Regreso al futuro: la heterogeneidad de la enfermedad de Alzheimer

revisited

Rhoda Aua,,, Ryan J. Piersa, Lee Lancashireb

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doi: 10.1016 / j.dadm.2015.05.006
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La carga financiera de cuidar a los 5,2 millones de personas con enfermedad
de Alzheimer (EA) es $ 214 mil millones. Este nmero se elevar a US $ 1,2
billones para el 2050 si la proyectada triplicacin de 16 millones de casos
ocurre. Es importante destacar que estas estimaciones son propensos a ser
conservador, dadas las numerosas causas de demencia, lo que subraya el
imperativo para el tratamiento. Adems, estas cifras no tienen en cuenta los
costos emocionales a los pacientes y sus familias.

Desafortunadamente, hasta la fecha, no existen medicamentos

modificadores de la enfermedad. La presuncin de los estudios de ensayos
clnicos fallidos es que la intervencin puede ser demasiado tarde en el
curso de la enfermedad [1]. Por lo tanto, la investigacin actual sobre AD
incluye un esfuerzo significativo para identificar biomarcadores dcadas
antes de que se alcanza el umbral para el diagnstico clnico [2]. La mayora
de los estudios de biomarcadores actuales se centran en las medidas de
amiloide (A) detectada por tomografa por emisin de positrones (PET) o
medido de lquido cefalorraqudeo [3], [4] y [5]. Sin embargo, casi el 75% de
los individuos cognitivamente normales de entre 70-79 aos estn libres de
amiloide significativo en la PET [6]. Por otra parte, los estudios de los
individuos ms jvenes muestran diferencias en la estructura cerebral y la
capacidad cognitiva relacionada con el estado del genotipo APOE [7] o
factores de riesgo vascular [8] en un momento en medidas in vivo
patolgicos y en la patologa AD estn prcticamente ausentes. Estos datos
sugieren que otros factores adems de la amiloidosis cerebral durante la
vida temprana puede resultar en un mayor riesgo de demencia ms
adelante la vida.

Hay evidencia que sugiere un perfil de montaje ms variable en las que los
ndices de los procesos neurodegenerativos (como se indica por los cambios
en la estructura cognitiva y el cerebro) puede preceder a la amiloidosis [9].
A pesar de los resultados que cuestionan el modelo de A de patognesis de
la EA, la mayora de los estudios de ensayos clnicos permanecen centrados
alrededor de amiloide como el objetivo principal para el desarrollo de
frmacos [10] y [11]. Proponemos que la razn de los estudios de ensayos
clnicos han fracasado en gran medida se debe a que las comunidades de
investigacin farmacutica y AD asumen AD es una sola enfermedad. De

hecho, se ha documentado bien que AD espordica es una enfermedad

heterognea [12]. Hace dcadas, la variabilidad del perfil de AD y su
implicacin fueron ms ampliamente considerados [13], [14] y [15], pero
una vez que se puso en prctica generalizada de los criterios diagnsticos
del NINCDS-ADRDA, que fue abandonado en gran medida. Esto puede ser
debido a que el diagnstico definitivo de la demencia depende de los datos
de la autopsia, lo que requiere una amplia distribucin de las placas
amiloides y los ovillos neurofibrilares para el diagnstico [16]. Estudios
neuropatolgicos, sin embargo, sugieren que otras patologas a menudo coocurren y en ocasiones pueden llevar a un diagnstico antemortem de la EA,
incluso cuando no se cumplen los criterios neuropatolgicos [12].

Consideremos ahora el cncer como un modelo para repensar la estrategia

de tratamiento para la EA. Al igual que el ao, el cncer en sus etapas
finales es generalizada y etiologa es difcil de determinar. Hoy en da, el
diagnstico de cncer en s es poco informativo. Ms bien la investigacin
ha determinado que hay ms de 100 tipos diferentes de cncer,
identificados en parte por la variabilidad de los sntomas. Como resultado de
reconocer mltiples formas de la enfermedad, los tratamientos con
frmacos se dirigen a cada tipo. En la actualidad, un diagnstico de cncer
requiere pruebas adicionales para determinar el subtipo y la etapa.
Dependiendo de la respuesta, se consideran diferentes opciones de
tratamiento. Para el diagnstico de la leucemia solamente, hay ms de 70
opciones de tratamiento.

Para AD, muchos estudios de descubrimiento de frmacos diferentes estn

en curso, pero no hay una estrategia abierta de la identificacin de los
"tipos de AD" como blancos potenciales para el tratamiento de drogas
diferentes. Nuestra analoga con el cncer no es una limpia. El cncer es
una enfermedad diferente en el que la biopsia puede diferenciar entre las
clulas cancerosas y las normales. El trabajo actual sobre biomarcadores
AD, sin embargo, es un intento equivalente a encontrar el indicador ms
temprano de la enfermedad, similar a la deteccin de las clulas del cncer
preclnicos.

A travs de la investigacin de biomarcadores, la evidencia sugiere que hay

personas que son sintomticas de AD que tienen amiloide y los que no lo
hacen. Por otra parte, hay personas sin deterioro cognitivo que tienen
amiloide y los que no lo hacen. En los mtodos de evaluacin utilizados,
perfiles de deterioro cognitivo incluyen aquellos que son
predominantemente amnsico y los que no lo son. De hecho, casi todos los
estudios positivos a favor de un factor de riesgo de EA en particular o
biomarcador, hay hallazgos negativos contradictorias.

Consideramos que la cuestin principal que colectivamente debemos tratar

de responder es si la ruta de acceso al tratamiento AD efectiva radica en la

identificacin de AD, potencialmente resultando en mltiples dianas de

medicamentos en lugar de uno. Es probable que los datos necesarios para
apoyar esta hiptesis ya se han generado. Un cambio de la presuncin de
una sola enfermedad a mltiples enfermedades sera replantear la
estrategia de desarrollo de frmacos para la EA. A pesar de que han sido y
siguen siendo los estudios de ensayos clnicos de compuestos nicos de
drogas, todos ellos se basan en la misma premisa de buscar una cura para
una enfermedad nica que ha sido bien documentado como de naturaleza
heterognea. La investigacin actual ha presumido que el fracaso de los
estudios anteriores se debe a la intervencin que se ha producido
demasiado tarde en el proceso de la enfermedad y por lo tanto la cantidad
de dinero y esfuerzo se gasta en tratar de atacar la enfermedad en sus
primeras etapas. Si lo hace, se ha traducido en tratar de identificar a las
personas en riesgo de enfermedad basado en perfiles clnicos especficos,
incluyendo biomarcadores caros todava inciertos que requieren
procedimientos que pueden ser invasoras y por lo tanto dar lugar a
muestras de estudio intrnsecamente sesgados. La diferencia entre lo que
estamos proponiendo y lo que se est haciendo actualmente es sostenemos
que AD no es una enfermedad heterognea, es varias enfermedades, y cada
tipo se est expresando, incluso en las etapas asintomticas, a travs de
estos diferentes perfiles clnicos. Una vez que cada tipo se identifica, existe
la oportunidad de encontrar su objetivo nico de drogas.

En resumen, el foco de la investigacin futura de Alzheimer debe ser en:

1.
La identificacin de las subpoblaciones de AD
2.
La comprensin de la estructura de cada poblacin sobre la base de los
datos moleculares
3.
Modelo (s) estratificacin de construccin (por subtipos de la enfermedad, la
respuesta a frmacos, y el pronstico)
4.
La identificacin de nuevas dianas teraputicas
Palabras de clausura
Clasificacin basada Expresin de los pacientes en grupos de inters ha sido
un reto debido a la heterogeneidad del paciente. Una posible solucin para
superar algunos de estos retos ha sido la de utilizar el conocimiento previo
en la forma de la informacin en todo conocido vas de sealizacin o las
redes de interaccin protena-protena en el procedimiento de anlisis
estadstico, lo que resulta en un enfoque ms integrado. Se utiliza la
actividad de estas vas o redes enteras a continuacin, en lugar de los

niveles de expresin de genes individuales, para estratificar a los pacientes

en sus respectivos grupos. Se ha demostrado en un nmero de estudios que
estos enfoques basados en la utilizacin de los conocimientos previos lograr
mejores resultados (por ejemplo, la exactitud, reproducibilidad y robustez de
los modelos) que los enfoques basados en datos puramente para
aplicaciones tales como la identificacin de biomarcadores, la estratificacin
de los pacientes [17] y [18], y el anlisis de agrupamiento para la
identificacin de subgrupos [19]. Por otra parte, estos enfoques
posteriormente permiten un amplio espectro de aplicaciones nicas, tales
como la reconstruccin mecanismo y la identificacin de objetivos de drogas
[20].

