Asociacin entre polimorfismo de nucletido simple de genes

MUTYH, hOGG1 y NEIL1, y depresin

Association between single nucleotide polymorphisms of MUTYH,
hOGG1 and NEIL1 genes, and depression
Piotr Czarny, Dominik Kwiatkowski, Piotr Galecki, Monika Talarowska, Agata Orzechowska,
Kinga Bobinska, Anna Bielecka-Kowalska, Janusz Szemraj, Michael Maes, Kuan-Pin Su, Tomasz
Sliwinski.
Universidad de Lodz, Departamento de Gentica Molecular, Polonia.
Universidad Mdica de Lodz, Departamento de psiquiatra de adultos, Polonia.
Centro mdico privado Akoria, Polonia.
Universidad mdica de Lodz, Departamento de bioqumica mdica, Poloina.
Centro estratgico de investigacin IMPACT, Universidad de Deakin, Facultad de Medicina, Barwon Health, Geelong,
Australia.
Departamento de psiquiatra, Universidad de Chualongkorn, Bangkok, Tailandia
Programa de postgrado de ciencias de la salud, Centro de ciencias de la salud, Universidad estatal de Londrina, Brasil.
Departamento de psiquiatra y laboratorio de interfaz mente-cuerpo (Lab-MBI), Hospital mdico universitario de China,
Taichung, Taiwan.

Informacin del artculo:

Historia del artculo: Recibido el 11 de marzo del 2015; admitido en forma revisada el 11 de mayo de 2015;
aceptado el 22 de mayo de 2015; aprobado en lnea el 3 de junio de 2015.
Palabras clave: Depresin, Glicosilasas, BER, reparacin del ADN y dao del ADN.

Resumen:
Antecedentes: Elevados niveles oxidativos, modifican bases de ADN y disminuye la eficiencia de reparar el
dao oxidativo del ADN encontrado en pacientes con trastornos de depresin, incluyendo el tipo recurrente
(rDD). Las glicosilasas estn involucradas en la reparacin de base de escisin (BER), la cual elimina el dao
oxidativo del ADN. Por lo tanto, nuestro genotipo de polimorfismo de nucletido simple (SNPs) de los genes
que codifican tres glicosilasas son: hOGG1, MUTYH y NEIL1.
Mtodos: Se seleccionaron tres polimorfismos: c.977C>G hOGG1 (rs1052133), c.972G>C MUTYH
(rs3219489) y c.*589G>C NEIL1 (rs4462560). Un total de 555 muestras de ADN (257 casos y 298 controles)
usando un sondeo de genotipo TaqMan.
Resultados: El genotipo C/C y el alelo C de c.*589G>C disminuy el riesgo de que ocurriera un rDD, mientras
que el genotipo G/G y alelo G del mismo SNP incrementaron el riesgo. El polimorfismo tuvo una fuerte
asociacin con una depresin de inicio temprano (pacientes con su primer episodio con menos de 35 aos de
edad) ms que con una depresin de inicio tardo (primer episodio mayor o igual de 35 aos de edad). No se
encontr ninguna diferencia significativa en la distribucin de los alelos y genotipos de otros SNP; sin
embargo el genotipo de c. 972G>C increment el riesgo de inicio tardo de rDD. Encontramos que el genotipo
combinado C/C-C/C de c.977C>G y c.*958G>C redujeron significativamente el riesgo de rDD.
Limitaciones: limitado tamao de muestra y homogeneidad tnica de la poblacin estudiada.
Conclusin: Este es el primer estudio que muestra que SNPs de genes involucrados en la reparacin de
ADN, particularmente en la va BER, que puede modular el riesgo de rDD. Estos resultados apoyan la
hiptesis de la participacin de los mecanismos de reparacin del ADN en la patognesis de la depresin.

