Alzheimer, aducanumab va in Fase III

10 settembre 2015
Arruolato il primo paziente nel programma globale di Fase 3 per il trattamento sperimentale con aducanumab. Un farmaco messo a punto da Neurimmune e sviluppato da Biogen.
Il programma di Fase 3 comprende gli studi controllati con placebo ENGAGE ed EMERGE, progettati per valutare l'efficacia e la sicurezza di aducanumab nel rallentare il deterioramento
cognitivo e la progressione della disabilit nelle persone con morbo di Alzheimer precoce.
L'inizio degli studi globali di Fase 3 ha consentito il pagamento di una prima tranche da 60 milioni di dollari, quale parte di un accordo di sviluppo collaborativo e di licenza avviato con Biogen
nel 2007.
ENGAGE e EMERGE valuteranno l'efficacia e la sicurezza di aducanumab in circa 2.700 persone affette dalla malattia di Alzheimer precoce. Gli studi sono identici per quanto riguarda la
forma e i criteri di ammissibilit. Ogni studio sar condotto in oltre 20 Paesi in Nord America, Europa e Asia. Per ulteriori informazioni sugli studi di Fase 3, comprese le informazioni per i
possibili partecipanti, visitare il sito http://www.clinicaltrials.gov (NCT02477800, NCT02484547).
Informazioni su Aducanumab
Aducanumab un composto sperimentale in fase di sviluppo per il trattamento della malattia di Alzheimer. Aducanumab un anticorpo monoclonale umano ricombinante derivato da una
libreria anonima di cellule B raccolte da soggetti anziani sani senza segni di deterioramento cognitivo e da soggetti anziani con compromissione cognitiva con un declino cognitivo
insolitamente lento, utilizzando la piattaforma tecnologica proprietaria di Neurimmune Reverse Translational Medicine (RTM). La piattaforma tecnologica RTM consente la generazione
di anticorpi monoclonali umani ricombinanti con propriet terapeutiche uniche.
Aducanumab ha l'obiettivo di colpire le forme aggregate di beta amiloide, compresi gli oligomeri solubili e le fibrille insolubili depositati nelle placche amiloidi nel cervello di pazienti affetti da
Alzheimer. I dati clinici preliminari dello studio di Fase 1b hanno dimostrato che aducanumab riduce la forma amiloide dal cervello nei pazienti con stadi iniziali di malattia di Alzheimer in una
modalit dipendente dalla dose e dal tempo di somministrazione. Gli studi globali ENGAGE e EMERGE di Fase 3 sono progettati per determinare in primo luogo l'effetto di aducanumab sulle
funzioni cerebrali nella malattia di Alzheimer precoce.

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Alzheimer, aducanumab funziona ma non convince del tutto