Cuatro dcadas despus de los Estados Unidos declar una "guerra" contra
el cncer, se han ganado batallas y un montn de avances, pero ninguna
victoria final. El campo de la medicina ha pasado muchos menos aos con
un enfoque similar sobre la enfermedad de Alzheimer; Fue hace slo 2 aos
de la administracin de Obama dio a conocer un plan nacional para
encontrar una cura para el 2025. Nosotros, los autores, pensamos que al
hacer la pregunta de encontrar una cura para una enfermedad, en lugar de
mltiples enfermedades, que constituyen un obstculo para nuestra
capacidad de entender lo que los datos que ya tenemos a la mano estn
tratando de decirnos. Podramos as estar al borde de la EA "controlar", pero
para empujarnos hacia el otro lado de aumentar el xito del tratamiento,
tenemos que volver a evaluar lo que estamos tratando de apuntar.
Postulamos adems que el probable mejor cura para la EA est en su
prevencin. A medida que adquirimos el xito en afilar nuestra comprensin
de los biomarcadores para cada tipo de enfermedad en sus primeras etapas,
tambin vamos a mejorar la identificacin de estrategias de prevencin
eficaces. Antes de que haya una cura o como hemos argumentado, curas, la
sociedad necesita para promover estrategias de intervencin para disminuir
el impacto de la enfermedad sobre los que ya estn mostrando riesgo de
enfermedad. La alternativa es encontrar a nosotros mismos en un abismo
cada vez ms amplio, en el que muchos de nuestros seres queridos, amigos
y colegas son propensos a caer.

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Autor correspondiente. Tel .: + 1-617-638-5450; Fax: + 1-617-638-8086.
Copyright 2015 Los Autores. Publicado por Elsevier Inc.

Inyeccin estereotctica cerebro de las clulas madre de cordn umbilical

humano mesenquimales en sangre en pacientes con demencia enfermedad
de Alzheimer: Una fase 1 ensayo clnico

Hee Jin Kima, b, Sang Won Seoa, b, c, Jong Wook Changd, e, Jung Il Leeb, f,
Chi Hun Kimg, Juhee China, b, Soo Jin Choie, Hunki Kwonh, Hyuk Jin Yunh,
Jong Min Leeh, Sung Tae Kimi, Yearn Seong Choej, Kyung-Han Leej, Duk L.
Naa, b, k,,
un Departamento de Neurologa, Samsung Medical Center, Escuela de
Medicina de la Universidad de Sungkyunkwan, Sel, 06351, Corea
b Centro de Neurociencia, Samsung Medical Center, Sel, Corea
c Departamento de Proyectos de Investigacin Clnica y Evaluacin, SAIHST,
Universidad de Sungkyunkwan, Sel, Corea
d Clulas Madre y Medicina Regenerativa del Centro, Instituto de
Investigacin de Medicina del Futuro, Samsung Medical Center, Sel, Corea
e Instituto de Investigacin Biomdica, Medipost Co., Ltd, Sel, Corea

f Departamento de Neurociruga, Samsung Medical Center, Escuela de

Medicina de la Universidad de Sungkyunkwan, Sel, Corea
g Departamento de Psicologa Conductual y Clnica del Instituto de
Neurociencias de la Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido
h Departamento de Ingeniera Biomdica de la Universidad de Hanyang,
Sel, Corea
Departamento de Radiologa, Samsung Medical Center, Escuela de Medicina
de la Universidad de Sungkyunkwan, Sel, Corea del i
j Departamento de Medicina Nuclear, Samsung Medical Center, Escuela de
Medicina de la Universidad de Sungkyunkwan, Sel, Corea
k Departamento de Ciencias de la Salud y Tecnologa, SAIHST, Universidad
de Sungkyunkwan, Sel, Corea
Disponible en lnea 26 de julio 2015
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doi: 10.1016 / j.trci.2015.06.007
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Abstracto
Introduccin

Se realiz un ensayo clnico de fase 1 en nueve pacientes con enfermedad

de Alzheimer leve a moderada para evaluar la seguridad y la toxicidad
limitante de la dosis de la inyeccin cerebral estereotctica de las clulas
humanas de cordn umbilical derivadas de sangre madre mesenquimales
(MSC) hUCB-.

Mtodos

La baja (n = 3) y altas dosis (n = 6) grupos recibieron un total de 3,0 106

clulas / 60 ly 6,0 106 clulas / 60 mu L, respectivamente, en los
hipocampos bilaterales y precuneus derecha.

Resultados

Ningn paciente present efectos adversos graves, como la fiebre durante

el perodo de seguimiento de 24 meses. Durante el perodo de seguimiento
de 12 semanas, el evento adverso grave ms comn fue herida el dolor de

la ciruga (n = 9), seguida de cefalea (n = 4), mareos (n = 3), y el delirio

postoperatorio (n = 3). No hubo toxicidad limitante de la dosis.

Discusin

La administracin de hUCB-MSC en el hipocampo y precuneus por inyeccin

estereotctica era factible, segura y bien tolerada. Los ensayos adicionales
estn garantizados para probar la eficacia.

Clinical Trial Registro

ClinicalTrial.gov identificador NCT01297218 y NCT01696591.

Palabras clave
Enfermedad de Alzheimer; De clulas madre mesenquimales; Inyeccin
estereotctica; Hippocampus; Precuneus
1. Introduccin
Enfermedad (AD) la demencia de Alzheimer es una enfermedad
neurodegenerativa que da como resultado demencia progresiva. En la
actualidad, no hay tratamientos modificadores de la enfermedad aprobadas
estn disponibles para la EA. Las clulas madre mesenquimales (MSCs) son
las clulas madre multipotentes que son capaces de auto-renovacin y
diferenciacin en varios tipos de clulas cuando se cultiva en condiciones
apropiadas [1]. Sin embargo, se sabe que las MSC son menos propensos a
diferenciarse en neuronas cuando se inyecta en el cerebro. Ms bien, MSCs
secretan diversos factores cytotropic que pueden ejercer efectos
beneficiosos en los ratones AD travs de diversos mecanismos tales como la
reduccin de la carga amiloide, la disminucin de la inflamacin, o el
aumento de la neurognesis endgena [2], [3] y [4]. Varios ensayos clnicos
en humanos han sugerido que las MSC son eficaces en el retraso del
desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de
Parkinson [5], atrofia de mltiples sistemas [6], y la esclerosis lateral
amiotrfica [7] y [8]. Sin embargo, a lo mejor de nuestro conocimiento, no
ha habido ningn ensayo clnico que ha intentado tratar MSC AD usando
humanos.

Dada la falta de un rgimen eficaz para la demencia AD, se necesitan

tratamientos ms innovadores para alterar eficazmente el curso de la
enfermedad. Ha habido poca evidencia con respecto a la capacidad de MSC,
ya sea inyectada por va intraarterial o intravenosa, para penetrar a travs
de la barrera hematoenceflica para el injerto en el parnquima cerebral de
pacientes con demencia de Alzheimer. Por lo tanto, para poner a prueba los

potenciales teraputicos de MSCs MSCs, se trasplantaron directamente en

los cerebros de pacientes con AD humanos utilizando la ciruga
estereotctica porque la ruta ms eficaz de cumplir las MSC en una
estructura especfica puede ser a travs de la implantacin directa. De
hecho, un ensayo clnico de fase 1 reciente inform que la inyeccin
estereotctica del nervio crezca el factor en el ncleo basal de Meynert de
los pacientes con demencia AD es factible y bien tolerada [9].