Abreviaturas: RDD, desorden de depresin recurrente; IL-1B, interleucina-1b; IL-8, interleucina-8; NLR,
Receptor de reconocimiento; PBMCs, clulas perifricas mononucleares de sangre; mtROS, especies
reactivas de oxgeno mitocondrial; 8-oxoG, 8-oxoguanina; SNPs, polimorfismo de nucletido simple; hOGG1,
8-oxoguanina glicosilasa humana 1; MUTYH, MutY E. coli homologo; NEIL1, nei endonucleasa tipo-VIII 1;
HDRS, Escala de clasificacin de depresin de Hamilton ; CIDI, Entrevista Diagnstica Internacional
compuesta; NCBI dbSNP, Centro Nacional de Informacin biotecnolgica de base de datos de Polimorfosis
nucletida simple; RT-PCR, reaccin de cadena polimerasa en tiempo real; HWE, equilibrio de Hardy
-Weinberg; OR, proporcin de posibilidades; CI, intervalo de confianza; AP, sitio apurnico/pirimidnico; FapyG,
6-diamino-4-hidroxi-5-formamidopirimidina; FapyA, 4,6diamino-5-formamidopirimidina; NTH1, trehalosa
neutral1.

1. Antecedentes
Un creciente cuerpo de evidencias indican que la inflamacin puede desempear un papel
importante en la patognesis de trastornos de depresin (incluyendo el trastorno
recurrente de depresin (rDD)) (Gardner y Boles, 2011). Se incrementaron los niveles de
citosinas pro-inflamacin encontradas en pacientes deprimidos (Maes et al., 1993; Rawdin
et al., 2013). Activacin de dos de estas citosinas, interleucina-1b (IL-1B) e interleucina-8,
estn hechas por un inflamasoma un complejo de protenas receptoras de tipo NOD
(NLR) y una expresin elevada de uno de NLRs- NLRP3- detectado en clulas
perifricas mononucleares de la sangre (PBMCs) de pacientes deprimidos. (Leemans et
al., 2011; Alcocer-Gmez et al., 2014).
Se ha sugerido que NLRP3 pude estar involucrado en la respuesta del dao de ADN
(DDR). Este noqueo expresa el incremento de BER y genes de reparacin de doble
filamento, y disminuye la apoptosis en clulas dendrticas de murino (subfamilias de
roedores) expuesto a genotxico y estrs oxidativo, por tanto el NLRP3 puede suprimir la
reparacin de daos en el ADN e induce apoptosis mediada por p53 (Licandro et al.,
2013). De acuerdo con esto, un elevado nivel de 8-oxoguanina (8-oxoG), el cual es un
marcador de dao oxidativo, fue encontrado en suero, orina y linfocitos de pacientes con
depresin clnica, as como la depresin coexistiendo con otras enfermedades no
mentales. (Irie et al., 2001; Forlenza and Miller, 2006; Irie et al., 2003; Maes et al., 2009;
Wei et al., 2009; Kupper et al., 2009). Por otra parte, niveles urinarios de 8-oxoG de
trabajadores de oficina japoneses no fueron asociadas con sntomas de depresin leve (Yi
et al., 2012). Nuestros resultados obtenidos mediante el uso de ensayo piloto mostro que
el PBMCs aislado de pacientes con rDD tuvieron ms ADN daado, incluyendo una
modificacin oxidativa de purinas y pirimidinas, cuando se compar con PBMCs de un
grupo control (Czarny et al., 2015). Por otra parte, tambin revelamos a las clulas
reparadoras de dao oxidativo inducido por perxido de hidrgeno en una menor eficacia
que las clulas de control.
El deterioro de la va de reparacin de base de escisin del ADN (BER), el cual es
responsable de reparar el dao oxidativo, puede ser asociado con una neurofisiologa
patolgica de la depresin. Por lo tanto, en este escrito se examina la relacin entre
polimorfismo de nucletido simple (SNPs) de glicosilasas involucradas en BER: c.977C>G
(rs1052133) de hOGG1 (8-oxoguanina glicosilasa humana 1), c.972G>C (rs3219489) de
MUTYH (MutY E. coli homlogo, codificando la protena MUTYH), c.*589G>C (rs4462560)
of NEIL1 (nei endonucleasa tipo-VIII 1) y la incidencia de depresin, as como la edad en
la que ocurre el primer episodio.