23 luglio 2015
I nuovi dati presentati ieri a Washington alla conferenza mondiale sull Alzheimer sono parzialmente supportivi ma non totalmente convincenti. Questa frase pronunciata nel corso di una
intervista da Ronald Peterson, direttore del Mayo Clinic's Alzheimer's Disease Research Center, a nostro avviso riassume bene le reazioni delle comunit scientifica alla presentazione dei
dati di fase 1 della dose di 6 mg di aducanumab, il nuovo anticorpo monoclonale sviluppato da Biogen per la terapia dellAlzheimer.
La borsa stata molto pi severa e ha punito il titolo Biogen, lazienda che sta sviluppando il farmaco, che ha perso il 4,34%.
Forse la verit sta nel mezzo e le reazioni di delusione si spiegano in parte con i dati della dose da 6 mg., non del tutto convincenti, ma anche con le enormi attese che si erano create per
questo farmaco, come possibile game changer nella cura di una patologia cosi devastante come lAlzheimer che ancora manca di una cura valida.
Nel corso del congresso di Washington, Biogen ha annunciato i risultati di unanalisi prespecificata ad interim dello studio PRIME , un trial in corso di fase 1b randomizzato, in doppio cieco, a
dosi multiple, controllato con placebo per valutare la sicurezza, la tollerabilit, la farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD) di aducanumab nei pazienti con AD lieve o prodromica. Questi
dato sono gi stati presentati altre volte in altri congressi, tuttavia era la prima volta che venivano divulgati i dati della dose da 6 mg./Kg.
I pazienti sono stati randomizzati a una di quattro dosi di aducanumab (1, 3, 6, o 10 mg) o placebo somministrati una volta ogni 4 settimane per 54 settimane. I pazienti venivano anche
valutati in base allo stato ApoE4.
Lanalisi, che ha incluso pazienti trattati fino a 54 settimane mostra come aducanumab abbia un profilo di sicurezza e di tollerabilit accettabile, coerente con precedenti risultati relativi allo
stesso studio.
A tutte le dosi e in 54 settimane, il farmaco ha mostrato una riduzione significativa del beta-amiloide a livello cerebrale.
Oltre al dato sulla beta-amiloide stata condotta una valutazione del declino cognitivo che ha preso in esame le scale MMSE e CDR-SB . Vediamo i dati con maggiore dettaglio.
Rispetto al placebo, la quantit di placca amiloide evidenziata con le scansioni PET sono diminuite del 0,135 nel gruppo trattato con la dose di 3mg/ kg, 0,210 per la dose da 6 mg, 0,268
con la dose da 10 mg / kg. (un lineare effetto dose/risposta).
Una relazione abbastanza simile stata osservata in due misure della funzione cognitiva. Allesame del Mini Mental State (MMSE), una scala di 30-elemento basata su un questionario
somministrato ai pazienti, i pazienti nel gruppo placebo sono peggiorati di una media di 2,81 punti a 52 settimane. Il declino clinico misurato con il MMSE nei bracci di trattamento stata di
2,18 punti per la dose di 1 mg / kg, 0,70 per la dose da 3 mg / kg, di 1,96 nella dose da 6 mg/ kg (un dato non in linea con gli altri risultati) e 0,56 nel braccio da 10 mg / kg.
Questo dato era statisticamente significativa per la dose da 3 mg / kg e da 10 mg / kg dosi, ma non per gli altri dosaggi. In sostanza la dose da 6 mg, che nelle intenzioni di Biogen doveva
ottimizzare il rapporto efficacia/sicurezza non stato efficace come la dose da 3 mg. La dose da 10 mg, invece, stata efficace ma potrebbe presentare problemi di sicurezza
Landamento del Clinical Dementia Rating, una scala di 30 punti, risultato invece lineare con i dosaggi del farmaco: i pazienti nel gruppo placebo a 54 settimane si sono aggravati di una
media di 1,87 punti rispetto a 1,72 (1 mg/ kg), 1,37 (3 mg / kg), 1,11 (6 mg / kg) e 0,63 nel braccio di trattamento da 10 mg./kg.
Lazienda fa notare che si tratta di un piccolo studio, con la potenza sufficiente per misurare le variazioni della placca amiloide ma non in grado di valutare con precisione i dati clinici, che
saranno del tutto chiariti solo dalla fase III.
Aducanumab (BIIB037) un composto in fase di sviluppo per il trattamento della malattia di Alzheimer (AD); un anticorpo monoclonale umano ricombinante (mAb) scelto tra una
popolazione di anziani, donatori sani e pazienti cognitivamente stabili utilizzando la piattaforma tecnologica di Neurimmune chiamato Reverse Translational Medicine (RTM). Biogen Idec ha in
licenza aducanumab da Neurimmune nell'ambito di un accordo di sviluppo e licenza collaborativo.
La societ ha riferito che il 20% dei pazienti trattati con il biologico accusava cefalea, e la probabilit aumentavano con il crescere della dose di farmaco.
Saltando del tutto la Fase II, Biogen ha gi reso noto di aver pianificato due studi di Fase III, I trial ENGAGE e EMERGE, per i quali si stanno gi arruolando i pazienti con malattia di
Alzheimer nelle primissime fasi.
Il grande problema che si pone ora per lazienda quello dei dosaggi di farmaco su cui puntare, tenendo conto che la dose pi altra (10 mg/Kg) quella che ha dimostrato la maggior
efficacia ma anche il maggior numero di eventi avversi. Ad esempio, il 55% dei pazienti trattati con i 10 mg. ha sviluppato edema cerebrale.
Ad esempio, la dose di 10 mg / kg risulta essere il pi attuale, tuttavia il 55% dei pazienti trattati con questa dose edema esperienza nel cervello. Ancora peggio, il 35% dei pazienti che
avevano la variante genetica APOE E4 ha abbandonato lo studio.
Per sapere il vero valore del farmaco dovremo aspettare linizio del 2018, perch i due studi di fase III, che stanno partendo ora, dureranno 18 mesi.
Danilo Magliano
Sevigny J, et al. Oral Presentation #O4-04-05. Aducanumab (BIIB037), An Anti-Amyloid Beta Monoclonal Antibody in Patients With Prodromal or Mild Alzheimer's Disease: Interim
Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase IB Study.
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