
Los estudios histolgicos de la masa de clulas son ms sencillos porque pueden ser realizados con tejidos fijados. Varios estudios han informado
un descenso de la masa de clulas en la DM2. Sin embargo, una salvedad importante para estos experimentos es que las clulas suelen
identificarse mediante la tincin de la insulina. Esto significa que el contenido de insulina debe ser suficientemente elevado como para detectarlas
histolgicamenteno se podr hacer el recuento de clulas con un contenido de insulina muy reducido y por lo tanto, la masa de clulas ser
subestimada.
Estudios recientes indican que los islotes de diabticos tipo 2 contienen muchas clulas que pueden ser identificadas como tales utilizando la
microscopia electrnica, por sus caractersticos grnulos huevo poch, pero donde los grnulos son muy escasos y la insulina es indetectable por
inmunotincin. La hiperglucemia produce efectos similares en un modelo de diabetes en ratn. Por lo tanto, la medida que la masa de clulas est
reducida en la DM2 sigue siendo desconocida.
Si bien existe una buena evidencia de que la tincin de la insulina de los islotes disminuye con el tiempo, todava se desconocen cules son las
contribuciones relativas de la disminucin del contenido de insulina, el menor nmero de clulas y el deterioro del acoplamiento secrecin-estmulo,
en la menor secrecin de insulina en la DM2. A pesar de esto, en el perodo de 5 aos posteriores al diagnstico, los pacientes con DM2 muestran
una reduccin del 25% en la masa de clulas insulinpositivas, en relacin con los controles no diabticos, mientras que en las en personas con DM2
de larga data (>15 aos), la masa de las clulas se reduce en ms del 50%. Esta prdida progresiva de la masa de clulas durante la progresin
de la enfermedad supone una carga secretora cada vez mayor sobre las clulas que siguen siendo funcionales. Su resistencia probablemente est
determinada por una interaccin compleja entre el medio ambiente y los factores genticos y epigenticos.

Los cambios en la identidad de las clulas contribuyen a la diabetes tipo 2?

Es evidente que en el desarrollo de la DM2 hay mltiples mecanismos involucrados. Sin embargo, la evidencia reciente indica que la identidad de las
clulas no puede ser fija, y que los cambios en su identidad pueden contribuir a la secrecin defectuosa de la insulina, dando lugar a la DM2.
Est bien establecido que en los ratones, la hiperglucemia da lugar a la expresin alterada de los factores de transcripcin de las clulas y a la
secrecin defectuosa de la insulina, una situacin que se describe como desdiferenciacin de las clulas .
Estudios importantes recientes han demostrado que en los ratones, la supresin de ciertos factores de transcripcin como FoxO1 lleva a la
desdiferenciacin de las clulas del pncreas, que pierden su contenido de insulina y revierten a clulas smil progenitoras de los islotes.
Del mismo modo, en un modelo de ratn diabtico se ha confirmado la expresin del marcador de clulas progenitoras Ngn3. Pero si este es el caso,
no est claro si lo mismo sucede en las clulas humanas en la DM2. Sin embargo, en la DM2 de los seres humanos se han observado marcados
cambios en los factores de transcripcin de las clulas como as en los primates no humanos con prediabetes inducida por la dieta.
Est bien establecido que la prdida de la inmunotincin de insulina observada en muchos modelos de ratn diabtico es paralela al aumento en la
inmunotincin del glucagn. Estos cambios parecen estar estimulados por la hiperglucemia. En uno de estos modelos de ratn, el seguimiento del
linaje revel que un pequeo nmero de clulas comienza a expresar glucagn. No obstante, es poco claro si esas clulas se convierten
totalmente en clulas , o si representan un tipo de clula intermedia que expresa glucagn como as muchas protenas de las clulas (excepto la
insulina).
Por el contrario, el seguimiento del linaje tambin mostr que tanto las clulas como las clulas pueden convertirse en clulas totalmente
funcionantes, destacando la potencial plasticidad de las clulas de los islotes. Por lo tanto, muchas investigaciones actuales estn dedicadas a
conocer cmo se diferencian las clulas a partir de las clulas progenitoras y otros tipos de clulas de los islotes. Se destaca que los efectos de la
hiperglucemia sobre la diferenciacin de las clulas , la prdida del contenido de insulina y la expresin de glucagn pueden revertirse con un
estricto control de la glucosa.

Lleva la obesidad a la insuficiencia de las clulas ?