2. Mtodos
2.1 Estudio de sujetos y recoleccin de datos
El estudio se llevo a cabo en un grupo de 555 sujetos: pacientes con rDD (n=257, edad
5.9 ms, menos 12.9) y un grupo de referencia de controles saludables (n=298, edad 49.1
ms menos 10.4).
Todos los pacientes fueron hospitalizados en el departamento de adultos de psiquiatra de
la Universidad mdica de Lodz, Polonia. La seleccin de individuos para el grupo de
estudio se llev a cabo al azar sin tomar una muestra de reemplazo.
Los pacientes fueron seleccionados basndose en su criterio de inclusin para la lnea de
ED y rDD en ICD-10 (F32.0-7.32.2, F33.0-F33.8) (Organizacin mundial de la salud,
1992). La presencia de ejes I y II de trastornos, aparte de los episodios depresivos y el
diagnostico de trastornos somticos y lesiones del sistema nervioso central fueron
considerados como criterios de exclusin. Otro criterio de exclusin incluan:
enfermedades inflamatorias y autoinmunes y una renuencia para dar el consentimiento
informado. Para todos los sujetos, una historia clnica se obtuvo antes de su participacin
usando una entrevista diagnstica internacional compuesta (CIDI) (Pattern, 1997).
Todos los sujetos estaban libres de enfermedades mdicas, incluyendo infecciosas e
inflamatorias o reacciones alrgicas. Ninguno de los sujetos de control o pacientes
deprimidos fueron tratados con frmacos conocidos que influyen en el metabolismo de
lpidos, respuestas inmunes o funciones endcrinas. Ninguno de los pacientes era
bebedor o fumador crnico, y ninguno haba consumido drogas psicotrpicas.
Se inform de un consentimiento informado escrito para la participacin en el estudio de
cada sujeto, de acuerdo con el protocolo aprobado por el Comit Biotico de la
Universidad de Lodz (No. RNN/70/14/KE).
Tabla 1. Distribucin de genotipos y alelos de c.977C>G, c.972G>C y c.*958G>C y el
riesgo de rDD.
Genotipo/alelo

Nmero/ Frecuencia

P0.05 junto con los correspondientes ORs estn en negrita.

*OR ajustado por sexo

OR crudo

OR ajustado

2.2 Seleccin de polimorfismos de nucletidos simples

Para elegir los SNPs se us un dominio pblico del Centro Nacional para la informacin
Biotecnologica de la base de datos de Plimorfismo de nucletido simple (NCBI dbSNP) en
http://www.ncbi.nlm.nih. gov/snp (Bethesda, MD, USA). Se seleccionaron polimorfismos
que se haban conocido distribuidos en la poblacin Europea, su menor frecuencia de
alelos es mayor que 0.05 (poblacin remitente ID: HapMap-CEU) y estn localizados en la
codificacin o regin reguladora de los genes: c.977C>G, est localizado en la regin de
codificacin del gen hOGG1y causando la sustitucin de serina a cistena en el codn 326
de la protena, c.972G>C est localizado en el exn de MUTYH y causando la sustitucin
de glutamina por histidina en el codn 324, y c.*589G>C y est situado cerca del extremo
de 3 de NEIL1. Otra razn de elegir fue el hecho que c.977C>G y c.972G>C son los
polimorfismos estudiados ms frecuentemente de hOGG1 y MUTYH, respectivamente.
2.3 Extraccin de ADN
El ADN genmico fue extrado de sangre venosa usando un mini kit de sangre
(Biotecnologa A&A, Gdynia, Polonia) y se almacen a -20C en tampn Tris (10 mm TrisHCI ph 8.5) La pureza de las muestras de ADN se midi espectrofotomtricamente,
mediante el clculo de racin entre absorbancia a 260 nm y 280nm.
2.4 Genotipado
El genotipado para escoger SNPs fue realizado utilizando TaqMan Ensayo de genotipado
SNA y TaqMan Fast Universal PCR Master Mix (Tecnologas de la vida, Carlsbad, CA,
USA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La reaccin se lleva a cabo en BioRad CFX96 tiempo real, sistema de deteccin PCR y se analizaron en el administrador de
CFX Software (Laboratorios Bio-Rad Inc., Hrcules, CA, USA).
2.5 Anlisis Estadstico
Los clculos estadsticos fueron hechos por el uso de dos paquetes de software
estadsticos: SigmaPlot 11.0 y Statisitca 12 (Systat Software Inc., San Jose, CA, USA y
Statsoft, Tulsa, OK, USA, respectivamente). Se utiliz la prueba de Chi-cuadrado para
comprobar si los SNPs estudiados tenan frecuencias de genotipo de acuerdo con el
equilibrio de Hardy- Weinberg (HWE). El modelo mltiple de regresin logstica
incondicional, se utiliz para evaluar la asociacin entre caso/control y cada polimorfismo
por la medicin de odds ratio (OR), estos correspondieron a un intervalo de confianza (CI)
de 95%. Adems el OR fue ajustado por sexo, ya que las mujeres tienen un doble riesgo
de depresin en comparacin con los hombres (Kessler, 2003).
3. Resultados
3.1 Polimorfismos nucletidos simples de genes de codificacin ADN glicosilasas y el
riesgo de trastorno de depresin recurrente.
Tabla 1 presenta la distribucin de genotipos y alelos de c.977C>G hOGG1, c.972G>C
MUTYH, y c.*589G>C- NEIL1 en pacientes deprimidos y de control. No se encontr
ninguna diferencia estadstica significativa en la distribucin de genotipos y alelos de

