EPIDEMIOLOGIA GENETICA

CARLOS TORRES MD MCS

Concepto de epidemiologa
Palabra con raz Griega
Epi
Demos
Logos

sobre relativo a
poblaciones gente
ciencia, tratado

MacMahon (1976) estudio de la distribucin de la

enfermedad y de los determinantes de su
prevalencia en el ser humano

Concepto de epidemiologa
Lilienfeld (1976) estudio de la distribucin de una
enfermedad o de una condicin fisiolgica en
poblaciones humanas o de los factores que influyen en
esta distribucin
Kleinbaum (1982) estudio de la enfermedad y la salud
en poblaciones humanas
Last (1983) estudio de la distribucin y determinantes
de la salud en poblaciones especficas y la aplicacin
de este estudio en el control de problemas de salud

Concepto de epidemiologa

estudio de la distribucin y determinantes

de la salud en poblaciones especficas y la
aplicacin de este estudio en el control de
problemas de salud

Aportaciones de la epidemiologa

Enfoque
epidemiolgico

Se centra en el estudio de grupos humanos

(poblaciones, comunidades) en su entorno
natural

Mtodo
epidemiolgico

Pone nfasis en las observaciones no

experimentales
Usa tcnicas cuantitativas
Tiene criterios y principios propios

4. Aplicaciones de la epidemiologa

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.

Establecer la magnitud y distribucin de la saludenfermedad

Identificar los determinantes de la salud-enfermedad
Completar cuadros clnicos
Identificar nuevas enfermedades
Valorar pruebas diagnsticas
Describir la historia natural y determinantes del curso de la
enfermedad
Evaluar la eficacia de las intervenciones sanitarias
Planificacin sanitaria
Ayudar a la enseanza
Metodologa de la investigacin

Definicin
Es la predisposicin a sufrir una
enfermedad por predisposicin
gentica con contribucin del
medio ambiente

 El 12 de febrero de 2001 los Institutos

Nacionales de la Salud de EE.UU. y la empresa
Celera Genomics hacan pblica la
secuenciacin completa del genoma humano en
colaboracin con centros pblicos y privados del
Reino Unido, Alemania, Italia, Japn y Francia.
Con 3 mil millones de pares de nucletidos, los
cerca de 38.000 genes humanos de la molcula
de ADN van a abrir las puertas de la medicina
del siglo xxi: la medicina molecular.
Es que muchas de las enfermedades y
alteraciones fisiopatolgicas que afligen al ser
humano tienen una base gentica, sean
hereditarias o no.

Hemofilia

Ulcera
pptica

Tuberculosis
Distrofia muscular
de Duchenne
Gentico

Ambiental

Espina bfida
Dengue

Teora del gatillo ambiental

Que las enfermedades son el resultado de
un cambio gentico y de un
desencadenante ambiental
interrelacionados

 La gentica clsica o mendeliana indica

que el genotipo dicta el fenotipo.
Sin embargo, cada vez est ms claro que
la patognesis de la mayora de las
enfermedades es el resultado de una
interaccin compleja entre el genotipo, el
medio en que vivimos y la naturaleza de
cualquier proceso que inicia el dao
celular, tisular, orgnico o sistmico.

 Probar que existe susceptibilidad individual

a padecer enfermedades ha resultado ser
algo muy difcil, y precisa del estudio de
poblaciones homogneas en las que
puede probarse el papel de un
determinado producto gnico.
Este modelo se ha utilizado con cierto
xito en el estudio del polimorfismo
gentico y su papel en la susceptibilidad a
presentar una determinada enfermedad o
morir.

GENETICA

TEORIA DE FREUD

AMBIENTE

Enfermedades comunes como

enfermedades genticas complejas
1. Heterogeneidad
Mismos genes diferentes fenotipos

Distintos genes un mismo fenotipo

2. Factores Genticos no bien definidos
Mltiples genes
Interacciones gene-gene
Mecanismos postgenmicos
3. Factores ambientales e interaccin gene-ambiente:

Toxicogentica

Ecogentica

Nutrigentica

Farmacogentica

TIPOS DE MECANISMOS DE
SUPCEPTIBILIDAD GENTICA
PUEDE OCURRIR A TRAVES DE
MODELOS DE HERENCIA
Herencia de un gen nico del producto de
un gen anormal
Herencia polignica
Herencia multifactorial
Polimorfismo gentico

Rasgos multifactoriales en el
hombre
Normales
Estatura
Peso

Color de
piel
CI`?