Las epidemias actuales de obesidad y DM2 en todo el mundo muestran una tendencia y distribucin geogrfica notablemente similar. Hay evidencia
importante de que el riesgo de DM2 aumenta con la obesidad. Sin embargo, la obesidad parece ejercer su efecto principalmente ms en la
resistencia a la insulina que en la funcin de las clulas , y solo una minora de las personas obesas desarrollar DM2, mientras que muchos
individuos no obesos s lo harn.
Por otra parte, la obesidad se asocia con una mejor respuesta insulnica a la glucosa en individuos sin diabetes, mientras que estudios histolgicos
recientes revelaron que la obesidad se asocia con un aumento del 50% de la masa de clulas . As pues, parece que aparte de que la obesidad
causa insuficiencia de las clulas , en algunas personas la capacidad funcional de esas clulas para adaptarse a la obesidad falla, lo que resulta en
DM2.

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En los ltimos 60 aos hubo un dramtico aumento de las tasas de DM2, que claramente no puede deberse a un cambio gentico sino
que se asocia con alteraciones en la dieta y el comportamiento, incluyendo un estilo de vida ms sedentario y el aumento del consumo de
alimentos hipercalricos.
Hasta qu punto la diabetes tipo 2 es una enfermedad gentica?
El riesgo de que una persona desarrolle DM2 est determinado por una compleja interaccin entre la gentica y el medio ambiente y los factores del
estilo de vida. El genotipo desempea claramente un papel gentico: estudios prospectivos de gemelos monocigotas han mostrado una tasa de
concordancia del 76% para la DM2 y de un 96% para la intolerancia a la glucosa.
Por otra parte, los antecedentes familiares de DM 2 entraan ms del doble de riesgo de que una persona desarrolle la enfermedad. Pero al mismo
tiempo, la evidencia epidemiolgica muestra que en los ltimos 60 aos hubo un dramtico aumento de las tasas de DM2, que claramente no
puede deberse a un cambio gentico sino que se asocia con alteraciones en la dieta y el comportamiento, incluyendo un estilo de vida ms
sedentario y el aumento del consumo de alimentos hipercalricos.
El riesgo de DM2 tambin puede estar influenciado por cambios epigenticos, que son alteraciones hereditarias que afectan la funcin de las clulas
y que no implican cambios en la secuencia del ADN. Estos cambios epigenticos estn en gran parte determinados por factores ambientales, como
la nutricin parental.
La evidencia reciente sugiere que las clulas de los pacientes con DM2 tienen una alteracin de la metilacin del ADN (una marca epigentica
comn) con cambios en los perfiles de la expresin gnica. Los estudios en roedores han demostrado que la nutricin materna o paterna subptima
puede influir en las modificaciones de la cromatina y la expresin gnica en las clulas de la descendencia, consistente con la transmisin
epigentica. Se sabe que en los seres humanos, la nutricin materna y en los primeros aos de vida influye en el riesgo de DM2 de la descendencia.
Se necesitan ms estudios para aclarar el papel emergente de la epigentica en la etiologa de la DM2.

Hay variantes de genes especficos asociadas a la diabetes tipo 2?

Esta pregunta no es fcil de responder. La DM2 es una enfermedad polignica, y la evidencia actual apoya la idea de que en la mayora de los
individuos, el riesgo de desarrollar la enfermedad est determinado por la combinacin del riesgo de variantes en muchos loci de genes, cada uno de
los cuales confiere solo un pequeo aumento en el riesgo de enfermedad.
Esto diferencia la DM2 de las formas de diabetes monognicas, mucho ms raras, como la diabetes juvenil de comienzo en la madurez (MODY) y la
diabetes neonatal. Tambin indica que la DM2 es una entidad nica, ya que la hiperglucemia puede estar ocasionada por diferentes combinaciones
de genes en diferentes individuos, lo que tambin puede resultar en variaciones fenotpicas.
El mejor mtodo actual para identificar los genes que contribuyen a las enfermedades polignicas son los estudios de asociacin de todo el genoma,
basados en la asociacin de variantes genticas comunespolimorfismos de un solo nucletidocon un fenotipo determinado, como la
hiperglucemia. Hasta la fecha, en estudios de grandes cohortes se han encontrado ms de 70 loci de genes que se asocian con la DM2, los que en
su mayora estn implicados en la funcin de las clulas .
Uno de los problemas en los estudios antes mencionados es el tamao de las cohortes que deben ser estudiadas (a veces >100.000 personas) para
generar suficiente poder estadstico. Tales cohortes son difciles de fenotipificar con suficiente profundidad para revelar la compleja fisiologa
subyacente de la DM2. As, inevitablemente, la mayora de los estudios se basan en procedimientos fenotpicos relativamente simples, como la
medicin de la glucemia en ayunas, lo que no revela adecuadamente la etiologa subyacente.Por lo tanto, son muy importantes los esfuerzos para
mejorar el fenotipo de la enfermedad.
Un estudio reciente analiz la asociacin de 37 loci de susceptibilidad de hiperglucemia con 3 rasgos clave que influyen en la glucemia: sensibilidad a
la insulina, procesamiento de la insulina de las clulas y, secrecin de insulina. Esto revel que los loci de riesgo se agrupan en 3 grupos distintos,
cada uno asociado solamente con una de las 3 mediciones fenotpicas. Este estudio pone de relieve tanto la marcada heterogeneidad fisiolgica del
rasgo glucmico subyacente, y la necesidad de estratificar los fenotipos de la diabetes para mejorar el poder de los estudios de asociacin de todo el
genoma. Existe una necesidad urgente de nuevos enfoques para el estudio de las interacciones entre el genotipo y el fenotipo en las clulas .
Al respecto, ya se hicieron algunos avances en un nuevo estudio que analiz los islotes de donantes humanos con diferentes genotipos de riesgo.
Este enfoque cuidadoso revel la influencia directa de un subgrupo de loci de riesgo de diabetes sobre la secrecin alterada de insulina ex vivo, y dio
lugar a conceptos mecanicistas del papel de esas variantes genticas.