hOGG1 y MUTYH de SNPs entre estos dos grupos. Sin embargo el genotipo C/C y el
alelo C de c.*589G>C- NEIL1 fueron correlacionados negativamente con la depresin,
mientras que el genotipo G/G y el alelo G del mimo SNP fueron correlacionados
positivamente con el trastorno. La distribucin de los genotipos estaba de acuerdo con
HWE.
3.2 Polimorfosis nucletido simple de genes de codificacin ADN glicosilasas y la edad
del primer episodios de trastorno de depresin recurrente.
Para evaluar si los polimorfismos estudiados estn asociados con la edad a la cual ocurre
el primer episodio, se dividieron los pacientes en dos grupos quienes tuvieron su primer
episodio antes de los 35 aos de edad (marcados como depresin de inicio temprano) y
quienes tuvieron su primer episodio a los 35 aos de edad o despus (marcados como
depresin de inicio tardo). Los resultados estn mostrados en la Tabla 2. No se encontr
ninguna diferencia significativa en la distribucin de genotipos y alelos de c.977C>GhOGG1. El genotipo G/G de c.972G>C- MUTYH fue asociado solo con depresin de inicio
tardo. En el caso de c.*589G>C- NEIIL1 se encontr que ambas, de inicio temprano e
inicio tardo tuvieron una correlacin positiva con el alelo G y una correlacin negativa con
el alelo C. Sin embargo, solo la depresin de inicio temprano fue asociada con el genotipo
G/G y correlacionado negativamente con el genotipo C/C.
3.3 Interaccin gen-gen y el riesgo de un trastorno de depresin recurrente
Tambin se evalu si los genotipos combinados de los polimorfismos estudiados estn
asociados con que ocurra rDD y los resultados son presentados en la Tabla 3.
Encontramos que el genotipo C/C-C/C de c.977C>G- hOGG1 y c.*589G>C- NEIL1
disminuyeron el riesgo de depresin, mientras el genotipo C/C-G/G de la misma
combinacin de polimorfismos incrementaron el riesgo de la enfermedad. En caso de
C.972G>C-MUTYH y c.*589G>C-NEIL1 genotipos combinado C/C-C/G y C/G-G/G fueron
asociados con la ocurrencia de rDD. No hubo diferencias estadsticas en la distribucin
del genotipo combinado de c.977C>G-hOGG1 y c.972G>C- MUTYH. Tampoco se
encontr una correlacin estadstica entre genotipos combinados de los tres SNPs
estudiados y la ocurrencia de depresin (los datos no se muestran).
4. Discusin
Este es el primer estudio que muestra que los SNPs de genes involucrados en la
reparacin de ADN, particularmente en la va BER, pueden modular el riesgo de rDD.
Nuestro equipo y otros encontramos la modificacin oxidativa de bases de ADN y otros
tipos de daos del ADN en pacientes con depresin clnica y/o con depresin coexistente
con otros trastornos no mentales (Forlenza and Miller, 2006; Irie et al., 2003; Maes et al.,
2009; Wei et al., 2009; Kupper et al., 2009; Irie et al., 2001; Czarny et al., 2015). Tambin
revelamos que los pacientes con dao oxidativo reparado son menos eficientes que los
control, lo que puede indicar dao en la va BER (Czarny et al., 2015). En este estudio
genotipamos SNPs de tres genes codificantes de glicosilasas, las cuales eran enzimas
esenciales para un adecuada operacin de BER. Reconocimos el dao o la modificacin