En el presente estudio, nos centramos en el hipocampo y precuneus como

sitios de inyeccin, ya que son reas que se ven afectados
predominantemente durante las primeras fases de la demencia de
Alzheimer. Segn estudios patolgicos y de imagen, la precuneus es donde
amiloide empezar a acumularse en el curso de la AD [10] y [11] y el
hipocampo es donde los ovillos neurofibrilares comienzan a agregarse
durante la progresin de AD [12]. De acuerdo con estos datos, los estudios
de neuroimagen funcional recientes han sugerido un papel central de las
precuneus en la memoria [13] y que la disminucin de la conectividad
funcional hipocampo-precuneus es una seal temprana de la EA [14].
Adems, el hipocampo y precuneus se someten a la atrofia en las primeras
etapas de la demencia AD [15].

MSCs se pueden aislar de la sangre del cordn umbilical, que han sido
ampliamente utilizados en diversos entornos clnicos [16], [17] y [18]. El
establecimiento de la seguridad y la viabilidad de un mtodo quirrgico para
entregar con eficacia cordn umbilical MSC derivados de la sangre humana
(hUCB-MSC) en el hipocampo y precuneus representara un hito importante
en el avance de la aplicacin de este novedoso tratamiento para la
demencia de Alzheimer. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue evaluar
la seguridad y tolerabilidad de la inyeccin estereotctica quirrgica de
hUCB-MSC en el hipocampo bilateral y precuneus derecha y para evaluar la
dosis mxima tolerada. Tambin se investig la eficacia potencial de hUCBMSC en pacientes con EA usando mediciones cognitivas y marcadores de
imagen.

2. Mtodos
2.1. Diseo del estudio

Este fue un estudio abierto, de un solo centro, la fase 1 ensayo clnico

realizado en Samsung Medical Center. Los primeros tres pacientes con
demencia AD recibieron una dosis baja (un total de 3,0 106 clulas, 1,0
106 en cada lado del hipocampo y 1,0 106 en el precuneus derecha) de
hUCB-MSC. Despus nos confirm que no hubo eventos adversos graves, se
seleccionaron pacientes adicionales con demencia de seis AD para recibir
una dosis alta (de un total de 6,0 106 clulas, 2,0 106 en cada lado del
hipocampo y 2.0 106 en el precuneus derecha) de hUCB-MSC a travs de
la misma ruta. Hemos inyectado MSCs en slo el precuneus derecho a

comparar el cambio en el nivel carga de amiloide en el precuneus derecho

MSC tratadas con que en el precuneus deja sin tratar. Este ensayo se
registr en ClinicalTrial.gov (nmero ClinicalTrial.gov NCT01297218 durante
12 semanas de seguimiento; NCT01696591 de seguimiento prolongado de
24 meses). Se obtuvo consentimiento informado por escrito de todos los
pacientes o sus representantes legalmente autorizados en casos de
capacidad reducida. Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisin
Institucional de Samsung Medical vCenter.

2.2. Los participantes

Los pacientes elegibles fueron de edad 50-75 aos, cumplido los criterios
para la demencia AD probable segn el Instituto Nacional de Trastornos
Neurolgicos y Apopleja comunicativas y AD y los trastornos relacionados
Asociacin [19], y tena un estado examen minimental puntuacin (MMSE)
entre 10 y 24. Los pacientes con enfermedades neurolgicas distintas de
demencia AD fueron excluidos, al igual que los que tienen una o ms de las
siguientes condiciones: severa hiperintensidades de la materia blanca en la
recuperacin de la inversin de lquido atenuada (FLAIR) imgenes al inicio
del estudio, que se define como una gorra o banda (periventricular blanco
hiperintensidades de la materia) 10 mm y lesiones profundas sustancia
blanca (profunda hiperintensidades de la materia blanca) 25 mm,
modificadas a partir de los criterios de isquemia Fazekas [20]; trastorno
psiquitrico importante; antecedentes de accidente cerebrovascular dentro
de los 3 meses de inscripcin; heptica, renal, hematolgica, o trastorno
pulmonar activa; historial de abuso de alcohol; y / o malignidad subyacente.
Los pacientes tenan que haber estado en una dosis estable de inhibidores
de la acetilcolinesterasa o memantina durante al menos 60 das antes de la
inscripcin, y la misma dosis de la medicacin se continu durante todo el
estudio. Nueve pacientes que cumplan los criterios mencionados tambin
fueron evaluados para la carga de amiloide usando 11C marcado Pittsburgh
compuesto B (PiB) La tomografa por emisin de positrones (PET), as como
la de aguas abajo biomarcador degeneracin neuronal con [18F] fluoro-2desoxi-D-glucosa (FDG) PET y resonancia magntica cerebral estructural
(MRI). Todos los nueve pacientes fueron positivos para amiloide (relacin
valor de captacin estandarizado [SUVR] 1.5), haba disminuido captacin
de FDG en la corteza temporoparietal, y atrofia desproporcionada en el
medial, basal, lbulo temporal lateral, y la corteza parietal. Por lo tanto,
todos los pacientes incluidos cumplieron con los criterios de investigacin
para la alta probabilidad de la EA con la evidencia biomarcador de amiloide
y la neurodegeneracin en la forma propuesta por el Instituto Nacional sobre
el Envejecimiento-Alzheimer Asociacin de grupos de trabajo de [21].

Las caractersticas basales de cada sujeto se enumeran en la Tabla 1. La

edad media fue de 57,0 aos en el grupo de dosis baja y 64,0 aos en el
grupo de dosis alta.

Mesa 1.
Las caractersticas basales de los participantes
Asunto Educacin Edad Gnero, y la medicacin MMSE ADAS-Cog PiB SUVR
LD01 59 Hombre 10 AChE-I 23 18 2,7
LD02 58 Hombre 18 AChE-I y memantina 12 51 2,17
LD03 54 Hombre 6 AChE-I y memantina 10 47 2,27
HD01 74 Masculino 16 AChE-I y memantina 18 36 2,53
HD02 62 Hombre 18 AChE-I 17 30 1,51
HD03 74 Masculino 12 AChE-I 20 21 2,27
HD04 58 Mujer 16 AChE-I 12 37 2,51
HD05 60 Femenino 9 AChE-I y memantina 18 29 2,17
HD06 56 Mujer 12 AChE-I 20 15 2,28
Abreviaturas: MMSE, examen del estado minimental; ADAS-Cog, la
evaluacin de la enfermedad a escala cognitiva subescala de Alzheimer; PiB
SUVR, relacin de valor de captacin estandarizado Pittsburgh compuesto B;
LD, dosis bajas; AChE-I, un inhibidor de la acetilcolinesterasa; HD, alta dosis.

Opciones de tabla
2.3. Preparacin de hUCB-MSC

Para ser utilizado con fines clnicos, hUCB-MSC se fabrique de acuerdo con
Corea Buenas Prcticas de Manufactura (KGCP) estndares. El control de
calidad de la clula y el aseguramiento de la calidad se realizaron en
cumplimiento de las normas KGCP. tejido hUCB se obtuvo despus de recibir
el consentimiento informado por escrito de las mujeres normales en su
embarazo a trmino. hUCB-MSC se cultivaron en medio esencial -mnimo
(a-MEM; Tecnologas Gibco / Vida, Carlsbad, CA, EE.UU.) suplementado con
suero bovino fetal al 10% (Gibco / Life Technologies). Las clulas se
criopreservado a -150 C o inferior utilizando 10% de sulfxido de dimetilo.