Patologas
Enfermedades comunes de la edad adulta:
HTA, Diabetes, Dislipemias,
Arteriosclerosis, Obesidad.
Enfermedades Autoinmunes
Asma
Patologas Psiquitricas
Cncer
Susceptibilidad a infecciones
Malformaciones congnitas simples

Gentica conductual
Tanto influencias genticas como ambientales se evidencian, y se aplican
tanto a caractersticas de la personalidad, estilos de interaccin, como a
enfermedades psiquitricas.
Los efectos de los factores genticos son probabilsticos y no
deterministas.
Los efectos de los factores genticos y ambientales son interactivos y no
simplemente aditivos.
No se puede realizar una categorizacin entre genes buenos y malos,
dado que un mismo rasgo (o un mismo polimorfismo) puede ser
favorecedor del riesgo o protectivo en diferentes circunstancias.
Los factores de riesgo ambientales actuaran en forma diferente para
cada individuo; o dicho de otro modo, cada individuo tiene una forma
diferente de reaccionar a las influencias ambientales.
Importancia de analizar los sistemas de clasificacin (diagnstico)
usados en psiquiatra, as como minimizar los errores de medida al
determinar fenotipos conductuales.

Tipos de aproximacin gentica a

las enfermedades comunes

Estudios familiares
Estudios de gemelos
Estudios de adopcin
Estudios poblacionales
Estudios de inmigrantes
Asociacin polimorficas
Modelos animales

Enfermedades comunes como enfermedades genticas

1. Agregacin familiar

Aumento del riesgo relativo para los hermanos (r)

Alta concordancia entre gemelos MZ respecto de los DZ

Estudios casos-controles para historia familiar

Coeficiente de correlacin

Poco efecto ambiental en familiares no biolgicos (esposos e hijos

adoptados)

2. Epidemiologa Gentica

Agrupacin racial o poblacional de los casos

Grupos resistentes residentes en regiones de alto riesgo

3. Heredabilidad: la proporcin de la variacin interindividual atribuible a

diferencias genticas entre los individuos
4. Correlacin entre ciertos loci polimrficos y la enfermedad
5. Formas monognicas de la enfermedad
6. Estudios de seleccin en animales

Estudios familiares
PUEDEN HACERSE APARTIR DE ESTUDIO
DE HERDOGRAMA
El riesgo de un pariente en primer grado de
consanguinidad de un enfermo que padezca EC
est incrementado 15 veces ms que la
poblacin general (45).
As mismo se han encontrado algunas
asociaciones con los HLA. Se ha descrito una
asociacin dbil con el HLA -A2, HLA DR4 Y
HLA DR1-DQ5 y una relacin inversa con el
HLA-A 11 y HLA-D3. (46).
Un estudio suizo encontr una concordancia del
50% en EC en gemelos dicigotos Vs 6% en CU

 En 1988, Sorensen et al publicaron un

artculo que analizaba por primera vez las
influencias genticas sobre la muerte
prematura en 960 familias danesas que
incluan nios que haban sido entregados
en edades muy tempranas a padres
adoptivos no relacionados con ellos.

Estudios de gemelos
GEMELOS CONCORDANTES CUANDO
AMBOS O NINGUNO DE LOS DOS
PRESENTAN LA ENFERMEDAD
DIABETES MIELLITUS TIPO II
GEMELOS SEPARADOS
LA HERENCIA ESTA RELACONA OEL
MEDIO AMBIENTE

Estudios de adopcin
VER LA APROXIMIDAD AYUDA A
DISCRIMINAR ENTRE FACTOR
GENETICO Y AMBIENTALES
FRECUENCIA DE ENFERMEDAD
ENTRE INDIVIDUOS ADOPTADOS Y
FAMILIA ADOPTIVA

 la muerte prematura de un padre biolgico antes de

los 50 aos de edad tena un riesgo relativo de muerte
en los adoptados de casi 6 veces superior para
enfermedades infecciosas y cerca de 5 veces para
enfermedades cardiovasculares.
En otras palabras, si un padre biolgico mora de una
infeccin antes de los 50 o 70 aos de edad, la
mortalidad de los adoptados aumentaba cerca de 6
veces.
Por el contrario, la muerte por cncer estaba
influenciada por factores relacionados con el ambiente
familiar en el que haban sido educados o adoptados

Estudios Poblacionales Y De
Inmigracin
POBLACIONES COMO SHUAR
COMO SE RELACIONA LAS
PATOLOGIAS EN ORIGEN Y DESTINO
CANCER DE ESTOMAGO JAPONESES

 Estudios de ligamiento (linkage) en parejas

de hermanos han detectado que 2
variantes gnicas (ALOX5AP y LTA4)
implicadas en la sntesis de leucotrienos
son factores de susceptibilidad a infarto
agudo de miocardio (IAM).
Adems, estudios de asociacin a nivel
geonmico han identificado que la
citoquina proinflamatoria linfotoxina-alfa
(LTA) y su ligando galectina-2 (LGAL2)
son genes involucrados en la
predisposicin al IAM.

Asociacin polimrficas
Hay factores genticos que podran
explicar la progresin de esteatosis a
cirrosis.
Los polimorfismos en genes que codifican
citocinas, leptina, queratinas y protenas
del metabolismo de hierro, pueden
explicar la susceptibilidad a desarrollar
cirrosis.