Es posible un tratamiento personalizado de la diabetes tipio 2, basado en el genotipo?

En algunas enfermedades como el cncer de mama, la genotipificacin se hace en forma sistemtica y se usa para predecir si el paciente se
beneficiar de un frmaco especfico. La genotipificacin tambin ha revolucionado el tratamiento en algunos tipos de diabetes monognica. El
potencial para el tratamiento especfico basado en el genotipo de la DM2 es menos claro, principalmente debido a que cada variante gentica solo
explica un pequeo grado de riesgo de la enfermedad.
Sin embargo, un estudio reciente revel que en los pacientes con DM2 portadores de una mutacin del receptor adrenrgico 2, el tratamiento con un
frmaco contra este receptor restaur la secrecin de insulina. Esto aumenta la tentadora posibilidad de menoscabar los estudios de asociacin de
todo el genoma para frmacos nuevos dirigidos a desarrollar tratamientos personalizados para grupos de individuos con subtipos especficos de
DM2.

Existen otros tipos de clulas de los islotes involucradas en la patognesis de la diabetes tipo 2?
Ha quedado bien establecido que la DM2 no est ocasionada simplemente por la falta de insulina y que la secrecin inapropiada de glucagn por las
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clulas pancreticas representa un papel fundamental. El glucagn eleva la glucosa en sangre por estimulacin de la gluconeognesis y la salida
de glucosa de los hepatocitos.
En la DM2 existe un marcado aumento de la secrecin de glucagn en presencia de glucemias elevadas, lo cual exacerba el efecto
hiperglucmico de la insulinopenia. Tambin hay poca secrecin de glucagn en presencia de un tenor bajo de glucosa, lo cual puede precipitar una
hipoglucemia fatal.
Recientemente, el glucagn, un participante largamente ignorado en la homeostasis de la glucosa y la DM2, ha ganado su reconocimiento. El
hallazgo espectacular de que la destruccin completa de las clulas por la estreptozotocina en los ratones con receptores de glucagn
genticamente anulados no provoca hiperglucemia y que el ratn de tipo salvaje contrae diabetes grave con la ablacin de las clulas subraya la
importancia del glucagn en la homeostasis de la glucosa.
Debido a que la expresin del receptor de glucagn en el hgado solo es suficiente para producir diabetes grave en el ratn sin receptor de glucagn
con carencia de clulas funcionantes, la supresin de la produccin de glucosa heptica inducida por el glucagn podra ser un buen objetivo
teraputico en la DM2.
Se ha propuesto a la metformina, muy utilizada para tratar la DM2 (especialmente en los obesos), para disminuir la glucemia por su antagonismo
con la accin del glucagn, lo cual conduce a la inhibicin de la produccin de adenilciclasa y de AMPc, descendiendo de esta manera la
gluconeognesis heptica.
Otras estrategias para reducir la accin del glucagn incluyen la reduccin de la liberacin de glucagn de las clulas pancreticas y el bloqueo de
la estimulacin del glucagn por la produccin de la glucosa heptica. De hecho, los antagonistas del receptor del glucagn mejoran la glucemia en
la DM2 como as se cree que los mimticos del pptido smil glucagn y los inhibidores de de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4; la enzima que inactiva
al pptido smil glucagn 1) mejoran la homeostasis de la glucosa, al menos en parte, mediante la reduccin de los niveles del glucagn plasmtico.
La reduccin de la produccin heptica de glucosa tambin puede ser en parte la razn por la cual se puede alcanzar el excelente control de la
diabetes (antes de la prdida importante de peso) mediante una dieta muy baja en caloras.
Es urgente adquirir un mayor conocimiento de los mecanismos reguladores de la secrecin y accin del glucagn, tanto en enfermedad como en la
salud, y de cmo ese mayor conocimiento puede servir para un mejor tratamiento de la DM2.