Para prepararse para la inyeccin quirrgica, hUCB-MSC congelados se

descongelaron primero, sin semillas y cultivadas. Las clulas se recogieron
5 das despus de la siembra, se lava varias veces para eliminar las
impurezas tales como suero bovino fetal y tripsina, y se resuspendieron en
una cantidad apropiada de libre de rojo fenol -MEM. Por lo tanto, suero
bovino fetal no est presente en el producto final de drogas, NEUROSTEM.
hUCB-MSCs se ensayaron para determinar la viabilidad, fenotipo, y la
presencia de endotoxinas, bacterias y micoplasmas. Despus de la prueba,
50 millones de clulas se resuspendieron en 1 ml de rojo de fenol libre de MEM y del 1 mL, 60 l se utiliz para inyectar a cada paciente en el grupo de

dosis baja. Para el grupo de dosis alta, a partir de la concentracin final

ajustado de 100 millones de clulas por 1 ml de rojo de fenol libre de MEM, un volumen equivalente de 60 l se prepar para la administracin en
cada paciente individual en el grupo de dosis alta. Estas muestras fueron
luego entregados al mdico del paciente. hUCB-MSC se almacena a 2-8 C
y tena una vida til de alrededor de 44 horas desde el momento de la
fabricacin. Usando anlisis de citometra de flujo, las expresiones de los
antgenos de superficie de las clulas fueron consistentemente positivo para
CD73, CD90, CD105, CD166 y CD45 pero negativo para, CD14 y HLA-DR.

2.4. Administracin estereotxica de hUCB-MSC

Los pacientes fueron sometidos a resonancia magntica estereotxica

perioperatoria para localizar los hipocampos izquierdo y derecho, as como
la precuneus derecha. Inyeccin estereotctica intraoperatoria de
navegacin guiada se realiz por el mismo cirujano bajo anestesia general.
Estereotaxia sin marco y el sistema BrainLab fueron utilizados para inyectar
hUCB-CMM hasta el punto de destino. Se utiliz una cnula de gua hechos a
medida con un dimetro exterior de 1,3 mm y un dimetro interior 1,1 mm.
La cnula tena un estilete romo dentro de la luz para evitar la extraccin de
muestras cuando se pasa a travs del parnquima. La cnula gua se dign
a exponer el distal 10 mm de una aguja de jeringa Hamilton. Cuando la
punta de la cnula alcanz el objetivo, el estilete se sac y se confirm la
ausencia de sangrado o lquido cefalorraqudeo (LCR) de fugas. A
continuacin, la cnula se retrae 10 mm, y luego una jeringa Hamilton
(modelo 702) con una aguja de calibre 22 se inserta a travs de la cnula.
Despus de alcanzar la punta de la cnula, la aguja era ms avanzada de 10
mm para llegar al punto de destino. Hemos inyectado manualmente hUCBMSC a aproximadamente 5 l / min 5 en cada sitio. La aguja de inyeccin se
deja en su lugar durante 5 minutos y luego se retract lentamente 5 mm
para la siguiente inyeccin sitio.

Para la inyeccin del hipocampo, la cnula se inserta a travs de orificios de

trepanacin en cada lado paralelo a la frontera cuerno temporal del
ventrculo lateral a la parte media del cuerpo del hipocampo, en el que la
punta se coloc 5-mm posterior a la frontera del ventrculo lateral ( Fig. 1C).
Como se ilustra en la Fig. 1A, cada trayectoria (izquierda y derecha
hipocampos y precuneus derecha) consisti en cuatro puntos de inyeccin.
Es decir, hUCB-MSC (2,5 x 105 clulas / 5 l por sitio para la dosis baja y 5,0 x
105 clulas / 5 l por sitio para la dosis alta) fueron inyectados en cuatro
sitios (intervalos de 5 mm) a lo largo de la trayectoria insertada tanto para
la izquierda y la derecha hipocampos. Para la inyeccin precuneus, la cnula
fue insertado perpendicular al crneo a una profundidad de 5,0 cm. hUCBMSC (2,5 x 105 clulas / 5 l por sitio para la dosis baja y 5,0 x 105 clulas / 5
l por sitio para la dosis alta) fueron inyectados en cuatro sitios (intervalos de
5 mm) a lo largo de la trayectoria insertada por el derecho precuneus (Fig.
1A). Por lo tanto, cada paciente fue inyectado con un total de 3,0 106

clulas suspendidas en 60 l para la condicin de baja dosis o 6,0 106

clulas en 60 l para la condicin de alta dosis. Para las inyecciones del
hipocampo, hUCB-MSCs se implantaron en los cuatro sitios designados como
la cnula se retrae. Sin embargo, en seis de nueve pacientes, la cuarta
inyeccin se encuentra en el cuerno temporal del ventrculo lateral, que no
era posible inyectar, probablemente debido a la atrofia del hipocampo
sustancial. En estos casos, omitimos la cuarta dosis, nica inyeccin para un
total de tres sitios de cada hipocampo, y en su lugar inyectamos las dosis
omitidas en el precuneus derecho que resulta en un total de seis sitios,
como se ilustra en la Fig. 1B. Aunque la inyeccin de la dosis del hipocampo
perdido en los precuneus conducira a un posible sesgo al comparar la
eficacia entre los grupos de dosis baja y de dosis alta, este mtodo fue
necesario reducir el sesgo en cuanto a la evaluacin de la seguridad y la
toxicidad limitante de la dosis, que era nuestro objetivo principal. Los
participantes fueron hospitalizados durante 4-6 das despus de la inyeccin
quirrgica y no se observaron signos de efectos adversos agudos.

Administracin estereotctica intraoperatoria de navegacin guiada de

hUCB-MSC. ...
Fig. 1.
Administracin estereotctica intraoperatoria de navegacin guiada de
hUCB-MSC. hUCB-MSCs se inyectaron en la derecha y en el hipocampo y
precuneus derecha a la izquierda en cuatro sitios (intervalos de 5 mm) a lo
largo de la trayectoria insertada mientras se retrae la cnula (A). Sin
embargo, en seis de nueve pacientes, la cuarta inyeccin se encuentra en el
cuerno temporal del ventrculo lateral, probablemente debido a la atrofia del
hipocampo sustancial. En estos casos, las dosis omitidas fueron inyectadas
en la precuneus derecha, lo que resulta en tres lugares de inyeccin en cada
hipocampo y seis sitios en el precuneus derecha (B). Un ejemplo de la
administracin estereotctica de hUCB-MSC en el hipocampo izquierdo (C).
Cada paciente recibi 12 inyecciones para un total de 3,0 x 106 clulas / 60
mu l en el grupo de dosis baja o 6,0 106 clulas / 60 mu l en el grupo de
dosis alta. Abreviatura: hUCB-MSC, las clulas madre mesenquimatosas
humanas de cordn umbilical derivados de la sangre.
Opciones Figura
2.5. Las evaluaciones de seguridad

Nuestro objetivo principal fue evaluar la seguridad y la toxicidad de dos

dosis ascendentes de hUCB-MSC limitante de la dosis. Los pacientes fueron
evaluados al inicio del estudio; 1, 2, 4, 7, y 14 das; 4, 8, y 12 semanas; y
12, 18, y 24 meses despus de la inyeccin hUCB-MSC. La seguridad se
evalu mediante el examen de los signos vitales, peso, exmenes fsicos y
neurolgicos, radiografas de trax y pruebas de laboratorio clnico (prueba
hematolgica y suero qumica y anlisis de orina). Los eventos adversos
fueron evaluados en cada visita. Acrovan Co, Ltd (Anyang, Corea) sirvi
como un monitor externo del estudio.

Para detectar reacciones inmunolgicas entre los hUCB-MSC implantadas y

el destinatario, una reaccin mixta de linfocitos se evalu al inicio del
estudio ya las 12 semanas y 12 meses despus de la inyeccin. Para
detectar anomalas estructurales incluyendo tumor cerebral o hemorragia
cerebral pacientes fueron sometidos a la tomografa computarizada (TC) 24
horas despus de la inyeccin quirrgica y la RM cerebral a las 12 semanas
y 24 meses despus de la inyeccin.