qumica de la base del ADN y extirpamos dejando el sitio apurinico/apirimidnico (AP).

Este sitio AP es entonces modificado por AP- endonucleasa o por glicosilasa con dicha
actividad para crear un 3- OH libre final, adecuado para el ADN polimerasa. Despus de
la sntesis de reparacin, sellos de ADN ligasa cortan la hebra y por lo tanto finaliza el
proceso de reparacin. Lo importante es el hecho de que algunas variantes de SNPs de
genes de codificacin de protenas involucrados en BER pueden tener un impacto
negativo en la reparacin del dao oxidativo del ADN (Erculj et al., 2010; Zielinska et al.,
2011).
El polimorfismo de c.977C>G- est localizado en el exn de hOGG1. Este gen codifica
glicosilasa que reconoce y remueve las bases de ADN modificadas oxidativamente,
principalmente 8-oxoG emparejado con citosina, pero tambin el 8-oxoadenida
emparejado con citosina as como foramidopirimidina (fapy)- guanina y metil-fapy-guanina
(Bjors et al., 1997; Boiteux and Radicella, 1999). Ha sido reportado que las cllas HeLa
que expresan la variante Cys326 bajo la condicin caracterstica para la inflamacin,
teniendo significativamente bajo ritmo de reparacin en la oxidacin del ADN que las
clulas que expresan un variante Ser326 (Moritz et al., 2014). Por otra parte otro estudio
mostr que la variante Cys326 repar el dao 3 o 4 veces ms lento que una segunda
variante de hOGG1 (Zielinska et al., 2011). Este SNP tambin fue asociado con la
ocurrencia de varios tipos de cncer incluyendo cncer de estmago y pulmn (Hunget
al., 2005; Takezaki et al., 2002). De acuerdo con nuestro conocimiento hay nuevos
reportes sobre la asociacin entre el c.977C>G y trastornos mentales.
La segunda seal positiva en este reporte es c.972G>C causando la sustitucin de
glutamina por histidina en el codn 324 de MUTYH. Estas glicosilasas remueven 8-oxoG,
cuando emparejan con adenina despus de la replicacin del ADN. Fue encontrado que la
variante de H324 es 36% menos activa que un tipo libre (Ali et al., 2008). Por otra parte, el
c.972G>C increment el riesgo de cncer de pulmn y colonrectal, as como una
enfermedad renal de etapa terminal (Miyaishi et al., 2009; Tao et al., 2008; Cai et al.,
2012). Hasta donde nos concierne, este SNP no fue correlacionado previamente con
ningn desorden mental. Nuestros resultados mostraron una relacin no significativa con
rDD (tabla 1). Sin embargo se encontr una asociacin entre la depresin de inicio tardo
y el genotipo G/G, mientras cierta asociacin no existe en la depresin de inicio temprano
(Tabla 2, p=0.033 y p=0.316, respectivamente). As, uno puede especular que esto est
menos involucrado en la patognesis y solo en conjunto con otros factores pueden
contribuir a desarrollar una depresin ms adelante en la vida.
Finalmente, el polimorfismo significativo de c.*589G>C est localizado cerca del final de
3 de un gen NEIL1 codificante. Este ortlogo de mamfero de enzima NEI fue
recientemente descubierto por ser una importante glicosilasa participando en la
reparacin del dao oxidativo del ADN (Hazra et al., 2002). NEIL1 detect y removi
8oxoG, 5-5 hidroxiuracil, hidroxicitosina, 2-6 diamino-4-hidroxi-5-formamidopirimidina
(FapyG), 4,6-diamino-5-formamidopirimidina (FapyA) y (5s-6R) glicol timina, los ltimos
dos, los cuales no pueden ser removidos por OGG1 o trehalasa neutral 1 (NTH1) (Grin et
al., 2010; Rosenquist et al., 2003). Adems, clulas madre embrionarias con knock out
NEIL1 fueron sensibles incluso a niveles bajos de radiacin gamma (Rosenquist et al.,
2003). Esta glicosilasa tambin fue descubierta por ser importante en la preservacin de