Se han identificado varios polimorfismos en genes que son

responsables de susceptibilidad a enfermedades
pulmonares. Entre ellos cabe destacar:
1.Tumor susceptibility gene (TSG): localizado en el
cromosoma 11.
2.Cytochrome P450, subfamily I (CYP1A1): localizado
en el cromosoma 15; est asociado con susceptibilidad
a carcinoma pulmonar de clulas escamosas.
3.Alfa-2-macroglobulina (A2M): Localizado en el
cromosoma 12est implicado en la susceptibilidad a
padecer enfisema pulmonar.
4.N-acetyltransferase 1(NAT1): localizado en el
cromosoma 8, el polimorfismo en la n-acetilacin est
asociado con el desarrollo de cncer pulmonar.
5.Fibronectin 1(FN1): asociado a la susceptibilidad a
desarrollar alveolitis fibrosante.

 Se ha descrito que un polimorfismo en la

regin
promotora del gen que codifica el TNF-a
es responsable
de una mayor produccin de TNF y una
mayor mortalidad
en sujetos con malaria, enfermedad
meningoccica y leismaniosis.

Mira et al han

 Al igual que se han encontrado factores

que predisponen a cncer de mama, las
mutaciones heredadas en oncogenes
pueden contribuir al desarrollo de cncer
pulmonar.
Alteraciones en los genes que codifican
enzimas pueden hacer que ciertas
sustancias causen dao al ADN y
aparezcan mutaciones que resulten en
transformaciones neoplsicas.

 Recientemente, Hibberd et al han

estudiado la asociacin entre las variantes
del gen para la lectina (MBL) con la
susceptibilidad a desarrollar enfermedad
meningoccica.
Aunque mucha gente (1% de la poblacin
general) son portadores en la nasofaringe
de cepas patgenas de Neisseria
meningitidis, se desconoce la razn por la
que slo unos pocos llegan a desarrollar
una enfermedad casi letal

 Varias publicaciones recientes sugieren que

determinados factores genticos afectan la
susceptibilidad para desarrollar
asma y enfermedad pulmonar obstructiva crnica.
El asma afecta a ms del 5% de la poblacin
espaola.
Es lo que se conoce como una enfermedad compleja
hereditaria.
Esto significa que existen un nmero de genes que
contribuyen a que una persona sea susceptible a
padecer una enfermedad
en el caso del asma, parece que estn implicados el
cromosoma 5, 6, 11, 12 y 14.

susceptibilidad a enfermedades
infecciosas humanas.
Los diferentes componentes genticos juegan
un papel importante en la determinacin
diferencial de la susceptibilidad a las principales
enfermedades infecciosas de los humanos,
tales como la malaria, la lepra, VIH/SIDA,
tuberculosis y enfermedades por micobacterias,
entre otras.
La gentica epidemiolgica, incluyendo los
estudios de gemelos, proporciona evidencia
fuerte de que la variacin gentica en las
poblaciones humanas contribuye a la
susceptibilidad a dichas enfermedades.

Asesoramiento gentico en MF
Riesgo

emprico para familiares de primer grado: raz cuadrada

de la frecuencia en la poblacin general
Riesgo de recurrencia emprico para familiares del mismo grado
de parentesco (es un promedio de la poblacin y no se aplica
necesariamente a cada familia) y decae grandemente para
familiares de segundo y tercer grado
Relacin entre severidad y riesgo de recurrencia: ya que una
expresin fenotpica ms severa estar asociada con una mayor
susceptibilidad (ej. hermanos de pacientes con labio leporino con
paladar hendido bilateral).

Asesoramiento gentico en MF
Cuando una enfermedad es mas frecuente en un sexo, los familiares
en primer grado de la descendencia de individuos afectados del sexo
que es menos frecuentemente afectado tienen un riesgo relativo
mayor (ej. Enfermedad Coronaria en hijos de mujeres con infarto
precoz).
Otros factores que aumentan el riesgo de recurrencia son otros dos
elementos que contribuyen a aumentar la carga gnica: la presencia
de ms de un familiar afectado y consanguinidad entre los padres;
respecto a esto se puede diferenciar de la herencia AR en que en estas
el riesgo de recurrencia es 1/4, sean o no los padres consanguneos.

Si bien se da este aumento en el riesgo a medida que hay ms

familiares afectados, el riesgo nunca llega al 100% (como si puede
suceder en patologas monognicas segn el genotipo de los padres).

Gentica Molecular y Medicina

Una nueva taxonoma de las enfermedades
Diagnsticos moleculares en enfermedades
monognicas

Polimorfismos de predisposicin en patologas

multifactoriales
Epidemiologa Gentica

Farmacogentica
Terapia Gnica

GRACIAS