2.6. Las evaluaciones clnicas y de laboratorio

Para medir los cambios clnicos, los pacientes fueron sometidos a AD

evaluacin a escala cognitiva subescala (ADAS-Cog) pruebas, Sel
actividades instrumentales de la vida diaria (S-AIVD), MMSE, y el inventario
neuropsiquitrico cuidador-administrada al inicio del estudio y otra vez a las
4 semanas, 12 semanas , y 24 meses despus de la inyeccin hUCB-MSC.

Para medir los cambios en la deposicin de amiloide del parnquima, los

pacientes fueron sometidos PIB-PET al inicio del estudio y otra vez a las 4 y
12 semanas despus de la inyeccin hUCB-MSC, y se evaluaron los cambios
en SUVR. Para medir los cambios metablicos, los pacientes se sometieron a
la FDG-PET al inicio del estudio ya las 12 semanas despus de la inyeccin
hUCB-MSC. Para evaluar los cambios en biomarcadores CSF, CSF-amiloide ,
el total de tau y tau fosforilada fueron evaluados al inicio del estudio, 4 y 12
semanas despus de la inyeccin hUCB-MSC. CSF se recoge en un tubo de
polipropileno estril con un fondo cnico a travs de una puncin lumbar a
nivel L3-L5 con una aguja de calibre 22, segn lo recomendado por la
Iniciativa de Normalizacin biomarcadores de Alzheimer [22]. Los detalles
de los procedimientos de imagen para PiB-PET y PET-FDG se proporcionan
en el Material complementario, disponible en lnea.

2.7. El anlisis estadstico

Debido al pequeo nmero de participantes, la ausencia de control de

ciruga simulada, y el hecho de que se trataba de un diseo de estudio de
etiqueta abierta, no se realiz un anlisis estadstico para comparar las
medidas de resultado de los bajos y altas dosis de destinatarios hUCB-MSC .

3. Resultados
3.1. Cumplimiento y seguridad

Todos los pacientes incluidos completaron el ensayo de seguimiento de 12

semanas; sin embargo, durante los 24 meses de estudio ampliado de
seguimiento, un paciente fue excluido debido a la revocacin del
consentimiento. hUCB-MSC inyectados a travs del mtodo estereotxico se
complet de forma segura en los nueve temas. Las tomografas
computarizadas del cerebro tomadas dentro de las 24 horas despus de la
inyeccin confirm que no haba hemorragia cerebral en ninguno de los
pacientes. Los signos vitales y pesos eran estables, y no hubo incidencia de
fiebre en ninguno de los pacientes. Del mismo modo, no hubo alteraciones
relacionadas con el tratamiento en los parmetros hematolgicos. El evento
adverso ms comn aguda (durante el 12-semanas de seguimiento) se
enroll dolor por el procedimiento quirrgico 9/9 (100%), seguido por dolor
de cabeza 4/9 (44,4%), mareos 3/9 (33,3%) , delirio 3/9 (33,3%), nuseas
2/9 (22,2%), y dolor de espalda 2/9 (22,2%; Tabla 2); Sin embargo, ninguno
de estos eventos adversos se consideraron graves. No hubo eventos
adversos durante el estudio de seguimiento extendido de 24 meses.
Adems, todos los eventos adversos notables fueron considerados por los
investigadores como poco probable que se tallo los eventos adversos
relacionados con las clulas y se les atribuyen lugar a eventos adversos
relacionados con la ciruga. Tres pacientes desarrollaron delirio leve que
dur entre 24 horas y 5 das, lo que se supone que el delirio postoperatorio.

Tabla 2.
Los eventos adversos que se observaron en al menos una asignatura
durante el perodo de seguimiento de 12 semanas (todos causalidades)
Eventos baja dosis (3.0 106 clulas), n = 3 dosis altas (6,0 106 clulas),
n = 6 Total, n = 9
Trastornos gastrointestinales, n (%) 0 (0,0) 4 (66,7) 4 (44,4)
Nuseas 0 (0,0) 2 (33,3) 2 (22,2)
Plipo del colon 0 (0,0) 1 (16,7) 1 (11.1)
Vmitos 0 (0,0) 1 (16,7) 1 (11.1)
Complicaciones de procedimiento, n (%) 3 (100,0) 6 (100.0) 9 (100,0)
El dolor de la herida 3 (100,0) 6 (100.0) 9 (100,0)
Esguince de ligamento 0 (0,0) 1 (16,7) 1 (11.1)
Trastornos del sistema nervioso, n (%) 1 (33,3) 4 (66,7) 5 (55,6)
Dolor de cabeza 1 (33,3) 3 (50,0) 4 (44,4)
Mareos 0 (0,0) 3 (50.0) 3 (33,3)
Los trastornos psiquitricos, n (%) 0 (0,0) 3 (50,0) 3 (33,3)
El delirio 0 (0,0) 3 (50,0) 3 (33,3)
Otros, n (%) 1 (33,3) 1 (16,7) 2 (22,2)

El dolor de espalda 1 (33,3) 1 (16.7) 2 (22.2)

Astenia 1 (33,3) 0 (0,0) 1 (11.1)
Opciones de tabla
Cerebro MRI tomarse 12 semanas y 24 meses despus de las inyecciones
confirm que no haba anormalidades estructurales incluyendo tumores y
hemorragias subdurales. Adems, no hay toxicidades limitantes de la dosis
eran evidentes para los grupos ya sea la de baja o de alta dosis hUCB-MSC.
Los resultados de la reaccin mixta de linfocitos realizaron a las 12 semanas
y 12 meses despus de la inyeccin mostraron que todos los nueve sujetos
fueron inmunolgicamente estable.

3.2. Medidas de resultados clnicos y de laboratorio

Los cambios en la puntuacin ADAS-Cog desde el inicio hasta la semana 12

y 24 meses en el grupo de dosis baja fueron 5,3 3,5 y 20,0 9,9 puntos,
respectivamente, mientras que los del grupo de dosis alta fueron 3,5 5,6 y
8,6 13,1 puntos , respectivamente (Tabla 3). Los cambios en la S-AIVD
puntuacin desde el inicio hasta la semana 12 y 24 meses fueron 1,7 4,0
y 19,5 6,4 puntos para el grupo de dosis baja y 1,2 5,9 y 12,0 6,0
puntos para el grupo de dosis alta, respectivamente (Tabla 3 ). Adems, los
cambios en la puntuacin MMSE desde el inicio hasta la semana 12 y 24
meses fueron -1,7 0,6 y -9.5 0.7 puntos para el grupo de dosis baja y
0.5 2.1 y -8.4 5.6 puntos para el grupo de dosis alta, respectivamente
(Tabla 3).