funciones cognitivas y proteger contra la disfuncin cerebral o muerte despus de un

accidente cerebrovascular isqumico en modelos de ratones comparndolo con un tipo
libre y NEIL1 deficiente (Canugovi et al., 2012). Esta es la razn por la que quizs
incrementaron los niveles de 5-hidroxiuracil en el cerebro liso mitocondrial y lesiones Fapy
en tejido del cerebro de ratn NEIL (Canugovi et al., 2012; Chan et al., 2009). Adems, en
el mismo modelo, incrementaron los niveles de dao del ADN mitocondrial detectado en el
hgado (Vartanian et al., 2006). Dado que las clulas cerebrales exigen gran cantidad de
energa para el buen funcionamiento, cualquier dao en la mitocondria o en el ADN puede
dar lugar a anomalas. Los resultados obtenidos en la deficiencia de NEIL1 de ratn,
sugiere que esta protena es un importante componente de DDR mitocondrial, y su
deterioro puede resultar en un incremento en la vulnerabilidad del estrs oxidativo y dao
cerebral. Aunque la influencia exacta de los SNP estudiados en la expresin o
plegamiento de las protenas es desconocido, se revel que puede servir como un
predictor de riesgo de la toxicidad inducida por la radiacin durante radioterapia definitiva
de pacientes con cncer de esfago (Chen et al., 2013). De acuerdo con nuestros
conocimientos ninguno de los polimorfismos NEIL fueron estudiados en un contexto de
enfermedades mentales. Se encontr que el genotipo C/C y el alelo C de c.*589G>C
disminuyo el riesgo de la ocurrencia de depresin (Tabla 1; p=0.02 y p=0.05,
respectivamente), mientras que el genotipo G/G y el alelo G incrementan el riesgo (Tabla
1; p=0.014 y p=0.005, respectivamente). Estos resultados son consistentes con el trabajo
previamente citado de Chen et.al, como el genotipo G/G tiene significativamente un alto
riesgo de toxicidad esofgica inducida por la radiacin aguda, y la neumonitis por la
misma causa en comparacin con los genotipos C/C y C/G (Chen et al., 2013). Esto
puede indicar que la variante G afecta de alguna manera la funcionalidad de NEIL1.
Tambin se estudi la posible correlacin entre c.*589G>C- NEIL1 y el inici de la
depresin, y se descubri alta correlacin de los alelos con el inicio temprano que con el
inicio tardo (Tabla 2; p=0.005 y p=0.033, respectivamente). Que es ms, el genotipo C/C
ligeramente disminuy el riesgo de aparicin temprana de rDD, mientras que el genotipo
G/G increment fuertemente el riesgo (Tabla 2; p=0.039 y p=0.004, respectivamente).
Estos dos genotipos no se asociaron con una depresin de inicio tardo (Tabla 2; p=0.051
y p=0.185, respectivamente). Esto resultados sugieren que este polimorfismo est ms
involucrado en patognesis de rDD, que los SNP estudiados de MUTYH. Porque el
c.*589G>C-NEIL1 est ms asociado con una depresin de inicio temprano que con una
de inicio tardo, con esto se puede especular que esto es responsable para la aparicin
temprana de la depresin. As, es posible que este SNP no necesite otro factor no
gentico el cual pueda inducir depresin en la edad adulta.
Tambin se verificaron si los genotipos combinados de polimorfismo estudiados estn
asociados con depresin. Aunque no se encontr una correlacin estadstica significativa
entre el c.972G>C-hOGG1 y depresin, el genotipo combinado C/C-C/C de este SNP y el
c.*589G>C- NEIL1 disminuyeron fuertemente el riesgo de depresin (Tabla 3; p=0.05),
mientras el genotipo C/C-G/G de la misma combinacin de SNP incrementaron
moderadamente el riesgo (Tabla 3; p=0.018). Esto indica, que el c.972G>C- hOGG1
puede tener un impacto limitado en el riesgo de que ocurra un rDD, pero el genotipo C/C
en conjunto con otros factores genticos puede incrementar significativamente el riesgo.