Se puede revertir la disfuncin de las clulas en la diabetes?

El UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) demostr que existe una declinacin inexorable de la funcin de las clulas a travs del
tiempo, ya sea con el tratamiento con dieta, insulina o sulfonilureas. Una pregunta clave es cul es la causa de esa declinacin y si la misma puede
ser revertida.
Se ha informado un mejoramiento de la secrecin de insulina luego del tratamiento intensivo con insulina, mientras que una dieta hipocalrica puede
mejorar la accin de la insulina, la funcin de las clulas y la homeostasis de la glucosa en los pacientes con DM2. Por lo tanto, sera posible cierta
reversin del deterioro de la funcin de las clulas en esos pacientes, al menos en el corto plazo.
Los tratamientos farmacolgicos actuales mejoran el control glucmico en la DM2 aumentando la secrecin de insulina, lo que incluye las
sulfonilureas, las cuales actan cerrando los canales KATP.
Los frmacos que mimetizan o amplifican la accin de las hormonas digestivasconocidas como incretinastambin mejoran la secrecin de
insulina. Por ejemplo, el pptido smil glucagn 1es liberado en las clulas L intestinales, en respuesta a la presencia de alimento en el intestino y,
como otras incretinas, potencia la secrecin de insulina ante las concentraciones de glucosa que la estimulan, pero no con contenidos bajos de
glucosa. Esto hace del pptido smil glucagn 1 una teraputica dirigida atractiva porque mejora la secrecin de insulina solamente en respuesta a la
comida, cuando es necesaria, y no durante los intervalos entre las comidas, cuando puede aumentar el riesgo de hipoglucemia.
Por lo tanto, en la actualidad, los mimticos del pptido smil glucagn 1 y los inhibidores de DPP4 son ampliamente utilizados y muy eficaces para
estimular la secrecin de insulina y mantener la homeostasis de la glucosa en los pacientes con DM2, sin que provoquen ni el aumento de peso ni el
riesgo de hipoglucemia que acompaan al tratamiento con insulina y sulfonilureas.
Sin embargo, se han planteado interrogantes en cuanto a la seguridad a largo plazo de las terapias basadas en la incretina: en particular, por su
efecto no deseado sobre las clulas ductales del pncreas exocrino, lo que puede aumentar la incidencia de pancreatitis, que a su vez conduce
potencialmente al cncer de pncreas. Existe un debate acerca de si el riesgo potencial est justificado por los grandes beneficios de las incretinas.
Estudios recientes han revelado que la ciruga de bypass gstrico restaura rpidamente la homeostasis de la glucosa en los pacientes con DM2,
antes de la prdida importante de peso asociada al procedimiento. Una explicacin para este hallazgo notable es que la ciruga provoca un aumento
de la secrecin del pptido smil glucagn 1 y de la liberacin de insulina. Por lo tanto, la ciruga de bypass gstrico puede ser una terapia quirrgica
viable para el tratamiento de la DM2.

Dnde se puede esperar tener mayor conocimiento acerca de la falla de las clulas en la diabetes tipo 2?
Como siempre, la investigacin sobre la DM2 es un campo pendular y hay mucha energa dedicada a comprender ms los cambios en la funcin de
las clulas que ocurren en la diabetes. Todava sigue desconocida la causa bsica del defecto en el acoplamiento estmulo-secrecin en la DM2 y
se requieren estudios ms funcionales que utilicen islotes aislados de seres humanos con DM2.
En la actualidad, hay un renovado inters en la desdiferenciacin de las clulas , investigada en modelos de ratn, y en cmo se puede evitar o
invertir, y en qu medida otras clulas de los islotes pueden ser inducidas a diferenciarse en clulas .

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El papel del glucagn en la DM2 tambin est recibiendo una considerable atencin, desplegndose an ms esfuerzos hacia una mejor
estratificacin de los fenotipos de la enfermedad en los estudios genticos.
Los avances teraputicos recientes tambin apuntan a la posibilidad de restaurar la funcin endgena de las clulas , aunque la estabilidad a largo
plazo, la seguridad y la eficacia de estos enfoques todava no se conoce. Se est a la espera que los resultados de todos estos estudios.
Traduccin y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

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