Tabla 3.
Los cambios en el ADAS-Cog, S-AIVD, y MMSE puntuaciones antes y despus
de la inyeccin hUCB-MSC
ADAS-Cog
S-AIVD
MMSE
Baja dosis alta dosis total baja dosis alta dosis total baja dosis alta dosis
total
Proyeccin
La media DE 38,7 18 28,0 8,6 31,6 12,5 22,0 12,3 22,8 7,9
22,6 8,8 15,0 7,0 17,5 2,9 16,7 4,4
La mediana 47 29,5 30 17 21 19 12 18 18
Min a max 18 a 51 15 a 37 15 a 51 13 a 36 12 a 32 12 a 36 10 a 12 23
hasta octubre 20 al 23
Semana 4

La media DE 38,7 17,4 30,5 8,3 33,2 11,6 24,0 13,5 23,2 5,8
23,4 8,1 15,7 5,7 16,0 4,0 15,9 4,3
La mediana de 45 29 29 20 24,5 24 14 16,5 16
Min a max 19 a 52 21 a 45 19 a 52 13 a 39 diciembre 12 hasta 28 a 39 11 a
22 9 a 21 9 a 22
Semana 12
La media DE 44,0 18,2 31,5 10,9 35,7 14 23,7 11,7 24,0 7,9
23,9 8,6 13,3 6,7 18,0 4,1 16,4 5,2
La mediana 53 32,5 33 19 24,5 24 10 18 18
Min a max 23 a 56 14 a 43 14 a 56 15 a 37 14 a 34 14 a 37 11 9 al 21 a
veinticuatro 9-24
Mes 24
La media DE 54,5 13,4 39,2 10,8 43,6 12,8 34,5 3,5 37,0 6,7
36,3 6,0 8,0 7,1 8,6 7,6 8,4 6,9
La mediana de 54,5 46 46 34,5 41 37 8 12 12
Min mx 45 a 64 23 a 48 23 a 64 32 a 37 29 a 44 29 a 44 3-13 0-17 0-17
El cambio desde el inicio hasta la semana 12 Mean
La media DE 5,3 3,5 3,5 5,6 4,1 4,8 1,7 4,0 1,2 5,9 1,3 5,1
-1,7 0,6 0,5 2,1 -0,2 2,0
La mediana de 5,0 3,5 4,0 1,0 2,0 2,0 -2,0 0,5 -1,0
Min mx 2-9 -3-13 -3-13 -2-6 -8-8 -8-8 -2--1 -2-4 -2-4
El cambio desde el inicio hasta el mes 24 Mean
La media DE 20,0 9,9 8,6 13,1 11,9 12,7 19,5 6,4 12,0 6,0
14,1 6,7 -9,5 0,7 -8,4 5,6 -8,7 4,7
La mediana 20 12 13 19,5 11 12 -9,5 -6 -9
Min a max 13-27 -14 a -14 18 a 27 15 a 24 6 a 22 6 a 24 -10 9 -17 a -17 a 3
a3
Abreviaturas: ADAS-Cog, la evaluacin de la enfermedad a escala cognitiva
subescala de Alzheimer; S-AIVD, Sel actividades instrumentales de la vida
diaria; MMSE, mini examen del estado mental; hUCB-MSC, clula derivada
de sangre madre mesenquimales cordn umbilical humano; SD, la
desviacin estndar.

Opciones de tabla
Los cambios en la incidencia de los sntomas neuropsiquitricos se muestran
en el cuadro complementario 1. Cambios biomarcadores tales como la carga
de amiloide medido por PIB-PET, el metabolismo de la glucosa medido por
FDG-PET, y el nivel de biomarcadores CSF se demuestran en la figura

complementaria. 1. A pesar de nuestro pequeo tamao de la muestra

impidi el anlisis estadstico, los niveles de carga de amiloide en el
precuneus derecho tratadas hUCB-MSC no difieren de las de los precuneus
deja sin tratamiento (Fig Complementario. 1).

4. Discusin
Este ensayo clnico de fase 1 demostr que la administracin estereotctica
quirrgica de una baja (3,0 x 106 clulas / 60 l) o dosis alta (6,0 106
clulas / 60 mu l) de hUCB-MSC en el hipocampo y precuneus es factible,
segura y bien tolerado en pacientes con demencia AD de leve a moderada.

Nuestro estudio es el primero, reportado hasta el momento, para demostrar

la seguridad de las inyecciones hUCB-MSC en el hipocampo y precuneus
mediante ciruga estereotxica. Estamos especialmente preocupados por si
los pacientes pueden experimentar fiebre, ya que este ha sido un evento
adverso reportado con frecuencia en MSC ensayos clnicos [23]. Sin
embargo, ninguno de los nueve pacientes experimentaron fiebre. Aunque
algunos pacientes experimentaron dolor de la herida, dolor de cabeza,
mareos, y delirio, no hubo informes de eventos adversos graves
relacionados con el tratamiento con clulas madre. De hecho, un metaanlisis de ensayos clnicos MSC mostr que la terapia de MSC no aumenta
el riesgo de toxicidad aguda en infusin, arritmias, disfuncin cardiaca,
gastrointestinal o disfuncin renal, infeccin, muerte, o el desarrollo de
tumores [23]. Por lo tanto, el procedimiento quirrgico que implica las del
hipocampo y precuneus inyecciones de hUCB-MSC puede ser considerado
seguro. Los resultados de este estudio pueden pavimentar un nuevo camino
para los estudios de AD futuras.

No hubo tendencias con respecto a los cambios en el proceso fisiopatolgico

AD medida por PIB-PET. Esperbamos ver una disminucin de los valores PiB
SUVR en los sitios inyectados con hUCB-MSC, como in vitro y en estudios
con animales in vivo han demostrado de forma consistente los efectos
neuroprotectores de hUCB-MSC contra amiloide. De hecho, un estudio
mostr que hUCB-MSC a proteger contra la muerte celular inducida
mediante la secrecin de A42-galectina-3 [3]. Del mismo modo, otro
estudio inform de que una sola inyeccin de hUCB-MSC en el hipocampo de
ratones de AD disminuye la formacin de placas A42 en el hipocampo y
otras regiones, que se asocia con la migracin de hUCB-MSC hacia los
depsitos de A [2]. Sin embargo, nuestra nica inyeccin de hUCB-MSC en
el cerebro humano no replicar los hallazgos de los estudios con animales. La
discrepancia entre los experimentos con animales y nuestro ensayo en
humanos se puede explicar por varias posibilidades. En primer lugar, PIBPET puede no ser lo suficientemente sensible como para detectar amiloide
soluble o placas amiloides difusos [24]. Reduccin de la carga de amiloide
tras la administracin MSC en ratones se detect a travs del anlisis
bioqumico incluyendo tincin inmunohistoqumica, ensayo de
inmunoabsorcin ligado a enzimas y Western blot, que puede detectar

amiloide soluble e insoluble, as como diferentes tipos de placas amiloides,

mientras que en nuestro estudio, los cambios en amiloide se midieron por
PIB-PET, que slo pueden detectar las placas amiloides neurticas [24]. En
segundo lugar, las diferencias en microambiente AD entre los humanos y los
modelos de ratn pueden explicar las diferentes respuestas a hUCB-MSC.
Por ejemplo, los ratones APP-PS1 utilizadas en nuestros experimentos con
animales anteriores muestran acumulacin de amiloide sin prdida neuronal
o inflamacin en el cerebro, mientras que los humanos muestran ambas
patologas amiloide y tau con la consiguiente prdida neuronal y la
inflamacin. Por otra parte, los estudios de autopsia anteriores indicaron
que ms del 50% de los pacientes con EA diagnosticados clnicamente
albergan otras patologas mixtas, adems de las placas amiloides y los
ovillos de tau [25] y [26]. Por lo tanto, diferentes ambientes patolgicos del
cerebro pueden explicar las diferentes respuestas al tratamiento MSC. Como
tercera explicacin posible, los modelos de ratn de AD confan en
trasplantes xenognicos, mientras que los ensayos en humanos
involucrados trasplante alognico. Por lo tanto, con respecto a la filogenia,
es posible que las especies de orden inferior pueden beneficiarse ms
cuando se administra MSCs a partir de especies de orden superior que
viceversa. Por ltimo, la ausencia de un efecto puede haber sido debido al
hecho de que el tamao de la muestra era demasiado pequeo para
demostrar la significacin estadstica.

Con respecto a la eficacia del tratamiento, la falta de controles y el pequeo

tamao de la muestra se oponen a cualquier conclusin. Sin embargo, la
tasa de deterioro cognitivo (cada de nueve puntos en el MMSE a 2 aos) fue
ms rpido que el ao tpico (cada de tres puntos en el MMSE al ao) [27].
Suponemos que esto se debe a siete de los nueve participantes fueron
temprano AD inicio, que es conocido por progresar ms rpido que el tpico
AD de inicio tardo [28]. De hecho, se han reportado diferentes tasas de
progresin entre los pacientes con forma agresiva de AD que muestran una
disminucin en la puntuacin de MMSE seis puntos por ao [29] y [30].