Si suponemos- especialmente a la luz de los informes indicando una disfuncin

mitocondrial en la depresin- que el ADNmt daado puede jugar un papel importante en la
patognesis de enfermedades que el dao de su homlogo nuclear, nuestros resultados
pueden apoyar esta tesis debido a un hecho que el c.972G>C causa sustitucin amino
cida solo en isoforma de hOGG1 involucrado en el BER nuclear (Blasiak et al., 2012;
Hashiguchi et al., 2004, AlcocerGmez et al., 2014). Dado que las clulas cerebrales son
especialmente propensas a ROS debido a su alta tasa metabolica, su DDR debe trabajar
al mximo. Por lo tanto, variantes de protenas de codificacin de genes con su eficacia
alterada involucradas en mantener el genoma mitocondrial, incluido NEIL, pueden
conducir a la acumulacin de ADNmt daado, mutacin de cadena de genes de
codificacin de protenas de respiracin, incrementando la produccin de ROSmt y un
ciclo vicioso oxidativo mitocondrial (Hiona y Leeuwenburgh, 2008). En caso de los
genotipos combinados de c.972G>C- MUTYH y c.*589G>C-NEIL1 los variantes C/C C/G
y C/G G/G incrementan ligeramente el riesgo de rDD (Tabla 3; p=0.047 y p=0.034), sin
embargo lo anterior tiene una asociacin representada al borde de la lnea. No se
encontr ninguna correlacin entre genotipos combinados de c.972G>C-hOGG1/
c.972G>C- MUTYH y depresin (Los datos no se muestran).
Somos plenamente conscientes de las limitaciones de nuestro trabajo. Primero y
principalmente, el tamao de la muestra fue relativamente pequeo, aunque debe ser
sealado que estudios similares con respecto a la depresin tenan grupos de estudio
comparables (van West et al., 2006; Szczepankiewicz et al., 2014). La segunda limitacin
es la homogeneidad tnica de la poblacin estudiada, por lo tanto los resultados no se
pueden extrapolar a la poblacin mundial en general.
5. Conclusin
Se mostr por primera vez que los SNPs de genes involucrados en la reparacin de ADN,
particularmente la via BER, puede modular el riesgo de que ocurra depresin.
Encontramos que el genotipo C/C y el alelo C del c.*589G>C-NEIL1 disminuye el riesgo
de rDD, mientras el genotipo G/G y alelo G del mismo SNP incrementa el riesgo. Tambin
se encontr una fuerte asociacin de este polimorfismo con una depresin de inicio
temprano que con una de inicio tardo. Por lo tanto este polimorfismo en el gen NEIL1
puede ser considerado como un marcador independiente para que ocurra depresin. Los
otros dos SNPs c.972G>C-hOGG1 y c.972G>C- MUTYH- puede modular el riesgo de
rDD solo en un grado menor, si los hubiera. Nuestros resultados tambin apoyaron la
hiptesis que la reparacin y dao del ADN pueden estar involucrados en la patognesis
de la depresin.
Conflicto de Inters
Ninguno
Papel de la financiacin
Ninguno
Referencias

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Tabla 2. Distribucin de genotipos y alelos de c.977C>G, c.972G>C y c.*589G>C y el riego de un inicio temprano rDD o un
inicio tardo rDD

Tabla 3. Interacciones gen-gen de los polimorfismos estudiados y el riesgo de rDD.