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, porque este estudio
tuvo un diseo abierto sin grupo control ciruga simulada y un pequeo
nmero de participantes, no pudimos confirmar la eficacia. En segundo
lugar, aunque se utiliz un mtodo de inyeccin estereotxica, la posibilidad
de hUCB-MSCs que se inyecta en el LCR o en el espacio subdural no se
puede excluir. Sin embargo, se informa del error de navegacin
intraoperatoria a ser de hasta 2 mm, y nos confirm que la punta de la
cnula no fue colocado en el LCR o vascular mediante la verificacin sin CSF
o fuga de sangre a travs de la cnula. En tercer lugar, pasar la aguja
longitudinalmente a travs del hipocampo o precuneus podra causar dao
iatrognico. Sin embargo, para reducir al mnimo tales daos, se utiliz una
cnula que tena un estilete romo dentro de la luz para evitar la extraccin
de muestras cuando se pasa a travs del parnquima.

5. Conclusiones
Llegamos a la conclusin de que la administracin estereotctica de hUCBMSC en el hipocampo y precuneus es factible, segura y bien tolerada.
Creemos que nuestro estudio abre el camino para estudios de terapia de
clulas adicionales. El desafo pendiente es determinar si las inyecciones
hUCB-MSC proporcionan beneficio clnico ya sea disminuyendo o incluso la
revisin de la progresin de los sntomas de AD. Ms ensayos clnicos con
controles de placebo, mayor tamao de la muestra, y un perodo de
seguimiento a largo plazo estn garantizados para probar la eficacia de este
tratamiento. Adems, los protocolos nuevos y eficaces se deben desarrollar
para aumentar los efectos de MSC en patologa de la EA y permitir
inyecciones repetidas de hUCB-MSC ya que el tiempo de supervivencia de
hUCB-MSC inyecta en el cerebro del ratn se informa que es de
aproximadamente 4 semanas [2] .
La investigacin en contexto
1.
Revisin sistemtica: Los autores revisaron la literatura utilizando (por
ejemplo, PubMed) las fuentes tradicionales y resmenes de reuniones y
presentaciones. Los estudios preclnicos sugieren que las clulas humanas
de cordn umbilical derivados de la sangre madre mesenquimales (MSCs)
hUCB-son beneficiosos en la enfermedad de Alzheimer (AD) ratones. Varios
ensayos clnicos en humanos han sugerido que las MSC son eficaces en el
retraso del desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la
enfermedad de Parkinson, atrofia sistmica mltiple, y esclerosis lateral
amiotrfica. Sin embargo, a lo mejor de nuestro conocimiento, no ha habido
ningn ensayo clnico que ha intentado tratar el TDA humana mediante el
uso de MSC.
2.
3.
Agradecimientos
Referencias
[1]
A.I.
Las clulas madre mesenquimales
[2]
J.Y.
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J.Y.
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M.M.
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Ver Records en Scopus | artculos Citando (9)
[26]

[27
Parte IV.
[28]
[29]
[30]
redaccin del informe;

20 maneras de ser ms astuto que ALZHEIMER; Beber vino, comer pescado,

ir a nadar, LIMPIAR SUS DIENTES Y APRENDER CHINO! [ULSTER REGIN]
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es la forma ms comn de la enfermedad, segn la Sociedad de Alzheimer.
Ahora, una nueva prueba casera de 15 minutos, se llama la prueba de Sage,
diseado para la bandera de los primeros signos de la enfermedad ha sido
desarrollado por investigadores de Estados Unidos. Ellos creen que podra
llevar a un diagnstico y tratamiento temprano.
Pero si bien no hay forma definitiva de prevencin de la demencia, hay
cosas que se han demostrado para ayudar a reducir su riesgo, dice Doug
Brown, director de investigacin y desarrollo de la Sociedad de Alzheimer.

De hecho, un estudio reciente encontr que la mitad de todos los casos

podra prevenirse con cambios de estilo de vida, como hacer ejercicio,
comer de forma saludable y no fumar.

Esto es lo que necesitas saber ...

1 Siga las reglas saludables para el corazn

Las enfermedades del corazn, derrames cerebrales y la diabetes todos

aumentan el riesgo de demencia, por lo que se aplican las mismas reglas de
estilo de vida, dice Doug Brown. "Coma una dieta balanceada con muchas
frutas y verduras, hacer ejercicio regularmente, no fumar y mantener sus
niveles de peso, la presin arterial y el colesterol bajo control." Lo que es
bueno para el corazn tambin es bueno para tu cerebro!

2 Disfrute de su caf de la maana

"Hay evidencia emergente que sugiere la cafena podra prevenir o retrasar

la aparicin de la enfermedad de Alzheimer, pero no est claro por qu, se
necesitan estudios para que ms clnicos", explica Doug. Investigadores
estadounidenses que investigan las personas de ms edad (65-88 aos)
encontraron que aquellos con los niveles de cafena en la sangre ms altos
(de beber caf) evitaron la aparicin de la enfermedad de Alzheimer en los
de dos a cuatro aos de estudio de seguimiento. Los resultados, publicados
en la Revista de la Enfermedad de Alzheimer, sugiere que la ingesta diaria
de cafena / moderado de caf durante la edad adulta (tres tazas al da) se
asocia con la proteccin contra la enfermedad de Alzheimer ms tarde en la
vida.

3 burlan salmn ms fresco

Se cree que los cidos grasos omega 3 en el pescado azul pueden

protegerse contra una protena llamada beta-amiloide que juega un papel
en la prdida de memoria. El estudio - publicado en la revista Neurology encontr que el consumo de un gramo de omega 3 por da ms que el
promedio (igual a aproximadamente la mitad de un filete de salmn a la
semana) puede resultar en la reduccin de los niveles sanguneos de la
protena en hasta un 30%.

4 el pecho a su beb

Cientficos de la Universidad de Cambridge sugieren que las madres que

amamantar pueden tener un menor riesgo de enfermedad de Alzheimer en
la vejez. Se cree que ciertos efectos biolgicos de la lactancia materna
pueden tambin desempear un papel en la proteccin del cerebro contra la
aparicin de la enfermedad.

5 No escatime en un buen sueo

"Una serie de estudios en los ltimos aos vincular la calidad y duracin del
sueo para la salud cognitiva", dice Doug. La investigacin ha encontrado
que las personas que dorman menos eran ms propensos a tener placas
amiloides en el cerebro. Estas placas son una importante caracterstica de
cerebros afectados por la enfermedad de Alzheimer.

6 tuercas ir para la vitamina E!

Nueces, semillas y aceite de oliva son todos ricos en vitamina E - y las

personas mayores con mayores cantidades de la vitamina en la sangre
tenan hasta un 54% menos de probabilidades de desarrollar la enfermedad,
de acuerdo con los hallazgos del Centro de Investigacin en Envejecimiento
en el Instituto Karolinska de Estocolmo.

7 Walk, ciclo, nadar!

El ejercicio durante toda la vida juega un papel significativo en la reduccin

del riesgo de desarrollar demencia, dicen los investigadores de la
Universidad de Cardiff. Ellos encontraron que las personas que se adhirieron
a cuatro de los cinco factores - el ejercicio regular, no fumar, bajo peso
corporal, la dieta saludable y baja ingesta de alcohol - tenido un descenso
del 60% en la demencia y el ejercicio fue el factor atenuante ms fuerte.
"Por mantenerse en forma asegurarse de que su cerebro tiene una buena,
fuerte suministro de sangre, que es esencial para ayudar a que funcione
mejor ahora y en el futuro", explica Doug.

8 Cuida tus dientes

Investigadores de la Universidad de California, que siguieron a casi 5.500

personas mayores durante un perodo de 18 aos, encontr que aquellos
que reportaron lavarse los dientes menos de una vez al da eran hasta un
65% ms de probabilidades de desarrollar demencia que los que roz diaria.
Se cree la bacteria que causa la enfermedad de las encas puede provocar

una respuesta inmune en el cerebro, que destruye las neuronas y trae en los
sntomas, como la prdida de memoria y confusin.

9 Obtener suficiente luz solar

Dos estudios han encontrado que las mujeres de mediana edad que no
tienen suficiente vitamina D tienen un mayor riesgo de desarrollar
Alzheimer. Un estudio encontr que las mujeres que desarrollaron la
enfermedad de Alzheimer tenan la ingesta de vitamina D ms bajos que los
que no desarrollan la enfermedad. El segundo encontr que las mujeres con
un bajo consumo de vitamina D tenan ms probabilidades de encontrarse
con el deterioro cognitivo. Los cientficos dicen que ambos estudios, que
fueron publicados en las revistas de Gerontologa, subrayan la importancia
de obtener suficiente vitamina D, ya sea a travs de la exposicin al sol,
alimentos o suplementos.

10 Mantenga los niveles de colesterol bajo control

El colesterol alto aumenta el riesgo de Alzheimer as, si sus niveles son

criados, discutir las estatinas con su mdico de cabecera. Un estudio
realizado en Taiwn de casi 58.000 pacientes inform de que las estatinas
de alta potencia reducen el riesgo de desarrollar demencia en hasta dos
tercios.

11 Tener cacao antes de acostarse

Se puede mejorar la memoria en personas de edad avanzada en casi un

tercio, que se encuentra un estudio reciente. Se pidi a los voluntarios que
beber dos tazas de chocolate caliente al da durante un mes, despus de lo
cual la memoria y las habilidades de pensamiento se probaron. Al final, una
mejora del 8,3% en el flujo sanguneo a las reas de trabajo del cerebro se
registr, as como la mejora de veces en las pruebas de memoria. Los
resultados se cree que se debe a la capacidad de chocolate para aumentar
el flujo de sangre al cerebro.

12 Mantenga su mente activa

Un estudio de 269 adultos sanos de edades comprendidas entre 75 y 85

durante un perodo de 21 aos en New England Journal de Medicina
encontr que la lectura, juegos de mesa, instrumentos musicales, y el baile

se asociaron con un menor riesgo de demencia - hasta en un 75% para los

que eran ms activos mentalmente.

13 hacer las tareas domsticas con vigor

La actividad fsica diaria, como cocinar y limpiar, podra ayudar a reducir el

riesgo de enfermedad de Alzheimer, segn un estudio publicado en la
revista Neurology. De hecho, el 10% de las personas mayores menos
fsicamente activas en el estudio eran 2,3 veces ms propensos a
desarrollar la enfermedad de Alzheimer, en comparacin con el 10% ms
activos.

14 Mantenga su peso estable

, Personas de mediana edad obesas tienen casi cuatro veces ms riesgo de

desarrollar la enfermedad de Alzheimer en la edad adulta, segn un estudio
de 8.500 gemelos suecos. La investigacin publicada en la revista Archives
of Neurology informa que una hormona producida como resultado de la
visceral (abdominal) de grasa, se cree que aumenta el riesgo de desarrollar
demencia y enfermedad de Alzheimer de una persona.

15 Disfrute de un vaso pequeo de vino

Beber cantidades moderadas de alcohol protege a las clulas del cerebro y

la funcin, la reduccin del riesgo de enfermedad de Alzheimer. En una
revisin de 143 estudios que incluyeron a ms de 365.000 participantes, los
investigadores de la Universidad de Loyola en Chicago concluyeron que el
consumo moderado de alcohol reduce el riesgo de demencia y deterioro
cognitivo hasta en un 23%. Pero no usar eso como una excusa para beber
ms, advierte Doug. Mientras que el cristal extrao en realidad podra
ayudar a proteger el cerebro, consumo excesivo de alcohol podra estar
relacionado con un mayor deterioro cognitivo.

16 Ha comprobado sus ojos

Un estudio estadounidense encontr que el tratamiento de la mala visin

puede reducir sus probabilidades de desarrollar demencia en un asombroso
64%. No es del todo claro por qu, pero problemas de visin hace que sea
difcil participar en las actividades mentales y fsicas, como la lectura y el
ejercicio, as como actividades sociales, todo lo que se cree que retrasar el
deterioro cognitivo.

17 Considere un suplemento ...

Un estudio de ms de 200 personas ha demostrado que la contraccin del

cerebro en las personas que se sabe que el desarrollo de problemas de la
memoria se puede cortar en un 90% en tomar altas dosis de tres vitaminas
B, dice el profesor David Smith, director fundador de OPTIMA (Oxford
proyecto para investigar la memoria y Envejecimiento). Cortaron los niveles
de homocistena, un aminocido que es a menudo alta en las personas en
riesgo de enfermedad de Alzheimer. La mitad de todas las personas en Gran
Bretaa ms de 60 tienen un alto nivel de homocistena. Reino Unido
caridad alimento para el cerebro (foodforthebrain.org) ofrece un anlisis de
la funcin cognitiva en lnea gratis que tarda 20 minutos en completarse. Se
ha validado contra pruebas utilizadas en clnicas de memoria NHS y, con
base en los resultados, aconseja medidas de prevencin y una remisin a su
mdico de cabecera para las pruebas de homocistena.

18 ... o una bebida para el cerebro

Un nuevo refresco pionera, denominada onda cerebral, sobre la base de

investigacin de la Universidad de Newcastle y que contienen ingredientes
naturales podra ayudar a reducir la degradacin cognitiva y las
posibilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en la vejez.
Contiene t verde y extractos de frutas naturales, est disponible a pedido
de brainwavedrinks.com (Libras 34.74 para 24 x botellas de 250 ml,
incluyendo P & P).

19 Deje de fumar

"El fumar tiene un efecto muy perjudicial sobre el corazn, los pulmones y el
sistema vascular, incluyendo los vasos sanguneos en el cerebro - que
aumenta el riesgo de desarrollar demencia vascular", advierte Doug.
"Investigaciones recientes han demostrado que el tabaquismo es un factor
de riesgo importante para la enfermedad de Alzheimer, con los fumadores
casi el doble de probabilidades de desarrollar la enfermedad que los no
fumadores."

20 Aprender otro idioma

Un estudio publicado en la revista Psychological Science demostr que

habla dos idiomas ayudaron a desarrollar la materia gris avanzada en el
cerebro. Las personas que fueron bilinges necesitan para usar ciertas

funciones cerebrales para ayudarles a cambiar entre idiomas. Mediante el

desarrollo de estas reas, se cree que podra reducir la probabilidad de
desarrollar la enfermedad de Alzheimer.

PRINCIPAL PRUEBAS DE ALZHEIMER

Una prueba rpida tradicional es: "Cuntos animales puede usted nombrar
en un minuto?" En los estudios, las personas con principios de Alzheimer
podra nombrar a un promedio de 10-15 animales, en comparacin con 20 a
25 que figuran por adultos sanos.

Un 21 preguntas Cuestionario de Alzheimer, para ser respondida por un

cnyuge o un amigo ntimo de una persona sospechosa de padecer la
enfermedad, dice ser del 90% exacto. Mide deterioro cognitivo leve - los
fallos de memoria leves que pueden ser un precursor de la enfermedad de
Alzheimer. Cualquier persona que anota cinco o superior deben ser instados
a buscar ayuda de expertos.

Usted puede hacer la prueba visitando tinyurl.com/alztest1

La nueva prueba de 15 minutos Sage detecta deterioro cognitivo, dicen los

investigadores. Ha sido desarrollado para el mercado americano, pero se
puede encontrar en tinyurl.com/alztest2

La Asociacin de Alzheimer subraya que el cribado casa no debe ser

utilizado como un sustituto para un examen completo por un mdico
calificado. Para obtener ms informacin sobre la enfermedad de Alzheimer,
visite la pgina de la asociacin en alzheimers.org.uk

El vidrio impar de vino en realidad puede ayudar al cerebro!

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